文摘
客观的anti-CD20单克隆抗体ofatumumab的剂量反应评估影响疗效和安全性结果在阶段2 b双盲研究复发的多发性硬化症(RMS)形式。
方法病人(n = 232)随机ofatumumab 3, 30或60毫克每12周,ofatumumab 60毫克每4周,24周的治疗期或安慰剂,钆增强病变主要终点的累积数量的新在第12周(每脑MRI)。复发和安全/耐受性进行了评估,并CD19 +外周血淋巴球计数测量。安全监测与后续的持续周24至48个性化后续评估b细胞饱满。
结果新损伤的累积数量降低了65%的所有ofatumumab剂量组与安慰剂(p< 0.001)。事后分析(不含周1 - 4)估计损害减少≥90%和安慰剂(12周)所有累积ofatumumab剂量≥30毫克/ 12周。CD19存在剂量依赖的相关性观察b细胞耗竭。值得注意的是,完整的损耗并不需要一个健壮的治疗效果。最常见的不良事件是injection-related反应(ofatumumab 52%,安慰剂组15%),轻度至中度严重程度在97%,最常见的与第一剂量和减少后续计量。
结论成像显示,所有剂量皮下ofatumumab证明疗效(最健壮的:累积剂量≥30毫克/ 12周),安全性与现有ofatumumab数据一致。这种治疗效果也发生与剂量方案,只有部分耗尽循环B细胞。
证据的分类这项研究提供了一级证据表明RMS患者,ofatumumab减少新增钆增强病变MRI在治疗后12周开始。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- CI=
- 置信区间;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 傅=
- 后续;
- GdE=
- 钆增强;
- 哈哈=
- 人类反抗体;
- IFU=
- 个性化的后续;
- IRR=
- injection-related反应;
- LLN=
- 正常的下限;
- 马伯=
- 单克隆抗体;
- 小额信贷机构=
- 修改后的疲劳影响规模;
- 镜子=
- Ofatumumab皮下管理学科与复发缓和多发性硬化;
- 米特=
- 修改intent-to-treat;
- 的所有=
- 多发性硬化功能复合材料;
- 类风湿性关节炎=
- 类风湿性关节炎;
- RMS=
- 复发多发性硬化症;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化;
- SAE=
- 严重不良事件
有选择性地针对B细胞与anti-CD20单克隆抗体(mab),最初显示转基因嵌合利妥昔单抗1,2与人性化ocrelizumab,随后,3,4已经被证明是非常有效的限制复发患者的疾病活动形式的多发性硬化症(RMS)。这些研究使用静脉注射剂量基本上耗尽B细胞循环,大大降低了开发新的基于核磁共振大脑病变活动。3,4然而,功效是否可以得到不完整的外围b细胞耗竭是相当大的兴趣,特别是考虑到患者的长期治疗慢性疾病。当前的研究使用一系列皮下剂量方案的人类anti-CD20马伯ofatumumab识别RMS的最小有效剂量治疗。
Ofatumumab绑定到一个小循环CD20抗原决定基的细胞表面,诱导高效补体依赖细胞毒性和锁定细胞介导细胞毒性,即使CD20表达很低。5,6静脉注射ofatumumab被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病。一个小阶段2剂量研究表明,静脉ofatumumab B-cell-depleting剂量(100、300和700毫克)导致一个健壮的(≈99%)减少新MRI在RMS患者病变活动。7发展皮下ofatumumab anti-CD20疗法可以简化管理和已被证明是耐受性良好使用时在一个小类风湿性关节炎(RA)的研究。8
本研究的目的(Ofatumumab皮下管理学科与复发缓和多发性硬化(镜子))是确定一个范围的剂量皮下Ofatumumab减少新患者大脑病变发展RMS和b细胞耗竭和饱满动力学存在剂量依赖的相关性是否可以证明anti-CD20抗体疗法。
方法
病人
合格标准e-supplement详细,links.lww.com/WNL/A437。短暂,审判登记患者18 - 55岁活跃RMS和扩大残疾状态量表(eds)得分为0到5.5。实验人员的关键排除之前使用,mab (natalizumab除外),或免疫抑制药物。之前使用的其他疾病修饰治疗(儿童)是允许的。
标准协议的审批、登记和病人同意
研究协议(clinicaltrials.govNCT01457924;gsk-clinicalstudyregister.comOMS112831)是所有中央和地方伦理委员会批准。所有的病人提供书面知情同意。
研究设计,随机化和致盲
这是一个阶段2 b,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究4阶段:筛选、24周治疗,随访24周(FU),和个性化的傅(IFU) (图1)。在前12周治疗阶段,符合条件的患者被随机分配(2:1:1:1:2)安慰剂或ofatumumab 3 - 30 - 60毫克剂量每12周或60毫克每4周,分别(剂量选择是基于RA单一剂量皮下研究的结果)。8为期12周的安慰剂对照时期被认为是足够的估计ofatumumab相对于安慰剂的疗效和剂量反应而平衡道德,担心长时间接触安慰剂。在第12周,所有的病人在安慰剂组收到一个3毫克的ofatumumab剂量。所有组的治疗计划最初随机接受ofatumumab维护周12到24。
随机化前筛选了6周。完成后(或过早停药)的24周的治疗期,患者进入24周随访,患者安全评估和b细胞饱满。此后(48周的开始),个别患者CD19 +淋巴球数量仍低于DMT LLN,没有开始,进入IFU时期。CD =调节剂量;PBO =安慰剂;q4w =每4周;q12w =每12周。
评估是否耐受性ofatumumab更高剂量可以增强政府的最初,小剂量的ofatumumab(可能提供更多的B细胞逐渐溶解,降低细胞因子释放反应),在第一次治疗前1周(周0),ofatumumab 30和60毫克组患者被随机分配比例(1:1)接受安慰剂或调节剂量的ofatumumab(3毫克)。
对乙酰氨基酚和抗组胺剂(西替利嗪或同等)口服药物前2小时每注入。随机化是计算机生成的。患者服用安慰剂或指定剂量的ofatumumab(1.0毫升每卷)由训练有素的网站人员周0,1、4、8、12、16、20来帮助保持致盲的患者,神经学家和研究人员。完成治疗后阶段,24周傅阶段患者安全监控和b细胞饱满。从个体患者48周,CD19 +淋巴球数量仍低于正常的下限(LLN)和不启动DMT进入IFU阶段评估b细胞饱满。
研究端点
研究e-supplement端点详细,links.lww.com/WNL/A437。主要疗效终点是定义为新钆增强的累积数量(GdE)在第12周的脑损伤(基于t1加权磁共振成像扫描在周4,8日和12)。其他MRI端点的累积数量新GdE病变在24周和累积数量和总量的新和新的+坚持GdE病变,新的和/或新扩大的T2病灶,T1-hypointense病变在12周和24。双倍剂量(0.2更易/公斤)钆对比被用来增强女士发现病变。9核磁共振扫描分析了由中央供应商失明患者治疗(感知信息、Billerica MA)。临床疗效评估患者复发的比例免费从0到12周。其他临床端点包括eds、多发性硬化功能复合(所有),和修改的疲劳影响规模(小额信贷机构)的分数。
b细胞耗竭和饱满动力学评估通过与常规fluorescence-activated CD19 +淋巴球计数外周血细胞分选仪分析(量化5细胞/μL下限)。Ofatumumab槽浓度评估标准酶联免疫吸附试验(下限量化100 ng / mL)在所有患者在12周和24所选药代动力学程序1,2,3,4、7、14、21天之后剂量(n = 28)。
安全评估的基础上不良事件(AE)报道,哥伦比亚自杀倾向严重程度量表,生命体征,身体和神经系统检查,实验室分析和免疫原性(开发人类反抗体[哈哈])与内消旋电化学发光。
统计分析
主要的研究问题是皮下ofatumumab是否降低了开发新GdE脑损伤患者的RMS(一级证据)。196名患者的样本大小的估计Sorman et al。10安慰剂估计(按比例缩小的核磁共振成像的数量在这个研究计划)提供90%的电力检测ofatumumab最高剂量组之间的减少63%(60毫克每4周)和安慰剂,在5%的显著性水平检测明显剂量反应的主要终点基于广义线性模型与潜在的负二项分布(e-supplement,links.lww.com/WNL/A437)。
人口的主要功效是修改intent-to-treat(手套)人口(所有患者随机分配到治疗服用≥1剂量的安慰剂或ofatumumab≥1 postscreening MRI评估)。MRI端点的主要数据集都可评价的扫描,包括所有治疗每个病人的MRI扫描手套人口,允许损伤率的估计计算整个12周治疗阶段。所有MRI端点分析累积计数(中间时间点没有单独分析)和基于预先计划筛选MRI分层GdE皮损或≥1 GdE病变。人口占违反协议,按方案也考虑疗效分析(e-supplement,links.lww.com/WNL/A437)。临床疗效评估复发,复发患者的比例在每个ofatumumab剂量组与安慰剂比较的Fisher精确检验。
B细胞耗竭和饱食被概括为实际数量和改变基线CD19 + B淋巴细胞计数。额外的事后分析和广义线性模型进行了新病灶的负二项回归作为一个线性函数的加权平均数CD19 + B细胞。
进行了安全分析(描述性统计)的人口安全,包括所有患者随机接受研究药物。所有和小额信贷机构成绩进行了分析与协方差分析模型调整基准分数和地层。端点安全监控IFU结束。时间从过去的b细胞饱满ofatumumab剂量LLN或基线(如果小于LLN)用kaplan meier方法估计。
数据可用性
这项研究的结果总结(NCT01457924/ OMS112831)是可用的clinicaltrials.gov,默认的注册葛兰素史克人体研究。如果这项研究发布不符合标准clinicaltrials.gov,这项研究将能够在葛兰素史克公司临床研究注册gsk-clinicalstudyregister.com。介入研究,评估我们的药品,匿名患者的立场数据将独立研究人员,受制于一个独立小组,clinicalstudydatarequest.com在6月出版。保护病人的隐私和个人参与我们的研究,葛兰素史克公司不公开披露患者的立场数据。
结果
耐心的性格
总共232名患者被随机分配,231收到≥1剂研究药物(分析安全人口)(图e 1)。其中,219名(95%)患者通过第12周完成治疗,214年完成通过12到24周。三的231名患者没有postbaseline MRI,留下228米特·人口分析疗效。在24周,221名(96%)患者进入富阶段,包括7 17退出治疗的病人。总共有212名(92%)患者48周完成。88年的112例患者进入IFU阶段,完成这一阶段(e-supplement,links.lww.com/WNL/A437)。安全的基线特征和手套的数量通常是平衡治疗组(表1)。
功效
核磁共振的端点
主要结果分析(手套人口)体现出统计上显著的减少65%的平均速度累积新的GdE病变之间的所有ofatumumab组与安慰剂周0和12(率比为0.35,95%可信区间(CI) 0.221 - -0.548,p< 0.001)(图2一个和表2)。这种效应是明显的早在星期4,当相同的结果描述为新GdE病变的平均数计算在同一时间点(图2 b)。事后分析,更紧密地反映了在先前的研究中使用的方法2,3(e-supplementlinks.lww.com/WNL/A437),减少平均累积新的GdE病变从周4到12范围从71% (0.29 (95% CI 0.133 - -0.643))到92% (0.08 (95% CI 0.044 - -0.162))在ofatumumab组与安慰剂(p≤0.002),≥90%抑制新损伤累积剂量≥30毫克/ 12周(0.08 (95% CI 0.044 - -0.162), 0.10 (95% CI 0.056 - -0.187)) (表2和图飞行,links.lww.com/WNL/A435)。所有二次核磁共振端点,包括T2损伤的累积数量(图e - 3中,links.lww.com/WNL/A435),以及按方案中的所有分析人口,支持主要的分析(表e 1和飞行,links.lww.com/WNL/A436)。
(A)主要功效的结果测量:意思是(95%置信区间)累计数量GdE T1病变(所有可评价的扫描数据集)。(B)新的损伤演化(事后):指的是一些新的GdE T1病变MRI在不同时间点。从星期8到24日的外观新GdE T1病变很低剂量的≥30毫克每12周。(C)药效学反应的剂量反应消耗CD19 B细胞和饱满动力学(安全人口)。根据kaplan meier饱满的中间时间估计是ofatumumab≈11个月3和30毫克每12周组和≈ofatumumab 60毫克每12和14个月4周组。(A)快饱食时间(≈6个月)是安慰剂组指出,接受一个ofatumumab 3毫克剂量在第12周(在32%没有耗尽)。这些患者的B细胞已经年底了这项研究,饱食的时候似乎通常长在60毫克ofatumumab剂量组较其他ofatumumab剂量组。没有迹象显示b细胞饱满在四周interdosing间隔每4周方案。一些b细胞饱满。GdE =钆增强; LLN = lower limit of normal; q4w = every 4 weeks; q12w = every 12 weeks.
临床端点
总的来说,26患者复发前12周;11(42%)复发前4周(e - 3,表links.lww.com/WNL/A436)。尽管复发发生在安慰剂组,复发患者的比例在前4周(6% ofatumumab组-13% vs 13%安慰剂)没有统计学差异(p≥0.488)。在24周期间,17例(25%)患者复发在安慰剂组和3到10 ofatumumab组患者(9% - -22%)。复发的比例保持在低位在24周傅阶段各剂量组(6% - -15%)。ofatumumab和安慰剂之间没有明显差异的所有和小额信贷机构的分数。大多数病人(79%)有不变eds得分在12周和24组之间没有显著差异。
药效学
观察B细胞耗竭存在剂量依赖的相关性,更大的消耗60毫克剂量每4周(< 2%的基线水平最大损耗)和30 - 60毫克剂量每12周(≈5%的基线)比3毫克的剂量每12周(≈25%的基线)(图2 c)。虽然所有剂量组似乎表现出类似的b细胞的重新,时间重新开始出现高剂量组更长的时间。通过研究结束,b细胞饱满实现64%至74%的患者在ofatumumab组(表的军医,links.lww.com/WNL/A436)。事后分析表明加权平均数之间的显著关系b细胞计数和新GdE病变(坡0.63,95%可信区间0.41 - -0.85,p< 0.001)(图的军医,links.lww.com/WNL/A435)。
安全
总共43(64%)接受安慰剂的病人和121例(74%)接受ofatumumab(65% -81%剂量组)经历了AEs在0到12周。在12到24周和24至48,经历了AEs在治疗组的患者的比例是45%到62%和47%到55%,分别为(表3)。AEs主要是轻度至中度严重,没有患者死亡。发病率严重的AEs(节约)3%,< 1%、4%,< 1%,周0到12日,12至24日和24至48 IFU阶段,分别。唯一的节约发生≥1病人在治疗阶段injection-related反应(irr),发生在3例;继续在这项研究中,包括1病人据说在数小时内经历了cytokine-release综合症的第一ofatumumab(60毫克)剂量。其他节约发生在单一患者胆石病和低钾血(有60毫克ofatumumab每4周)和血管性水肿和荨麻疹(在同一个病人接受3毫克ofatumumab)。没有模式节约的24周傅阶段。IFU期间,2例(2%)患者,在ofatumumab 60毫克每4周组,报告总共2节约:头部受伤和恶性黑色素瘤四期。后者被认为是相关的治疗,病人恢复由调查员(如上所述)。
AEs的发病率是最高的ofatumumab 60毫克每4周治疗组在周0到12(81%)和在这组在12到24周最低(45%)。最常见的周0到12 AEs ofatumumab组irr (-66% vs 15%安慰剂41%,表e-5,links.lww.com/WNL/A436,图e-5links.lww.com/WNL/A435)。他们的发病率相似为每个方案无论预处理剂(表e-6,links.lww.com/WNL/A436)。大多数irr是轻度至中度严重,解决相同或第二天,和相关主要与第一ofatumumab剂量(29% - -50%);他们的发病率减少后续ofatumumab剂量在第12周(1% - -18%)。
整体的任何感染相关性AEs在治疗组相似(表e-5,links.lww.com/WNL/A436),没有机会性感染病例(包括渐进多焦点的脑白质病)或乙肝病毒再活化。没有临床意义的情绪变化,生命体征,或实验室参数,包括血球减少。4名患者(3 3毫克,1 30毫克ofatumumab)哈哈有一个积极的结果在治疗阶段(所有浓度≤32),和1例(3毫克)也有一个积极的效价在傅阶段36周(48周的时候负);b细胞耗竭是预期。
任何新的或意想不到的安全表现发生在本周24至48傅或IFU时期。AEs导致戒断症状是在≤2%的患者报告在每个阶段。总共8个病人停止因为AEs,大多irr(2例)和减少免疫球蛋白G(2例)。进一步的药代动力学研究的结果发表在图e-6,links.lww.com/WNL/A435。
讨论
这个阶段2 b的研究皮下注射ofatumumab广泛的使用剂量探索作为一个潜在的最小有效剂量治疗复发缓和女士(名RRMS)。在主(一周经历)疗效分析,ofatumumab治疗剂量方案显著降低新GdE病变65%和安慰剂。早期MRI时间点往往排除先天的疗效分析2,3,7因为疾病活动发起的行动之前的治疗可能会稀释实际的治疗效果。符合这一点,事后分析不包括星期0到4核磁共振数据显示一个更大的(≥90%)减少新的ofatumumab GdE病变与安慰剂的剂量≥30毫克每12周。类似的模式被认为与多个二次成像结果的措施和复发的患者数量(周4 - 12不到周0 - 4)。星期4是用作基线在事后分析无论调节剂量的3毫克ofatumumab是管理。虽然可以调节剂量可能混淆数据,本研究集中在稳态的结果,和我们不认为调节剂量的上下文中对疗效有显著影响总体暴露于高剂量的稳定状态。
目前批准anti-CD20治疗通常导致循环B细胞的完整/已经几乎枯竭,尽管目前尚不清楚,这是必要的,为了达到高水平的有效性。4在这里,ofatumumab治疗导致快速b细胞耗竭存在剂量依赖的相关性,这与功效的结果。累积剂量的60毫克ofatumumab管理超过12周提供最大利益,没有额外的抑制损伤累积剂量更高。不同于其他研究的名RRMS B细胞耗竭,ofatumumab剂量方案,没有完全耗尽循环B细胞能够实现健壮的治疗效果。事实上,ofatumumab 3毫克的剂量每12周循环b细胞水平降低≈25%的基线(明显低于5%的基线达到30 - 60毫克剂量每12周),这是令人惊讶的有效的在新T1 GdE病变显著减少,减少了71%的平均累积新的GdE病变从周4 - 12所示。事后分析的基础上,≥90%抑制GdE MRI病灶活动似乎是可行的在这个研究B细胞耗尽时的水平≈32个细胞/µL(虽然这样的措施需要进一步研究的意义和效用)。b细胞饱满剂量之间看到少ofatumumab管理局(即。,每12周),但不是更频繁的剂量(即。,every 4 weeks), and the time to repletion was longer for the higher-dose groups. Repletion in all ofatumumab doses occurred faster than previously reported with anti-CD20 therapy.4,11的剂量反应动力学depletion-repletion表明高剂量/高频方案导致组织更深度的b细胞耗竭。这一观点从病人符合anti-CD20动物研究中,高剂量的b细胞耗竭导致更大的深度不同的淋巴组织。12,13的确,饱满的动力学信息可能超过最初的损耗程度,特别是方案,导致几乎完全消耗,循环B细胞变成了一个麻木不仁的最低点测量深度的最初的B细胞耗竭和饱满的发病。
之前ofatumumab暴露(肿瘤、女士和其他自身免疫性疾病)7,14,- - - - - -,17主要是静脉注射,除了有限的单一剂量皮下研究RA。8我们报告整体良好的耐受性和没有新的/意想不到的发现与皮下ofatumumab安全。正如所料,irr是最常见的AEs;大多数人与第一剂量ofatumumab和发病1天内解决。我们没有发现的好处增加(3毫克)调节剂量。皮下注射可能会有更大的实用性与静脉管理要求重复获得卫生保健提供者或注入设施。对一些病人来说,更多的控制的确切时间和情况也政府将是一个优势。作为一个完整的人(相比之下,嵌合或人性化18)抗体,ofatumumab会表现出非常低的免疫原性,事实上,没有报道哈哈ofatumumab静脉在女士学习。7在当前的研究中,非常low-titer哈哈报道4例。进一步调查的发病率与ofatumumab哈哈是十分必要的。
总的来说,这项研究表明ofatumumab能力高抑制大脑MRI病灶与皮下新政府在相当低的(和不完全的b细胞消耗)剂量与患者以前研究≥90%抑制新女士GdE T1和T2病灶ofatumumab符合证明了其他影响anti-CD20马伯剂量导致最大外围b细胞耗竭。2,- - - - - -,4有效皮下B-cell-targeting疗法的前景提出了自主自办的可能性,因此改善静脉管理方面的方便使用和医疗资源的使用。还有待观察是否深刻的损耗越少和更快的饱满的B细胞达到ofatumumab也将转化为一个更有利的安全性。因此我们的研究结果支持调查低剂量皮下ofatumumab在名RRMS长期疗效的研究。
作者的贡献
所有作者同意负责所有方面的工作在确保相关问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。阿米特酒吧或博士设计的研究中,研究人员,审查和解释数据,参与编写最初手稿草案,并批准了最终版本的手稿出版。理查德·a·格罗夫MSc,设计研究,统计分析,参与行为的研究,审查和解释数据,参与编写最初手稿草案,并批准了最终版本的手稿出版。达伦·j·奥斯丁博士设计的研究中,药动学、药效学分析,负责审查和解释数据,参与编写最初手稿草案,并批准了最终版本的手稿出版。杰瑞·m·押博士设计的研究中,参与研究的进行,检查和解释数据,参与编写最初手稿草案,并批准了最终版本的手稿出版。苏珊•a . VanMeter医学博士和埃里克·w·刘易斯,医学博士,参与行为的研究,审查和解释数据,参与编写最初手稿草案,并批准了最终版本的手稿出版。Frederick j . Derosier做的,设计的研究中,参与研究的进行,评审和解释数据,参与编写最初手稿草案,并批准了最终版本的手稿出版。莫妮卡·c·洛佩兹是参与行为的研究,审查和解释数据,参与编写最初手稿草案,并批准了最终版本的手稿出版。莎拉·t·卡文纳英里每小时,做了统计分析,回顾和解释数据,参与编写最初手稿草案,并批准了最终版本的手稿出版。亚伦·e·米勒博士曾在独立的数据监测委员会审查和解释数据,参与编写最初手稿草案,并批准了最终版本的手稿出版。 Per S. Sorenson, MD, designed the study, was a study investigator, reviewed and interpreted the data, participated in writing the initial manuscript draft, and approved the final version of the manuscript to be published.
研究资金
本研究(ClinicalTrials.govNCT01457924)是由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline研究OMS112831数量)。编辑支持的形式整理作者评论,语法编辑和提交支持提供的亚历克斯·劳博士的Fishawack邮戳,由葛兰素史克。
信息披露
a .酒吧或r·格罗夫·d·奥斯汀,j .押s VanMeter e·刘易斯,f . Derosier m·洛佩兹和s·卡文纳/股东在葛兰素史克公司的员工在本研究的时间。a . Miller担任顾问或葛兰素史克公司的科学顾问委员会的成员。p·索伦森曾对公司科学咨询委员会(ofatumumab伙伴)和葛兰素史克公司;一直在指导委员会或独立的数据监测委员会由公司和葛兰素史克和临床试验已收到资助这些活动的旅行;,并担任主编欧洲神经病学杂志。首页去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
赞助商和作者感谢患者自愿参与本研究,承认Ken Wiesen博士,弗兰西斯卡Balordi,博士(Medicus国际纽约),和乔伊斯·威利茨博士(PharmaWrite顾问),编写援助由葛兰素史克。赞助商和作者还要感谢每一个52调查人员及其参与的网站,以及独立的数据监测委员会(克里斯·波尔曼亚伦·米勒,加里刀)和进步多病灶的脑白质病裁决委员会(Eugene主要大卫•克利福德Avindra Nath)。
脚注
这篇文章加工费由葛兰素史克公司资助。
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2017年7月11日。
- 接受的最终形式2018年2月23日。
- ©2018年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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引用
信:快速的网络通信
-
卡尼博士作者回应
-
读者反应:皮下ofatumumab复发缓和多发性硬化患者
