文摘
客观的来测试假设年龄相关性黄斑变性(AMD)和视网膜微血管与大叶性和深度不同相关脑microbleeds迹象(CMBs)。
方法CMBs肺叶的地区显示脑淀粉样血管病(CAA)。β-Amyloid存款都涉及CAA和AMD。深CMBs与高血压,视网膜微血管损伤的主要危险因素。这个以人群为基础的队列研究包括2502名参与者的年龄、基因/环境敏感性(年龄)雷克雅未克研究在基线进行了双眼视网膜数码照片(2002 - 2006)来评估视网膜微血管迹象和AMD和脑MRI扫描基线和随访评估CMBs (2007 - 2011)。我们评估视网膜微血管病变负担通过计算3视网膜微血管迹象(焦小动脉的收缩、动静脉轻伤和视网膜病变)同时出现在参与者。我们使用多个物流模型检查基线视网膜病理协会在后续事件CMBs检测。
结果在平均5.2年的随访中,461人(18.3%)开发了新的CMBs,其中包括293只大叶性地区和168年深地区。纯地理萎缩明显与严格肺叶的CMBs (multivariable-adjusted优势比为2.59,95%可信区间[CI] 1.01 - -6.65)但不是CMBs深处。同时在≥2视网膜微血管迹象与三倍(95% CI 1.73 - -5.20)的可能性增加深CMBs但不仅限于肺叶的CMBs。
结论视网膜微血管和纯地理萎缩迹象可能与深,只有关叶的CMBs,分别在老年人。这些结果对进一步研究具有一定的定义小血管疾病认知障碍的作用。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 年龄=
- 年龄、基因/环境敏感性;
- AMD=
- 年龄相关性黄斑变性;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- 创新艺人经纪公司=
- 脑淀粉样血管病;
- 招商银行=
- 脑microbleed;
- 圣言会=
- 小血管疾病;
- WML=
- 白质病变
脑microbleeds (CMBs)是脑小血管疾病的神经影像学标记(计算),并与中风相关,认知能力下降,痴呆。1,- - - - - -,3组织病理学,CMBs MRI T2 *三对应于小血管周的含铁血黄素沉积。1一直以为CMBs的深或infratentorial地区反映高血压微血管病,而叶的CMBs代表脑淀粉样血管病的标志(CAA)。1,4
微脉管系统的胚胎起源、视网膜和大脑股解剖功能,代谢活动,形成血管和细胞外的存款和类似的模式。5视网膜微血管迹象(如焦小动脉的狭窄和动静脉轻伤)被认为导致部分从短期或长期暴露到心血管危险因素,尤其是高血压。6以人群为基础的队列研究有关视网膜微血管迹象白质病变(wml),腔隙梗塞,皮层下梗死。7,- - - - - -,9然而,纵向视网膜微血管病理协会的CMBs的位置还有待检验。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种常见的视网膜退行性疾病在老年人中。证据,β-amyloid存款,阿尔茨海默病(AD)的标志,可能参与AMD的发病机理。10,11因此,视网膜淀粉样斑块已被建议作为一个潜在的生物标志物对于广告和大脑中的淀粉样蛋白沉积。12,- - - - - -,14
以人群为基础的横断面数据时代,基因/环境敏感性(年龄)雷克雅未克研究显示一个协会的CMBs视网膜微血管的迹象15和暗示与纯地理萎缩。16在后续研究中,我们试图探讨视网膜微血管的纵向关联的迹象和AMD CMBs在大脑中的特定位置。我们假设负载的视网膜微血管迹象与深CMBs特别相关,主要是由于高血压微血管病,而AMD与大叶性主要CMBs由于创新艺人经纪公司有关。
方法
研究人群
这是一个纵向以人群为基础的队列研究。参与者从AGES-Reykjavik研究旨在研究遗传和环境因素导致衰老,临床和亚临床疾病充分描述。17简单地说,冰岛的雷克雅未克研究始于1967年心脏协会,包括一群男人和女人从1907年到1935年出生的。在2002年到2006年,队列的幸存者被邀请参加AGES-Reykjavik研究,和5764人检查(基线,年龄)。在2007年到2011年,年龄群的幸存者被邀请随访检查,和3316年重新评估(后续AGES-II)。总共2672人接受了脑部核磁共振扫描的年龄和AGES-II CMBs的评估所需的大脑图像。18其中,我们排除了133人没有数据AMD或视网膜血管的迹象和额外的37个人被诊断出患有痴呆流行在基线,留下2502人目前的分析。其中,AMD和视网膜微血管标牌数据可用的人,于2484年和2497年分别。
标准协议的审批、登记和病人同意
AGES-Reykjavik研究冰岛国家生物伦理委员会的批准(vsn - 00 - 063),它充当冰岛心脏协会的机构审查委员会,机构审查委员会和国家老龄研究所,国家卫生研究院。从所有参与者获得书面知情同意。
眼底摄影和评估
数字眼底照片拍摄后基线(2002 - 2006)标准协议。19简而言之,学生的最大药物扩张后,两个45°视网膜图像,以视神经盘中央,被一个6.3像素的每只眼睛佳能数码nonmydriatic相机(佳能、成功湖、纽约)。EyeQ Lite软件(一个图片处理数据库存储、检索和操作数字视网膜图像)是用于视网膜图像采集、评估、和归档。
使用修改后的威斯康辛州老年性黄斑病变分级方案,年级蒙面参与者的身份评估数字视网膜图像威斯康辛大学眼AMD病变流行病学阅读中心。19早期AMD定义的任何软点和色素异常或大型软点的存在。AMD末被定义的地理萎缩或渗出性老年性黄斑病变(即的迹象。,subretinal hemorrhage, subretinal fibrous scar, retinal pigment epithelial detachment, sensory retinal detachment, and any signs of treatment for neovascular AMD). Reassessments on randomly selected images of 25 eyes showed excellent intraobserver (κ = 0.82–1.0) and interobserver (κ = 0.88–1.0) agreement on AMD classification.19
视网膜微血管迹象后评估验证协议。20.视网膜焦小动脉的狭窄或动静脉轻伤被定义为礼物如果年级至少90%确定病变出现在一个给定的眼睛。视网膜病变病灶,分类类似,包括视网膜出血污点,但微动脉瘤,柔软的渗出液,更高级的病变与糖尿病视网膜病变有关。intraobserver和interobserver协议是公平的好(κ= 0.31 - -0.76)焦小动脉的迹象和优秀的视网膜病病变(κ= 0.81 - -1.00)。21
MRI收购和阅读协议
所有合格的参与者大脑高分辨率在1.5 t磁共振成像获得标记TwinSpeed系统(通用电气医疗系统,沃基肖,WI)年龄和AGES-II考试。18,22简单,核心协议包括t1加权三维被宠坏的gradient-echo序列,一个质子密度/ T2加权快速旋转回声序列fluid-attenuated反转恢复序列和T2 *三gradient-recalled回波序列。MRI扫描参数序列都充分报道。15,22所有图片都获得充分的大脑覆盖率,和片的角度平行于前commissure-posterior连合线给可再生的观点在oblique-axial平面形象。
所有的大脑图像自动分析与年龄/图像后处理管道,蒙特利尔神经学研究所22这段整个大脑灰质,正常白质,wml和脑脊液。脑梗塞脑实质被定义为缺陷的信号强度isointense CSF在所有序列的直径≥4毫米,除了在小脑梗塞,脑干,皮质,没有尺寸标准。21
CMBs的评估和分类
CMBs被定义为一个焦点区域的信号无效脑实质内可见在T2 *三gradient-recalled回波图像和较小的或看不见的T2加权图像。CMBs的半定量的评估是由计算机工作站和定制内部纵向图像分析软件。最大化基线可比性和后续的图像,他们彼此对齐和线性coregistration并排在电脑屏幕上。这涉及到注册基线和随访质子密度/ T2加权,T2 *三为每一个参与者和fluid-attenuated反转恢复图像基线t1加权图像三维被宠坏的gradient-echo因为t1的所有图像空间分辨率最高的协议。通过执行这个coregistration,我们删除图像片的差异比对由于参与者的不同定位的头部线圈和运营商的不同定位片的核磁共振成像扫描仪在扫描的时候2次。后续磁共振扫描被调查者蒙蔽基线扫描阅读。如果找到招商银行在随访MRI扫描,基线核磁共振扫描检查来确定宇宙微波背景是出现在同一位置的切片。如果是这样,后续招商银行标记盛行;如果没有,宇宙微波背景是标记事件。这个图像预处理和评级过程成为可能可靠地分辨事件CMBs CMBs的普遍。 Both the intrarater agreement and interrater agreement based on 2 ratings within a 6-month interval were good (κ range 0.70–0.75).18
招商银行位置被记录为大叶性(额叶、颞叶、顶叶、枕叶)和深或infratentorial(基底节、丘脑、胼胝体、脑干、小脑)地区。因为我们感兴趣的CMBs的淀粉样蛋白(CAA)或血管起源(高血压微血管病)根据我们的假设,因为它可能是叶的CMBs也与高血压有关,我们分类的CMBs位置如下:1至少新招商银行限制向叶的地区被认为是叶的CMBs只,和那些CMBs深或infratentorial地区有或没有伴随的叶的CMBs被划分CMBs深处。2,18
潜在的混杂因素
人口统计,心血管危险因素,缺血性脑圣言,APOE基因型在基线可能混淆CMBs视网膜信号和事件之间的联系。年龄,性别,教育,和吸烟通过问卷调查评估由一个训练有素的官。17身体质量指数(BMI)计算出测量体重(公斤)除以身高(米)的平方。空腹血糖、总胆固醇测定根据标准协议。使用药物(如抗高血压和降糖剂)确定了药物瓶研究中心。动脉血压测量两次坐姿到最近的2毫米汞柱用水银血压计标准体型的袖口。高血压被定义为拥有一个自我报告的高血压史,血压≥140/90毫米汞柱,或使用抗高血压药物。糖尿病的定义根据自报糖尿病史,使用降糖药物、胰岛素注射,或空腹血糖水平≥7.0更易/ L。15APOE基因型确定与标准DNA扩增和限制同形像。23
统计分析
基线特征事件参与者的CMBs发现在随访。一般线性或逻辑回归分析比较方法或与调整年龄和性别比例。评估的广阔性和严重性视网膜血管病变,我们创建了一个指数视网膜微血管负担通过计算3并发视网膜微血管的迹象出现在参与者(范围0 - 3),即,视网膜焦小动脉的缩小、动静脉轻伤和视网膜病变病灶。24指数分为0(参考)1,和≥2;我们组合2和3的指数得分,因为数量少,参与者3分(n = 9)。我们使用二项逻辑模型来估计事件的几率比和95%置信区间CMBs的指数与AMD和视网膜微血管的迹象。多项式构造逻辑回归模型来检查视网膜信号之间的关系和CMBs位置(深vs严格叶的区域)。2,18我们报道的主要模型的结果调整年龄、性别、类型的线圈,随访间隔,当前吸烟、体重指数、收缩压,使用抗高血压药物、总胆固醇、糖尿病、MRI脑圣言(即的标志。wml、皮层下梗死体积,在基线和普遍的CMBs)评估,APOEε4等位基因。占据释放12 (StataCorp LP StataCorp 2011年,学院站,TX)是用于所有分析。
结果
基线特征的参与者
在基线,2502名参与者的平均年龄是74.6 (SD = 4.7)年,58.63%是女性。经过平均5.2 (SD = 0.2)年的随访中,461年新CMBs检测(18.43%)的人;其中,293个(63.56%)在叶的CMBs专门地区和168年(36.44%)在脑深部地区。与人相比没有开发新的CMBs在随访,那些发达事件CMBs老;更有可能是男性、吸烟和糖尿病;和较低BMI,更高层次的舒张压,和一个更大体积的wml,皮层下梗死,普遍CMBs基线(所有p< 0.05),但两组没有显著差异在教育成就,收缩压,高血压,抗高血压药物的使用,总胆固醇,和APOEε4等位基因(表1)。
AMD亚型和CMBs的解剖位置
早期老年性黄斑变性的基线,2484人,是451年(18.16%)和AMD下旬发现92年(3.70%);63人(2.54%)的后期AMD渗出性AMD, 29(1.12%)和纯地理萎缩。为多个潜在的混杂因素调整后,包括基线MRI脑圣言的标记(例如,普遍CMBs,皮层下梗死,卷的wml),早期AMD没有明显与全球或区域事件CMBs (表2)。然而,纯粹的地理萎缩,但不是渗出性老年性黄斑病变,能显著增加≈2.5倍的可能性发展新的CMBs只在叶的地区。渗出性AMD和纯地理萎缩明显与深CMBs (表2)。
视网膜微血管迹象和CMBs的解剖位置
在控制了多个潜在的混杂因素,包括基线成像脑圣言的标志,在视网膜焦小动脉的狭窄和动静脉攻击的可能性明显增加开发新CMBs专门在大脑深部的领域,不仅仅在叶的区域(表3)。视网膜病变病灶的存在显著增加全球CMBs的可能性。3视网膜微血管迹象时,聚合成一个综合指数,我们发现,相对于人的3视网膜微血管的迹象,每个额外的损伤与全球发展新的CMBs的可能性显著增加(p= 0.047)的趋势,尤其是在脑深部区域(p对于趋势< 0.001);同时拥有≥2视网膜微血管迹象能显著增加三倍的可能性发展深CMBs,而没有明显关联指数视网膜微血管迹象和严格肺叶的CMBs的可能性(表3)。
额外的分析
首先,我们重复的分析排除残疾人普遍CMBs在基线(n = 427),结果类似报道表2和3(表e 1,http://links.lww.com/WNL/A18)。此外,没有明显关联AMD和专门CMBs深处,和协会的视网膜微血管迹象(个人或迹象综合指数)与专门深CMBs相比没有明显关联的存在任何深CMBs(数据没有显示)。最后,没有统计交互APOEε4等位基因与视网膜血管迹象或AMD事件CMBs,和分析分层APOEε4没有任何额外的明显的CMBs视网膜信号和事件之间的关联(数据没有显示)。
讨论
在完善的老年人,我们发现的证据表明纯地理萎缩可能会增加患CMBs只在大叶性领域的风险而不是很深的大脑区域。早期AMD和渗出性AMD发展CMBs不相关。相比之下,更多的视网膜微血管迹象与更高的脑深部地区开发新CMBs的可能性而不是CMBs只有在大叶性区域。观察到的关联存在即使在控制了人口统计学,心血管危险因素,APOEε4等位基因和脑圣言的标记(例如,普遍CMBs,皮层下梗死,wml)。鉴于潜在的假定发病机理CMBs的位置,这表明纯地理萎缩和负载的视网膜微血管病变可能是有用的标记不同的大脑中潜在的病理。
AMD和风险增加之间的关联的临床中风在几个以人群为基础的群组研究报道。25,26在这个队列研究中,我们调查了纵向关联和黄斑变性视网膜微血管迹象CMBs的解剖位置。我们发现一个新的假设纯地理萎缩亚型AMD也可能与流程有关调节大脑神经退化,就创新艺人经纪公司,由淀粉样蛋白沉积引起大叶性微血管,。1,4值得注意的是,纯地理萎缩的发病率在我们的样例仅为1.12%,所以结果进行解释时应特别谨慎。
但是,更为普遍的主要危险因素是高血压视网膜神经体征和视网膜病病变,以及脑血管疾病从中风临床和亚临床脑损伤(例如,腔隙梗塞、wml和CMBs)脑圣言的进展。9,27,- - - - - -,29日我们的研究表明,更多的视网膜微血管存在迹象,开发新的CMBs的可能性越高在脑深部地区,没有严格的大叶性区域。这种模式的协会是符合医院的一项研究30.表明视网膜焦小动脉的狭窄和动静脉攻击是不太常见的大叶性脑出血患者比那些深脑内出血,CMBs的后遗症。1,2
视网膜微血管病理生理机制关联的迹象和地理与区域CMBs萎缩并不完全理解,但研究的etiopathophysiology协会正在出现。首先,视网膜神经体征和深CMBs共同心血管危险因素,尤其是高血压。6第二,blood-retina屏障的破坏视网膜缺氧由于长期暴露在心血管疾病的风险因素,这是类似于和与血脑屏障功能障碍,可能在视网膜微血管病变和脑微血管病的发病机制。30.,31日最后,β-amyloid证据,作为一个标志老年痴呆症病理和创新艺人经纪公司的大脑,32,33也存在于视网膜和AD患者的心脏。34,- - - - - -,36鉴于微脉管系统的同源性大脑和视网膜和β-amyloid参与视网膜变性(AMD)和创新艺人经纪公司,10,12,37,38纯地理萎缩与严格肺叶的CMBs的链接可能反映了潜在的病理过程常见的大脑和视网膜。鉴于实验和临床研究表明,淀粉样蛋白沉积在视网膜上,AMD neurodegenerative-like过程的假说是跟踪感兴趣的人群中流行的纯地理萎缩,或者反过来说,广告是高于我们的队列。
本研究的优势包括前瞻性研究设计的本质,community-derived大群老年人,和控制多个潜在的混杂因素,包括脑圣言的标记。此外,核磁共振成像序列和CMBs的定义用于我们的研究与推荐性标准的尺度(例如,Microbleed解剖评定量表(火星)和大脑观察者Microbleed量表(炸弹))。1我们的研究也有局限性。首先,分析样本是年轻和健康比排除在外,我们估计这可能潜在的偏见。第二,一个潜在的限制的视网膜微血管指数3视网膜微血管迹象可能反映视网膜微血管病变的不同阶段。然而,视网膜微血管概要文件的综合指数可能比个人更稳定的视网膜制造商因为单一的视网膜微血管的迹象可能会有短暂的代谢和血流动力学改变的结果。39最后,某些子组的统计力量有限的分析(例如,深CMBs年末AMD)。
总的来说,我们的研究表明,更多的研究是必要的探索常见的微血管损伤和神经退行性变的病理生理的过程在视网膜和大脑。结合其他生物和功能信息,它可能在未来开发大脑疾病和视网膜扫描算法来识别老年人高危CMBs和相关功能的后果。
作者的贡献
研究设计:中国区,法学博士,V.G.,米。F。C。L.J.L.数据收集:轮,通用电气公司,上面,米。一个。v.B., V.G. Data analysis: J.D., D.E.F., Q.Z. Data interpretation: all authors. Drafting of the manuscript: C.Q., J.D., L.J.L. Critical revision of the manuscript: all authors.
研究资金
AGES-Reykjavik研究是由美国国立卫生研究院(合同n01 - ag - 12100);国家老化研究所的校内研究项目和国家眼科研究所(ZIAEY000401)、国家卫生研究院;冰岛心脏协会和冰岛议会。没有资金组织或者赞助商参与研究设计;在收集、分析、解释数据;在报告的写作;或决定提交出版的手稿。
信息披露
c .秋支持由瑞典研究理事会(2015 - 2531)和瑞典研究理事会对健康,工作生活和福利(2014 - 1382),斯德哥尔摩,瑞典。j .叮,s . Sigurdsson d·费雪问:张先生,g . Eiriksdottir r·克莱因硕士van Buchem,诉Gudnason报告没有披露相关的手稿。m . Cotch期刊的编辑委员会眼科学和眼科流行病学。l . Launer报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢所有的参与者AGES-Reykjavik研究和冰岛心脏协会诊所工作人员的宝贵贡献。
脚注
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由瑞典研究理事会资助。
- 收到了2017年2月17日。
- 接受的最终形式2017年9月28日。
- 版权©2017年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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