文摘
客观的我们试图评估皮质功能的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)使用非侵入性神经信号记录。
方法静息状态脑磁图描记术是用来测量功率的波动从分布式神经振荡皮质包裹在24 ALS患者和健康对照组24日。进一步9原发性侧索硬化症患者和一群15无症状携带者基因突变与ALS也进行了研究。
结果增加功能连通性,特别是后扣带皮层,证明在两个病人组与健康对照组相比。定向相似也明显的无症状的基因突变的航母战斗群。
结论增加皮质功能连通性高程是一个量化指标,反映了ALS在其临床表现,病理发生前症状和可能发展时期。病理性脑信号的改善可能是一个标志敏感到足以在未来发展的神经保护治疗提供理论水平。
术语表
- 自动增益控制=
- 无症状的基因突变载体;
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- 足球俱乐部=
- 功能连通性;
- ICA=
- 独立分量分析;
- 梅格=
- 脑磁图描记术;
- 请=
- 初级侧硬化;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- rs-fMRI=
- 静息状态功能磁共振成像;
- 工匠们=
- 静息状态的网络
肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种成人神经退行性疾病的运动系统。神经保护策略,尤其是考虑ALS发生前症状,需要理论水平生物标志物。1
静息状态的网络(工匠们)反映大脑的功能性组织2;工匠们干扰与各种神经退行性疾病相关,3,4改变功能连通性(FC)(远程站点之间的统计依赖关系活动5)。工匠们在健康、地形之间的对应关系和空间模式的病理性萎缩和蛋白质沉积,表明工匠们反映疾病的神经解剖学的衬底。6
MRI静息状态的活动(rs-fMRI)公开FC在ALS患者明显增加,与进展相关。7虽然这可能是补充,大脑皮层兴奋过度ALS的特征,8或许反映出抑制interneuronal损失影响,9与FC增加有关。10特定的增加FC空间格局是在无症状高危基因携带者的肌萎缩性侧索硬化症,11建议增加FC作为早期病理特性服从神经保护策略。
最近脑电图研究也描述了FC的增加,12与全球重组推断大脑皮层网络拓扑。13脑磁图描记术(MEG)延伸的定位功能的神经生理学,14头骨和头皮否定色散的影响。梅格的时间分辨率提供了优势,相关评估的动态认知过程,如运动准备、临床神经退化的影响。15梅格同时可以探索退化皮质网络16;MEG-derived工匠们出现与rs-fMRI一致。17所以我们应用静息状态梅格调查增加了FC ALS发病机理一致的特点,考虑FC地形在肌萎缩性侧索硬化症的临床意义和探索FC结构前的症状表现。
方法
参与者
从牛津运动神经元疾病患者护理和研究中心,由经验丰富的神经学家根据标准诊断标准(最低El堆渣场可能在招生,随后跟着纵向确认预期疾病进展)。一系列的ALS患者,加上一小群与持续缓慢进步上汽车neuron-only变体,原发性侧索硬化症(PLS),后被包括必要的排斥任何可信的模仿障碍。无症状携带者ALS-linked基因突变(agc) (C9orf72和SOD1)招募前通过接触牛津中心或注册在Pre-fALS迈阿密大学为基础的研究。18健康对照组被分成的同龄组。
进行了物理和短暂的认知评估当天梅格,后者最初使用修改后的艾登布鲁克的认知检查,后来取代爱丁堡认知和行为ALS的屏幕。参与者的细节包含在最终的分析中给出表。
梅格收购
连续十分钟的梅格静息状态数据获得每个参与者在一个Elekta Neuromag 306 -通道扫描仪(Elekta AB,斯德哥尔摩,瑞典)牛津大学人类大脑活动的中心。参与者坐在舒适的扫描仪和指示仍然保持清醒,但没有执行任何特定的任务。立即收购之前,Polhemus三维跟踪系统(Polhemus科尔切斯特,佛蒙特州)记录4固定线圈的位置相对于鼻根和preauricular基准地标,与分布式点(∼100)覆盖在头皮上,在后面的情况下,鼻子(∼50分)表面。线圈是间歇性地精力充沛获得连续的记录头位置与梅格头盔。记录了“眼睛”状态的参与者的视觉固定指向黑色横印在白色纸90厘米远。眨眼和跳阅连续监测使用表面electrooculography和红外眼动跟踪的组合。在手腕心电图监测。参与者进行了结构性MRI coregistration目的,通常在同一天为梅格(或一个月内),使用西门子三3 t(西门子、德国慕尼黑)(三维,整个大脑,t1加权使用magnetization-prepared快速捕获梯度回波序列;重复时间/回波时间= 2040毫秒/ 4.7毫秒;翻转角度= 8°; 1-mm isotropic resolution; 6-minute acquisition time).
预处理
原始梅格数据被转换为SPM8格式和检查识别坏通道之前原始的梅格数据通过MaxFilter v2.2(-扩展,从而创建一组虚拟通道信号空间分离和后连续头运动补偿)。MaxFilter,过滤后的数据被转换为SPM8 down-sampled 250 Hz,再一次视力检查。坏的部分是手动标记在连续数据流。数据被清洗使用半自动的SPM8脚本如下。数据最初在0.3 Hz高通滤波。相对应的独立分量分析(ICA)组件生理眨眼和心动周期识别和生成的工件从数据中删除。Coregistration当时使用SPM8或执行一个定制版本的SPM8 Coregistration工具适应包括headshape登记点鼻子(在后者的部分收集的研究当这个算法被释放)。Coregistration健康检查为每个单独的,错误的headshape点手动删除重复之前如果有必要。数据然后使用一个线性约束最小方差beamformer, source-transformed信息磁力计和梯度仪相结合,并使用主成分分析来调整数据协方差矩阵估计和占MaxFilter造成的维数的减少,与单层模型转换为MNI向前(蒙特利尔神经学研究所)空间的三维gridstep 6毫米。19源码领域协方差NIfTII格式的地图创建,为每个使用目前工具检查FSLview。在这个阶段,数量有限的参与者被确定为梅格源码领域数据不佳,由于工件的污染或失败的beamformer算法充分执行。原始数据被复检这些人但没有矫正的噪声来源通常确定;指出,几个人没有结构磁共振成像用于coregistration掉进这一类。参与者无法完成MRI检查(因为幽闭恐怖症,呼吸衰竭,或其他禁忌症)因此被排除在外。总共的数量更多的参与者排除在进一步分析由于定性的次优源码领域数据集1 ALS, 1请2 agc, 1健康控制(数据不包括在内表)。
皮质网络分析的分割
俱乐部之间的一组预定义的感兴趣的区域(ROI)是计算使用带限功率时间课程每个ROI之间的相关性,应用修正后空间泄漏混淆。20.,21目的的连通性分析,总结了整个皮质机能活动使用39 fMRI-derived皮质roi。我们使用一个数据驱动的功能分割,这样每个区域的边界可以由记录功能活动,我们分析呈现直接相关。分割是从100年创建维group-ICA rs-fMRI分解数据从第一个项目200名参与者在人类的连接体。22这些包裹因此代表连续功能特定的本地模块,使理解功能网络的分析。大多数roi与相反的半球,除了那些在中线;因此,内皮层的39个地区提供完整的报道相对低维结构。单一时间序列分解从每个区域代表的功能活动包裹。所有像素点的第一主成分权重后的ROI是力量的功能磁共振成像空间映射。然后使正交化数据对于所有其他包裹使用对称的多元的方法,消除了伪无滞后之间的连接相邻的地块,同时保持密切近似原始的时间序列。这部小说健壮的方法最近被成功应用到量化皮质功能体系结构的遗传相关的健康参与者之一。23时间序列转换成一个带限功率时间进程通过“宽带”信号的希尔伯特包络(3-40赫兹,因此不限制连接估计到特定的频段24)和采样下来两秒钟滑动窗口的过滤器。25这种力量信封时间进程被包裹为每个单独的之间的关联,导致费舍尔z归一化分数为每个连接。这些皮层区域之间的通信链路(节点)对应于图论网络模型中的“边缘”,和这个特定的方法连接估计显示了广泛的可重复性比其他选择。20.组对比(对与健康对照组)评价对5000排列的组成员关系标签和纠正为多个比较per-contrast基础上(因此占边的数量为每组对比)。的p值(p< 0.05)使用family-wise纠正错误被认为意义重大。组体重,然后进一步对比关于节点代表的总和优势优势依次连接到每个皮质包裹。结果(每个参与者)38节点权值的向量比较组之间通过非参数排列推理在目前实施的随机选择最大,family-wise校正t统计分布占包裹的数量。
标准协议的审批、登记和病人同意
所有参与者提供书面知情同意。这项研究是国家批准的研究伦理服务中南部牛津研究伦理委员会B(08年/ H0605/85)和中南部伯克希尔哈撒韦公司委员会(14 / SC / 0083)。
结果
相对于健康对照组,FC增加整个皮质网络ALS患者,患者在较小程度上,请和agc。连接矩阵代表研究平均和FC组差异了图1。
矩阵(左列)代表了研究平均(A)和组差异在FC(罪犯)。每个点沿着x和y轴表示一个皮质包裹(或节点),和每平方矩阵对应于节点之间边位于玻璃大脑(中间列)。值在广场上分别输出的参数统计比较优势,利用广义线性模型框架对比FC(带限功率时间进程使用相关性计算)在病人组。边比较对零(A)或团体之间(罪犯)。集团对比提出了幸存的多重比较校正揭露广场(边缘)矩阵和红色线显示在玻璃的大脑。对高碳钢组比较显示全球增加FC在所有3参与者组。之间的多重比较校正后,边缘PCC和后节点仍显著高于健康对照组ALS患者和请,但不是agc(戴面具的边缘没有区别,重要边缘family-wise错误p< 0.05揭露,颜色表示t值,红色=更强的FC患者组,蓝色=在健康对照组)。右列描述节点研究体重平均(上)和组对比。组比较显示重量显著增加节点在病人组内皮质包裹表面突出的情节。AGC =无症状的基因突变载体;ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症;FC =功能连通性;HC =健康控制;PCC =后扣带皮层;请=主侧索硬化症。
FC组中差异最显著的ALS患者。一定程度的空间选择性注意;FC增加尤其是涉及边缘的后扣带皮层(包括连接到正确的运动皮层)和边在正确的视觉和枕叶区域。请患者显示更微妙的俱乐部,尤其是后和顶叶节点之间的双边。没有区别在FC agc指出增加,影响一个重叠的空间分布。没有边缘显示减少FC相对于同龄健康对照组。
组差异进一步证实了在考虑节点的重量。全球连接后扣带皮层和其他后皮质包裹在ALS组显著增加相对于健康对照组;相似但更广泛的研究结果显示请组agc中但不显著。临床措施(疾病持续时间,进展速度,ALS功能评定量表——上运动神经元的负担,和认知)与描述的连接强度没有显著关联的全球平均interparcel边缘。
讨论
ALS和请表型显示FC普遍增加,以之间的相关程度,带宽有限权力信封在空间分布parcellated皮层的区域。有限的证据得到支持改变之前俱乐部的发展明显的症状。这样的异常可能相当机械的重要性的关键作用的神经振荡远程同步信息在大脑和可能导致访问的多通道生物标记的发展,它仍然是一个关键的未满足的需要在肌萎缩性侧索硬化症的治疗试验。
鉴于FC的范围改变报道通过rs-fMRI肌萎缩性侧索硬化症,26进一步不调和FC程度和分布与神经影像学的变化形态并不出人意料,尤其是考虑到不同的神经活动,包括调制振荡的权力,这可能导致的(血氧等级相关)的反应。早期的报告提出了不匹配ALS-related赤字在组织结构显然连通性和保存功能,27但出现了一个更复杂的模式与FC更改扩展超出了初级运动皮层。28,29日研究认为患者请少。seed-based方法检测增加了FC,尤其是cerebrocerebellar,30.虽然感觉运动的ica方法检测增加了FC网络(对应于结构病理)和增加FC右侧额上回(与认知障碍相关的统计)。31日目前发现因此重申ALS和请之间共同的病理生理机制。
增加FC ALS的假设导致皮层抑制损失的影响,32支持体内的神经生理学研究结果强调在运动皮质beta-desynchronization准备15和减少postmovement beta-rebound。33在健康志愿者的研究结合磁共振光谱学与rs-fMRI已经发现的证据glutamatergic和gaba ergic神经递质浓度的平衡影响FC的力量。34然而,这些发现可能也反映了直接调制的GABA血流动力学响应函数,而不是仅仅改变底层的神经活动。35
FC变化扩展超出了初级运动网络符合ALS是一个多系统脑障碍,大量皮质负担超出了核心运动表现型。36增加FC楔前叶和顶叶皮层先前描述的那样,28和枕波兰人获得更强大的网络在ALS的voxel-wise图论FC度规,学位中心。37FC增加相关感觉运动皮层可能只是突出症状ALS的早些时候,特别是在一个研究的患者没有皮质脊髓束扩散张量成像的变化。38而不是直接致病,FC可能因此增加或者反映功能上弥补早期病理生理反应,这与进一步的疾病进展变得不知所措。这将是符合皮层区域之间的增加更为显著FC在运动神经元疾病,那么容易受到结构性破坏。后壁节点,这是证明在ALS患者和请在本研究。但没有相应的增加感觉运动俱乐部指出,在AGC集团虽然灵敏度检测这种变化在一个小和基因异质群体可能会很低。
广泛(4-30 Hz)频段选择信封,因为大多数静息状态的结构和连接是目前在θ,α,β的乐队。17评价多个特定频段将需要进一步修正多重比较和(尤其是高gamma-frequency范围)可能会降低信噪比。FC分析后重复数据分解成3频段熟悉临床医生:θ(4 - 8 Hz),α(8 - 12 Hz),β(15 - 30 Hz)。FC强度ALS患者和健康对照组之间的差异并不局限于任何一个频带,重申之前的效用降低宽带(图e 1中,links.lww.com/WNL/A358)。此外,选择节点的分割分析也可在解剖路标指引下,但是这可能的负面影响,因为多个振荡源可能结合在一个解剖包裹或跨越功能无关的解剖差异。选择神经来源的基础上分解功能数据因此更接近生理分割,但不确定性仍超过总数的组件提出了这仍然是一个平衡可解释性,独特性,和潜在的任意细分的来源(值得注意的是,MaxFilter软件大大降低了梅格的维度数据)。不可避免的,因此,选择一个工匠们“感兴趣的”是重要的,和功能的解释意义的改变FC内外工匠们仍然投机。
收购发生作为参与者与眼睛同开放,应该尽量减少扫视工件固定在梅格信号,但许多rs-fMRI数据集,包括我们集团的最新分析,一直闭着眼睛。自从伯杰(1873 - 1941)描述,后关闭眼睛α力量明显增加;限带信封连贯性受到的影响不确定,但可能会积极至少在枕叶区域。这是否会影响不同临床群体还有待证明。肌萎缩性侧索硬化症,与大多数神经退行性疾病,引起微妙的放缓主要α,导致低频功率增加。这些差异在当前梅格静息状态评估数据集但没有发现显著的同一family-wise纠错后的包裹数量包括在内。
进一步潜在的混淆可能来自匹配的参与者根据知识不足的成就,39部分减轻由依赖配偶自愿包含作为健康对照组。最后,中枢神经系统活性的药物有可能加重FC上的差异。病人继续撤军以来的任何常规药物研究代理提供缓解症状被认为是不道德的。最重要的是,大约有一半的ALS患者服用利鲁唑在长期的日常生活中。然而,分裂ALS数据根据利鲁唑使用没有透露任何俱乐部之间的显著区别,符合短期影响大脑皮层兴奋过度以经颅磁刺激。40
本研究加强了先前rs-fMRI发现增加的FC在ALS和建立在近期梅格数据暗示大脑皮层兴奋过度。15高危基因突变携带者的定向类似的结果表明这些变化也可能早在出现症状。大群数字可能更成功区分FC的临床效果增加,和纵向重复是先决条件任何预后功能的全部实现。梅格是一个良好的、非侵入性和容易重复的调查与潜在增加敏感度biomarker-driven神经保护的研究,加强设想多通道肌萎缩性侧索硬化症发生前症状的描述。梅格因此提供了一个可信的候选人度量对于ALS,皮质足球俱乐部的形式,这可能允许药效学评价未来的治疗干预措施旨在恢复看似有害大脑皮层兴奋过度。
作者的贡献
马尔科姆Proudfoot:数据采集、分析和解释,手稿草案。贾尔斯l . Colclough安德鲁·奎因和马克·w·伍里奇:数据分析和关键的修订手稿的重要知识内容。乔安妮Wuu,凯文·塔尔博特,迈克尔贝纳塔尔:学习概念和设计,关键的修订手稿的重要知识内容。安娜·c·特纳和马丁·r·诺:研究的概念,设计和监督、数据解释,关键的修订手稿的重要知识内容。
研究资金
这项研究是由英国医学研究理事会支持梅格合作格兰特(先生/ K005464/1)和美国国家卫生研究所(牛津生物医学研究中心建立在牛津大学医院信任)。议员是由威康信托基金会研究培训奖学金(104369 / Z / 14 / Z)。相关数字经济由英国研究理事会资助计划(博士训练中心医疗创新EP / G036861/1)。A.C.N.是由威康信托基金会的高级研究员奖(104571 / Z / 14 / Z)。M.B.由肌肉萎缩症协会(4365和172123),ALS协会(2015),Kimmelman房地产和ALS复苏基金。M.R.T.是由一个医学研究理事会和运动神经元疾病协会夫人伊迪丝·沃尔夫森高级临床奖学金(先生/ K01014X / 1)。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由医学研究委员会资助。
- 收到了2017年9月10日。
- 接受的最终形式2018年1月11日。
- 版权©2018年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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