文摘
客观的的安全性和有效性评估crenezumab患者轻度至中度阿尔茨海默病(AD)。
方法在这第二阶段试验中,431名轻度至中度AD患者50到80岁的随机2:1 (crenezumab:安慰剂)。患者接受低剂量皮下crenezumab 300毫克或安慰剂每2周(n = 184)或大剂量静脉注射crenezumab 15毫克/公斤每4周或安慰剂为68周(n = 247)。主要结果措施改变阿尔茨海默氏症评估Scale-Cognitive次生氧化皮(ADAS-Cog12)和临床痴呆Rating-Sum框得分从基线到73周。
结果主要和次要端点并不满足。探索性事后分析,减少ADAS-Cog12下降是观察高剂量组。分离ADAS-Cog12安慰剂组是最温和的子集的广告组中患者和达到统计学意义细微精神状态检查与数十名22 - 26所示。在两组中,CSFβ-amyloid有显著增加1-42水平与crenezumab CSF水平。不良事件的整体速度是团体之间的平衡。一个案例表明amyloid-related成像异常的血管性水肿及或积液报道。
结论尽管指定测试标准治疗效果并不满足,这些数据显示一个潜在的治疗效果与高剂量crenezumab轻度AD患者治疗。一起crenezumab的安全性,这些数据支持crenezumab治疗的探索更高剂量的患者早期的广告。
Clinicaltrials.gov标识符NCT 01343966。
证据的分类本研究二类提供证据证明,对于广告,crenezumab不显著改善认知或函数在18个月。研究评为二类是因为< 80%的患者完成了研究。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADAS-Cog=
- 阿尔茨海默病Scale-Cognitive子量表评估;
- ADCS-ADL=
- 阿尔茨海默病合作学习活动的日常生活;
- AE=
- 不良事件;
- 咏叹调=
- amyloid-related成像异常;
- ARIA-E=
- amyloid-related成像异常表明vasogenic水肿或积液;
- ARIA-H=
- amyloid-related成像异常表明microhemorrhage和铁尘肺;
- CDR-SB=
- 临床痴呆Rating-Sum盒子;
- CREAD=
- Crenezumab与安慰剂的研究来评估疗效和安全性与前驱的参与者轻度阿尔茨海默氏症;
- FcγR=
- Fc-gamma受体;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- SAE=
- 严重不良事件
阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症1和特征是由大脑中的淀粉样斑块沉积主要由β-amyloid组成(Aβ)肽。2Aβ肽可能积累可溶性单体和聚合低聚物和不溶性纤维,1但可溶性低聚物提出神经毒性的主要推动力。3,- - - - - -,5
Crenezumab,完全人性化的免疫球蛋白同形像G4单克隆抗体,结合单体和聚合形式的Aβ10-fold-higher亲和力低聚物。6免疫球蛋白同形像G4骨干授予Fc-gamma受体的激活(FcγRs)和最小化FcγR-mediated炎症激活的小胶质细胞,推测为神经毒性,7,8同时保留FcγR-mediated小胶质吞噬作用和删除Aβ寡聚物。6
Amyloid-related成像异常(咏叹调)表明vasogenic水肿或积液(ARIA-E)和microhemorrhage铁尘肺(ARIA-H)最近报道与单克隆抗体结合的聚合形式Aβ和免疫球蛋白与完全同形像G1骨干FcγR-mediated效应函数,限制剂量水平,可以安全地管理。9,- - - - - -,11Crenezumab的假设的基础上设计一种抗体减少效应函数会降低风险的诱导ARIA-E / H。12,13
方法
主要研究问题
这一阶段2,多中心、随机、双盲、安慰剂对照,与这些相应平行的组织研究旨在评估的安全性和有效性crenezumab轻度至中度AD患者4月25日进行的2011年2月18日,2014年,在72年网站在北美和欧洲。二类是这里提供证据。
标准协议的审批、登记和参与者同意
研究当地的机构审查委员会批准的协议是在每个站点。书面知情同意了每个病人(或合法授权代表)在进入研究之前(ClinicalTrials.gov标识符NCT01343966)。研究符合赫尔辛基宣言和国际会议协调巩固良好的临床实践指南。
病人
符合条件的患者50到80岁,符合轻度至中度的标准可能的广告根据国家研究所的神经和交际障碍和Stroke-Alzheimer病及相关疾病协会标准14细微精神状态检查,(MMSE) 18到26分。15额外的入选标准是一个老年抑郁量表得分< 6、临床痴呆Rating-Sum盒(CDR-SB)≥0.5的分数,16,- - - - - -,18和阿尔茨海默氏症评估Scale-Cognitive次生氧化皮(ADAS-Cog)延迟回忆单词分数≥5。19批准的广告乙酰胆碱酯酶抑制剂等药物治疗或美金刚胺是允许如果发起≥3个月随机化前和稳定≥2个月。
研究设计和治疗
研究是在2进行重叠的部分(图e 1,links.lww.com/WNL/A461)。病人被随机分配接受crenezumab 300毫克是2:1 SC每2周(低剂量组)或安慰剂在第1部分和第四crenezumab 15毫克/公斤每4周(高剂量组)或安慰剂在第2部分中。随机分成2部分是独立和顺序。登记在这项研究开始的第2部分第1部分中只有当随机化和安全试车(下面描述)完成。随机化是由一个中央IxRS供应商使用动态分层随机化基于三个因素:APOEε4基因型,MMSE评分(< 22 vs≥22),和学习网站。
评估潜在的使用高剂量的crenezumab与第一阶段相比,第2部分的第二阶段研究之前是安全磨合过程,进行了与第1部分,包括至少2月第四政府15毫克/公斤crenezumab 13个病人(11活跃:2安慰剂)。可用的安全数据的基础上,选择15毫克/公斤剂量的第四大剂量队列研究。病人从这个群并不包括在主要的疗效分析。
结果
主要疗效结果措施的变化参与ADAS-Cog (ADAS-Cog12)和CDR-SB分数从基线到73周。20.,21次要疗效结果衡量,阿尔茨海默病合作学习活动的日常生活(ADCS-ADL)得分,分析了以同样的方式作为主要疗效结果的措施。22
评估的探索结果crenezumab药物动力学、血液样本采集测量血清crenezumab浓度与验证和分析ELISA(检测极限50 ng / mL)。
CSF集合为一个可选的过程进行1周(第一天/基线)之前,研究药品监督管理局在69周(稳态)。CSF crenezumab浓度进行了分析与验证ELISA(检测极限12.5 ng / mL)。CSF Aβ1-42测量与Elecsys Aβ吗1-42免疫分析法发展下罗氏诊断。23CSFτ和phosphorylated-tau 181测量INNOTEST elisa (Fujirebio、东京、日本)。
MRI评估是由一个中央成像阅读器(NeuroRx,蒙特利尔,魁北克,加拿大)和纵向分析,包括以下安全评估和体积测量的扫描:高分辨率的t1加权结构扫描,t2加权gradient-recalled呼应,t2加权fluid-attenuated反转恢复。室,整个大脑,从T1 MRI海马体积测量。
安全监测
安全评估报告的不良事件(AEs),严重的AEs(节约)和AEs的特殊利益团体。安全评估包括临床实验室测试、临床检查、心电图和大脑核磁共振。所有安全数据选取评估的内部安全监测委员会定期。
收集血液样本检测血清antitherapeutic抗体的存在。
人口统计分析
这项研究是为了招收≈180病人在低收入和高剂量组;在每个部分中,60名患者将加入安慰剂的胳膊,120名患者将参加crenezumab手臂。假设平均下降ADAS-Cog12 6分的变化,SD 9分,样本量和30%辍学,这将提供80%功率探测到一个真正的治疗δ3.6(减少60%相对于安慰剂)在测试在双向0.2水平。此外,假设为CDR-SB平均下降2.4分,SD 3分,样本量和30%辍学,这将提供80%功率探测到一个真正的治疗δ1.2(减少50%相对于安慰剂)测试时双向的0.2水平。
功效分析是基于修改intent-to-treat人口,其中包括所有的患者被随机分配,都一个基线测量和至少1 postbaseline测量端点。患者根据治疗分组随机化分配。高剂量15毫克/公斤IV组2例接受crenezumab被排除在安全可评价的人口由于2剂量偏差和2例第一剂量研究之前,留下165 crenezumab和82名服用安慰剂的患者。
军团从第1部分(低剂量300毫克SC组)和第二部分(大剂量15毫克/公斤IV组)分别进行了分析,反映出他们的独立和顺序随机化。三个亚种群由基线MMSE评分进行了分析:MMSE得分18 - 26(所有的病人),MMSE得分20到26(轻度AD),和MMSE得分22到26(非常轻微)。MMSE分数的亚种群18到26日,20到26被指定,而事后族群与MMSE得分22到26使用随机化研究是基于分层标准。疗效端点1 > postbaseline测量结果与混合效应模型分析重复测量基线的变化分数postbaseline时间点。非结构化variance-covariance矩阵within-patient错误使用。
疗效端点1 postbaseline测量结果进行了分析和协方差分析分数从基线到postbaseline时间变化点。
混合效应模型对疗效端点重复测量和协方差分析模型被用来估计平均下降为每个治疗组和时间点,最小二乘均值治疗区别crenezumab和安慰剂组在每个时间点,CIs治疗平均增量的95%,相应的p值。独联体和p值没有调整的多样性在这项研究。
安全分析所有患者随机接受至少1剂研究药物在研究过程中。所有分析SAS 9.2版本(SAS研究所有限公司、卡里、数控)。药物动力学分析进行所有患者随机接受至少1的积极治疗剂量的研究药物和提供至少1有效的药物动力学的评估。
数据可用性
我们提供合格的人员访问单个患者的立场数据通过临床研究数据请求平台(clincalstudydatarequest.com)。进一步的细节,罗氏的数据共享政策是可用的(clinicalstudydatarequest.com/Study-Sponsors-Roche-Details.aspx)。
结果
参与者的性格
了参与者的性格总结在图依照(links.lww.com/WNL/A461)。总共431名患者接受至少1剂crenezumab或安慰剂。
300毫克SC crenezumab队列包括184名患者,而247名患者被分配到15毫克/公斤第四组。一周的患者比例73年评估整个军团和治疗武器是类似的。患者在研究1和2两个部分有平衡的基线特征没有显著差异(表1)。
功效
没有疗效结果测量显示在统计上有显著差异的任何指定的分析亚种群。
从基线随时间变化的分数ADAS-Cog12轻度至中度AD患者(MMSE评分18-26)之间无显著差别在73周积极治疗和安慰剂在300毫克SC组(0.04分的区别;表格e 1,links.lww.com/WNL/A462)。同样,15毫克/公斤IV crenezumab组无显著差别之间的ADAS-Cog12 crenezumab治疗和安慰剂在73周(1.78分的区别)。在指定的轻度患者亚组分析广告(MMSE评分20-26),没有影响被观察到300毫克的ADAS-Cog12 SC crenezumab队列(图1 b和表e 1)。指定的亚组分析15毫克/公斤IV crenezumab队列(图1 d和表2显示更大的减少患者的认知能力下降的一个基线MMSE得分20到26 (ADAS-Cog12得分2.4分的区别)。
意味着改变73年从基线到周(A和D)轻度至中度(MMSE评分18-26)(B和E)轻度(MMSE评分20-26),和(C、F)温和(MMSE得分22日至26日进行的)数量。(a - c)低剂量300毫克SC队列。15毫克/公斤(D-F)大剂量静脉组。误差线显示SE的最小二乘均值。广告=阿尔茨海默病;ADAS-Cog12 = 12号阿尔茨海默氏症评估Scale-Cognitive次生氧化皮;提单=基线;Cr = crenezumab;Diff =差异;MMSE =细微精神状态检查; %Red = percentage reduction; Pl = placebo; SC = subcutaneous; SE = standard error.
在73周,没有统计上显著的drug-placebo组分离被认为在CDR-SB轻度至中度患者差异(0.69分)和轻微的差异(0.71分)广告接受crenezumab 300毫克SC组(表e 1,links.lww.com/WNL/A462)。同样,没有治疗效果在任何预定的患者人群接收15毫克/公斤IV crenezumab (表2)。
次要疗效端点评估ADCS-ADL分数的变化从基线到73周。之间没有显著差异观察crenezumab 300毫克SC组和安慰剂。在73年,周不同−1.42点的轻度至中度AD观察人口。−2.78点的差异在指定的轻度AD (MMSE评分20-26)人口也观察到(表飞行,links.lww.com/WNL/A462)。15毫克/公斤四群,有轻度至中度的减少0.51分(MMSE评分18-26)人口和2.18点公元温和(MMSE评分20-26)人口(表2)。
探索性事后亚组分析的患者非常温和的广告(MMSE评分),没有观察到的效应在低剂量300毫克的ADAS-Cog12 SC crenezumab队列(图1中,B和C和表e 1,links.lww.com/WNL/A462)。然而,病人接受15毫克/公斤IV crenezumab (图1 f和表2)和一个基线MMSE得分22日至26日的3.44分的差别。没有治疗效果CDR-SB患者被认为非常温和广告的基线MMSE得分22日至26日在队列(e 1和表表2)。没有改变ADCS-ADL分数被认为从基线到一周73;患者MMSE得分22日至26日在300毫克的SC crenezumab群组了-1.10点与安慰剂比较的差异(表e 1)。15毫克/公斤IV组有一个减少非常温和的0.12分(MMSE评分)人口(表2)。
15毫克/公斤第四剂量队列,一个基线MMSE评分的人口22日至26日是第一个基于MMSE事后群了。随后,甚至温和的人口由MMSE得分24 - 26也分析了,有一个MMSE评分仅26(表飞行,links.lww.com/WNL/A462)。这些结果表明,观察到的百分比减少相对于安慰剂为CDR-SB ADAS-Cog12持续上涨,并且普遍增加子组变得温和。ADAS-Cog12,高剂量的百分比减少15毫克/公斤IV组群范围从16.8%的基线MMSE得分18到26日至53.0%组基线MMSE评分的26岁。CDR-SB,子群的还原率是3.1%的基线MMSE得分18到26组和54.4%的基线MMSE评分26。没有任何有益的治疗效果观察ADCS-ADL除了最温和小组基线MMSE评分的26岁的人减少42.4%相对于安慰剂观察(表依照)。
Crenezumab药物动力学
Crenezumab血清谷浓度在稳态69.2(29.6)µg /毫升后每2周剂量300毫克SC - 118(71.3)µg /毫升第四15毫克/公斤每4周后剂量。
Crenezumab意味着稳态槽在脑脊液浓度分别为0.19和0.25(标准差0.14)μg /毫升(0.12 SD)μg 300毫克/毫升SC和15毫克/公斤四组,分别为(图e - 3中,links.lww.com/WNL/A461)。crenezumab的比例检测CSF与血清浓度的剂量和管理路线之间的相似,平均脑脊液血清比0.28% (SD 0.19%)和0.29% (SD 0.16%) 300毫克SC和15毫克/公斤四组,分别。
生物标志物的结果
没有治疗效果观察的探索性体积核磁共振分析海马体积,心室体积,全脑体积(图的军医,links.lww.com/WNL/A461)。
一个统计上的显著差异意味着CSF Aβ基线的改变1-42crenezumab之间的水平和安慰剂组−120.16 pg / mL(未调整p= 0.017)(300毫克SC组)和−170.50 pg / mL(未调整p= 0.022)(15毫克/公斤IV组),分别检测(图e-5A e-5D,links.lww.com/WNL/A461)。在观察差异不一致drug-placebo CSFτ或磷酸化τ水平剂量组(图e-5B e-5C、e-5E e-5F)。Time-matched CSF和CSF Aβcrenezumab水平1-42改变显示没有明显关联(图2)。
安全
AEs的整体速度之间的平衡的活跃和安慰剂的手臂之间的学习和2组。大多数的报道AEs在严重程度(1级或2表3)。不平衡的节约是观察到的频率主要由报告严重的肺炎,晕厥,Alzheimer-type痴呆。一个失衡的节约和non-SAEs观察肺炎;然而,没有任何证据表明我们在每个组的关系。致命事件的不平衡,其中3人死亡(1.0%)相比,crenezumab武器没有死亡的安慰剂。所有病例都被研究者认为是不相关的治疗,在这个人口预期的利率。24
AEs三年级或更高的频率是crenezumab治疗组和安慰剂组之间的平衡在300毫克SC和15毫克/公斤第四军团。15毫克/公斤第四组,观察三年级或更高的AEs crenezumab手臂(17.0%,28个病人)相对于安慰剂组(13.4%,11名患者)。这种不平衡主要是由心血管事件驱动(25%的三年级或更高的AEs, 7例crenezumab臂;18%的三年级或更高的AEs, 2例在安慰剂),没有明确的因果关系研究药物,和事件(例如,晕厥和心房纤维性颤动)一如预期患者人群。24AEs导致停药的发生率之间的平衡的安慰剂(4.2%,6例)和crenezumab组(3.3%,10位病人),停药观察,没有明确的模式。
新ARIA-H之间平衡的发病率低剂量和高剂量组(e - 3,表links.lww.com/WNL/A462)。单例无症状ARIA-E被观察到的APOEε4纯合子的女病人crenezumab 15毫克/公斤IV组。单个案例中发现的无症状macrohemorrhage 1病人接受crenezumab 15毫克/公斤IV组;从研究病人停止治疗的诊断(一周35)。
注射或输注相关AEs平衡在治疗手臂,并没有证据表明接受crenezumab的病人的临床相关的免疫原性。
讨论
这个概念验证研究轻度至中度的广告没有发现区别2剂量水平coprimary crenezumab和安慰剂的端点(ADAS-Cog12和CDR-SB分数)。在事后探索性分析的患者接受高剂量的15毫克/公斤IV crenezumab,持续增加的百分比减少相对于安慰剂ADAS-Cog12和CDR-SB端点被观察到在逐步温和的子组。这些事后分析需要在后续研究中得到确认,但他们表明,早期治疗和/或高剂量可能改善crenezumab的有益作用。
增加存在剂量依赖的相关性(1.3 -1.7折)crenezumab槽观察血清和脑脊液中浓度。CSF /血清比两个组别≈0.3%,暗示dose-proportional渗透进入中枢神经系统。目前的研究没有透露功效因为剂量的接触司机是混淆,给药途径(IV vs SC)和进度(每4 vs每2周)。然而,15毫克/公斤第四剂量维持整个剂量浓度高于300毫克SC剂量间隔,支持测试剂量,提供更高的浓度。
CSF Aβ的增加1-42观察到在这个研究表明crenezumab实现目标参与大脑。不过,没有脑脊液总τ的变化或磷酸化τ。CSF Aβ的增加1-42与crenezumab治疗可能反映了增加Aβ的输入1-42进入脑脊液,CSF Aβ减少间隙1-42CSF或转变CSF Aβ内容对更多物种Aβ检测到的1-42化验。理解之间的关系对CSF Aβ药效学作用,淀粉样宠物需要的认知变化及其相关性较大的后续研究。
ARIA-E的发病率与crenezumab和背景中的利率很低的ARIA-E轻度至中度AD人口(0.2% - -0.4%),观察到相似的研究9,25并与其他anti-Aβ低于观察单克隆抗体治疗显示ARIA-E高达55%的利率APOEε4该等位。9,26,- - - - - -,28此外,ARIA-H的发病率是14.6%在接受安慰剂的病人中,10.3%的病人接受crenezumab,表明药物的数量没有增加新的microhemorrhages审判。
AEs在crenezumab平衡的整体速度和安慰剂治疗患者。虽然肺炎的速度是不均衡crenezumab-treated患者更高比例的情况下,频率crenezumab-treated患者在预计的范围在一个老年人口(2.5% - -4.4%)。29日此外,有一个dose-independent失衡crenezumab-treated患者尿路感染。虽然剂量独立不排除因果关系来治疗,尿路感染的低利率在高剂量组比安慰剂组(10.3%)(12.2%)表明这是不可能的。头痛和更高的利率的下降也是剂量独立,在个案的基础上评估,考虑与研究药物无关。2正在进行第三阶段的研究将提供更精确和详细的数据crenezumab的安全性。在一起,这些数据表明crenezumab一般耐受性良好。
虽然这个试验不符合主端点,事后分析的影响患者crenezumab非常温和的广告大剂量15毫克/公斤IV组建议早治疗广告的效用和crenezumab更高的剂量。因为这个试验的安全性观察建议一般耐受性良好,允许更高的剂量水平的评价,两个相似的crenezumab 3期研究(研究crenezumab与安慰剂的疗效和安全性评价参与者与前驱的轻度阿尔茨海默氏症(CREAD,NCT02670083;CREAD2,NCT03114657])正在进行的患者有前驱症状的轻微的阶段(MMSE评分比如22 - 30)使用高剂量的crenezumab打算开车功效,同时保持耐受性。
作者的贡献
J.L.C.,其特区。,和R。P。designed the study. J.L.C., M.W., M.F., A.Q., R.N.F., and R.P. contributed to the writing of the first draft, Methods section, and background of the report. J.L.C., S.C., M.B., and C.H.v.D. were involved in data collection and study execution. W.C., M.W., M.F., C.R., F.B., A.Q., L.A.H., D.C., D.M., and C.H. provided guidance on and performed statistical analysis and data interpretation. All authors critically reviewed and edited the manuscript.
研究资金
这项研究是由基因泰克公司。
信息披露
j·卡明斯已收到实物研究支持Avid Radiopharmaceuticals AbbVie和梯瓦制药和提供咨询,阿卡迪亚,射线质,金刚石,Alzheon, Anavex, Avanir, Biogen-Idec, Biotie,勃林格殷格翰的发言,追逐,卫材、论坛,通用电气医疗集团,基因泰克,Grifols,细胞疗法,莉莉,Lundbeck公司,它是一家MedAvante,默克公司Neurotrope,诺华,纽迪希亚,大冢,QR制药,Resverlogix,罗氏,Servier Suven,武田,Toyoma公司。s .科恩的机构收到了临床研究拨款进行研究调查。c·范·戴克已经收到了格兰特基因泰克公司的支持,公司完成的研究中,从罗氏制药和AbbVie酬金和咨询费用,从罗氏制药和赠款支持,礼来,Idec,卫材、公司,辉瑞公司,默克制药TauRx、富山化学有限公司和论坛。m·布罗迪机构收到了临床研究资助进行研究调查。c·柯蒂斯报告没有披露相关的手稿。w·曹m·沃德和m . Friesenhahn现有雇员的基因泰克(罗氏集团的一员)和罗氏公司自己的股票或股票期权。c·瑞芭是一个当前的罗氏诊断和员工在罗氏拥有股票或股票期权。f . Brunstein a . Quartino l . Honigberg r .富士d·克莱顿和d•莫滕森是当前基因泰克的员工(罗氏集团的一员)和罗氏公司自己的股票或股票期权。c . Ho和r·保罗是基因泰克公司的前雇员(罗氏集团的一员),在罗氏拥有股票或股票期权。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢所有广告和他们的照顾者患者参与了这些研究。他们承认以下个人的援助与研究:Pravina基特里奇,肖恩·史密斯,艾琳Elman,米拉Blendstrup,艾米·沙利文从临床操作和特蕾西·史密斯,Hiral艾统计编程。编辑支持在起草手稿通过合并技术编辑、周全,文字处理由詹妮弗·史密斯提供我公司媒体有限公司
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由罗氏制药公司资助。
CME过程:NPub.org/cmelist
类的证据:NPub.org/coe
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- 收到了2017年6月28日。
- 接受的最终形式2018年3月5日。
- ©2018年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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