文摘
客观的提供详细的长期结果数据的儿童和青少年儿童反N甲基-d天冬氨酸受体(anti-NMDAR)脑炎、神经心理障碍,并评估这些因素的影响生活质量(QoL)。
方法所有荷兰孩子患有anti-NMDAR脑炎被确定。患者目前4岁或以上包括在后续研究中,包括详细的访问我们的诊所面试和标准化的神经心理学评估。以下领域包括:注意力、记忆、语言、执行功能、生命质量,和疲劳。主要结果的措施z分数持续关注,长期的非文字记忆,生命质量、疲劳、和工作记忆。
结果28例患者包括在内。小儿脑性能类别最后访问中值为1(四分位范围1 - 2,范围1 - 4)和64%(18/28)的患者持续回到以前的学校的水平。22例包括在横断面的长期随访研究的一部分。平均随访时间为31个月(四分位范围15 - 49,范围5 - 91)。持续关注(有问题z=−2.10,95%置信区间2.71 =−−1.46,p< 0.0001)和疲劳(z=−0.96,95%置信区间1.64 =−−0.28,p= 0.008)。认知缺陷和生命质量没有联系,而疲劳有密切关系生命质量(r= 0.82,p< 0.0001)。
结论虽然后续通常被称为“好”儿科anti-NMDAR脑炎后,许多患者有认知问题和疲劳,甚至直到青春期,导致学业成绩问题,降低生活质量。对医生来说,这是至关重要的是意识到这些问题,提供有价值的建议患者和医护人员在急性和后续阶段,并考虑早期神经心理咨询。
术语表
- anti-NMDAR=
- 反N-methyl-d-aspartate受体;
- 短暂的=
- 执行功能的行为评定量表;
- 剑桥大学=
- 剑桥大学神经心理学测试自动化电池;
- HSV=
- 单纯疱疹病毒;
- 加护病房=
- 重症监护室;
- 位差=
- 四分位范围;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- PedsQL=
- 儿童的生活质量;
- PedsQL-MFS=
- 儿童生活质量的多维疲劳量表;
- PCPC=
- 小儿脑性能类别;
- 生命质量=
- 的生活质量;
- RAVLT=
- 雷伊听觉言语学习测试
反N甲基-d天冬氨酸受体(anti-NMDAR)脑炎是一种自身免疫性疾病,最初在2007年描述。1增加意识导致更频繁的诊断,目前已报告1000多名患者,其中35%是儿童。2可以严重,发病的重症监护室(ICU)在75%的儿童入学。然而,如果处理适当的免疫疗法,结果在85%的儿童被认为是有利的。2
然而,有信号,实际的复苏可能比最初报道的不积极。小型研究在成人和儿童在多个认知域描述大量赤字和行为问题。3,- - - - - -,9考虑到这些发现,尽管似乎明显的好结果,当然不总是实现完全恢复神经心理学。
功能可以从不同的角度研究了,10包括活动和参与。anti-NMDAR脑炎目前测量的结果的活动相对较粗的措施,如改良Rankin规模(夫人),11同时参与和生活质量(QoL)也主要的重要性,尤其是在儿童和青少年。神经缺陷会严重影响参与和职业选择过渡到成年可能要求完整的认知能力。
因此,这个全国性的荷兰队列研究的目的是提供更多的洞察长期结果儿科anti-NMDAR脑炎后,特别强调神经心理的结果,并评估是否这些神经心理因素影响生命质量。
方法
病人
神经学的部门和小儿神经科伊拉斯姆斯大学首页医学Center-Sophia儿童医院,鹿特丹,荷兰,是全国疑似自身免疫性脑炎患者推荐网站。此外,免疫学是国家部门推荐网站antineuronal抗体检测疑似自身免疫性脑炎患者样本。因此,我们有机会识别所有荷兰儿童诊断与anti-NMDAR脑炎,从2008年1月到2017年3月,0 - 18岁在疾病发作。NMDAR抗体血清和CSF中得到确认,商业细胞分析和免疫组织化学。
临床信息
关于疾病过程数据得到来自医疗记录和详细的采访患者和医护人员在访问我们的诊所。神经功能决定使用小儿脑性能水平类别(PCPC)规模(表格e 1,links.lww.com/WNL/A495)。12
标准协议的审批、登记和病人同意
伊拉斯姆斯大学医学中心的机构审查委员会批准了研究方案。知情同意是获得成人患者和儿童从父母,如果适用,也从12到18岁的儿童。
代表性的后续研究
目前4岁及以上的患者都是接近参与随访研究,神经心理测试和问卷调查所需的最小年龄为参与。病人被邀请参观我们的诊所,目前投诉和水平的功能进行了讨论。此外,病人接受了一个标准化的神经心理学评估。如果访问是不可能的,当前的问题是通过电话讨论,问卷寄给我们在必要时通过邮件和检查的额外调用。
神经心理评估
选择的神经心理学评估由剑桥大学神经心理学测试自动化的电池(剑桥大学研究套件6.0,剑桥大学认知有限公司剑桥,英国),额外的神经心理测试和问卷调查(表飞行,links.lww.com/WNL/A495)。测试和问卷选择根据自己的经验和障碍在先前的研究中发现,在荷兰版本管理,在荷兰是可靠的和验证。测试和问卷管理评估技能6域:
注意:反应时间(剑桥大学),荷兰(Bourdon-Vos)点取消测试。13
记忆:成对相关学习(剑桥大学),雷伊听觉言语学习测试(RAVLT)。14
执行能力:Intra-Extra维组转变,空间跨度,剑桥长袜(所有剑桥大学),字代(NEPSY-II[发育神经心理评估,第二版]),17执行功能的行为评定量表(BRIEF-Self-Report和BRIEF-Adult)问卷调查,18强度和困难问卷(自我报告和parent-proxy报告)。19
生命质量:4.0儿童生活质量量表(PedsQL自我报告和PedsQL父Proxy-Report)。20.
疲劳:PedsQL多维疲劳量表问卷(PedsQL-MFS自我报告和PedsQL-MFS父Proxy-Report)。21
统计分析
组比较,我们使用了Mann-WhitneyU测试(年龄),Fisher精确检验(性、免疫疗法),Fisher-Freeman-Halton扩展(PCPC)和克鲁斯卡尔-沃利斯单向方差分析(角色配置文件)。神经心理评估的结果与规范健康个体的数据相比,校正了年龄,性别和教育水平。规范的数据得到了剑桥大学剑桥大学,英国剑桥。分数转换成标准化z分数进行比较。的统计,z分数上设置最小−3和最大异常值的+ 3,防止统计差异(winsorization)。图中,未修正的z分数显示,但纠正z用于统计分数。显示的相关性也计算与修正z分数。的z使用一个示例分析了分数t测试(测试值= 0)。主要结果措施持续关注(荷兰点取消Test-attention波动),长期口头记忆(RAVLT-Delayed召回),疲劳(PedsQL-MFS Self-Report-Total分数),生命质量(PedsQL Self-Report-Total分数),和工作记忆(BRIEF-Self-Report-Working内存)。主要结果的措施被认为是重要的如果p< 0.017 (Bonferroni)。二次结果测量的神经心理学评估,p值< 0.005被认为是重要的。值在0.005和0.05之间应该仔细解读,认为探索性。我们的主要措施和结果之间的关系对于双边皮尔逊相关系数的计算。SPSS 21.0版(、IBM公司,纽约Armonk)是用于统计分析,以及GraphPad棱镜7 (GraphPad软件,拉霍亚,CA)窗口。
数据可用性
不发表任何数据在本文中是可用的伊拉斯姆斯大学医学中心。病人数据将共享请求从任何合格的调查员,维护个人的匿名化的病人。
结果
临床特点
三十个孩子被确认,其中28(包括病人选择,看到图1)。21例女性(75%),主要是在那些12岁或以上(89%)。发病年龄中值为14年。18例(64%)前驱阶段,包括头痛、视力模糊、或上呼吸道感染。三个孩子(11%)开发anti-NMDAR脑炎3 - 7周后一个1型单纯疱疹病毒(HSV)脑炎。除了这三个,一个病人有一个先在的轻微的精神运动发育迟缓。其他的疾病发作之前是健康的。
一个病人被排除在外,因为他的年纪比4年(经胎盘的反的传播N甲基-d天冬氨酸受体),31日和一个病人是难以捉摸的。24个病人参与随访研究,其中2遵循前瞻性。十六岁的22个参与者完成了全面的神经心理学评估,6例只完成了问卷调查,3访问我们的诊所,3是通过电话联系,因为地理距离。《不扩散核武器条约》=神经心理测试。
大多数孩子出现行为障碍(36%)或癫痫发作(36%),不经常与言语障碍和运动障碍。2 28例(7%)、轻偏瘫症状,仅发生在12岁以下儿童年(图2一个)。所有患者呈现给最初的医生最多3个症状,同时最大的疾病严重程度,21个病人了超过4症状(图2中,B和C)。数字之间的症状治疗和诊断通常是类似的。4名患者开发一个额外的症状开始治疗后,即,hypoventilation (n = 3) and bradycardia (n = 1). One patient developed seizures after diagnosis but before treatment, with a delay between diagnosis and treatment of 2 days (patient 16). One patient developed seizures 3 days after diagnosis and 9 days after initiation of treatment (patient 9).
中位数时间从出现症状到最大PCPC(最大疾病严重程度)30天。百分之四十六(13/28)的患者在ICU治疗平均停留13天。总住院一个多月在78%的病人。所有患者一线治疗免疫疗法。百分之四十六的患者接受利妥昔单抗(n = 12)和环磷酰胺(n = 1)。在14的28个病人(50%),治疗开始前诊断、28 6例(21%),治疗开始诊断,那天在8 28例(29%),治疗后开始诊断。临床特点,明白了表1和补充材料(links.lww.com/WNL/A493)。
结果
3例患者复发3、5、35个月后的第一个症状。PCPC复发期间一个病人有一个高于在最初的疾病发作,导致美罗华的起始。出院,PCPC是3中位数(四分位范围(差)2 - 3,范围1 - 4)。十七岁患者出院回家,尽管10同时开始门诊康复计划。11个病人(39%)直接转移到一个住院病人康复中心。平均恢复时间是98天(IQR 58 - 194范围34 - 578)。PCPC最后访问中值为1(差1 - 2,范围1 - 4)。26例(93%)恢复学校入学后或康复。6的26例(23%)恢复学校,目前的教育水平较低,其中包括5例有特殊教育需求。在随访中,3例过早停止学校因为疲劳(n = 2)或焦虑(n = 1)。总体而言,18的28个病人(64%)一直回到以前的学校的水平。
代表性的后续研究
22名患者参加了后续研究,平均随访时间出现症状后31个月(IQR 15 - 49,射程5 - 91)。19在我们的诊所,而3通过电话采访时说。所有22名患者完成问卷调查,16个病人完成完整的神经心理学评估(图1)。个人信息显示在表e - 3 (links.lww.com/WNL/A495)。平均年龄在去年访问17年(12 - 19位差,射程4-25)。三个病人post-HSV脑炎anti-NMDAR脑炎、2的后续PCPC 3(患者14和18)和1的PCPC 4(病人19)。一个病人有PCPC 4因为痉挛状态和声带麻痹病人(6)。
神经心理的结果
16个病人特点全面的神经心理学评估类似的其他病人(n = 13;表的军医,links.lww.com/WNL/A495)。患者持续注意得分较低(z=−2.10,p未修正的< 0.0001;表2几乎所有的患者),这些都是一致的。平均分数长期口头记忆往往是低(z=−0.68,p未修正的= 0.031)。病人报告更多的疲劳(z=−0.96,p未修正的= 0.008),生命质量往往是较低的(z=−0.87,p未修正的= 0.032),而工作记忆并不是不同的(z= 0.24,p未修正的= 0.23)。结果相似,当3 anti-NMDAR脑炎患者HSV脑炎后被排除在外(1全面的神经心理学评估,2只完成问卷;数据未显示)。
自我报告的疲劳和生命质量之间有很强的相关性(r= 0.82,p< 0.0001;图3),也报道父母(父母Proxy-Report−总分;r= 0.70,p= 0.004)。生命质量之间没有明显的相关性,疲劳和认知领域持续关注和长期口头记忆(图3)。延迟治疗,随访时间、发病年龄、ICU停留,最大PCPC,并在后续PCPC和持续的关注,没有联系长期口头记忆或疲劳(图e 1中,links.lww.com/WNL/A494)。持续关注和长期口头记忆也不与生命质量分数据父母(持续注意:r= 0.20,p= 0.62;长期的非文字记忆:r= 0.45,p= 0.27)。
结果测量:持续关注(荷兰点取消Test-attention波动),长期口头记忆(RAVLT-Delayed召回),疲劳(PedsQL-MFS Self-Report-Total分数),生命质量(PedsQL Self-Report-Total分数),和工作记忆(简短的工作内存)。在所有的图表,未修正的的结果z分数显示,但相关性计算与修正z分数(最大,最小−3)。Anti-NMDAR =反N甲基-d天冬氨酸受体;短暂=执行功能的行为评定量表;HSV =单纯疱疹病毒;LTM =长期口头记忆;MFS =多维疲劳量表;PedsQL =儿童的生活质量;生命质量=生活质量;RAVLT = Rey听觉言语学习测试。
在二级结果的措施(表e-5 e-6,links.lww.com/WNL/A495),平均z分数域速度较低(荷兰点取消测试−反应时间;z=−1.53,p未修正的= 0.002)。的分数域视觉记忆(成对相关学习−总错误;z=−0.90,p未修正的= 0.016),短期非文字记忆(RAVLT试验1 - 5);z=−0.76,p未修正的= 0.023),命名(波士顿命名测试−总分;z=−0.78,p未修正的= 0.019)较低,但在0.05和0.005之间。
于父母填写的调查问卷的结果与那些儿童(表格e -,links.lww.com/WNL/A495)。
患者和家长详细的访谈中提到了类似的困难(17/22)。关于学校或工作表现,最值得注意的问题是单词找到困难(24%)、阅读障碍(12%)、和注意力和集中赤字(18%)。其他问题是冲动(18%),焦虑(18%)和犹豫不决(12%)。有关疾病期间,21岁的22名患者(95%)有一个持久(支离破碎或完成)健忘症。
根据自己的观察期间访问我们的诊所,我们可以区分三额叶综合症概要文件使用字符描述由父母和病人的主要抱怨自己。通过这种方式,我们分配病人来访我们的诊所分成3组:(1)被动(冷漠,n = 5),(2)温和的(没有额叶综合症的迹象,n = 6),和(3)活跃(冲动,n = 7)。生命质量得分中值和疲劳这些团体之间的比较(图飞行中可视化,links.lww.com/WNL/A494)。被动的病人中,学校的辍学率为80%(4/5),而对于活动的患者,实现学校恢复7,其中2没有保留以前的学校的水平。
讨论
我们已经证明,尽管良好的功能恢复(根据夫人或PCPC),持续的认知障碍是常见的儿童和青少年儿童anti-NMDAR脑炎后,好的结果的重要参数,如治疗,发病年龄延迟或不明确影响神经心理的结果。其他有趣的和重要的发现是,病人报告更疲劳,疲劳患者,也报道一个贫穷的生命质量,而贫穷的认知结果并不影响生命质量。
疲劳尚未评估在anti-NMDAR脑炎患者。然而,它是一种常见的致残症状在儿童脑损伤,22,23使我们疲劳组患者生活质量较合理的结果。频繁的报告支持这一发现进一步的疲劳患者最致残症状常常阻碍正常的参与。
值得注意的是,贫穷的认知结果不影响生命质量,可能是因为生命质量问卷包括一般的话题,而病人常常报道特定任务相关的问题,在当前问卷调查可能被低估。此外,病人成为习惯了新的“稳定”情况和减少意识可能是其他解释。后者是更不可能,因为父母的生命质量分数具有可比性。
预测良好的功能结果如治疗延迟,最大PCPC, ICU停留和生命质量没有联系,疲劳或持续的关注。这当然支持我们的声明中,“好”的结果并不总是意味着“好”总复苏。NMDAR抗体被认为妥协的信号传输,导致多个功能网络中存在的问题,相应症状的程度。芬克等。24表明,降低海马回的连通性和前默认模式网络与贫穷有关记忆anti-NMDAR脑炎。24此外,这减少了连接也被描述在一个广泛的其他神经系统的条件。25,- - - - - -,28这些连接是最脆弱的,这或许可以解释差异结果的好与坏记忆复苏。测试病人的后续研究串行神经心理学测试结合fMRI至关重要检查认知功能之间的关系随着时间的推移,这减少了连接并检查是否这个过程是可逆的。
大多数anti-NMDAR脑炎后续研究专注于去抑制的神经行为问题。然而,额叶症状更广泛,对被动患者在康复和随访。我们的数据表明,这些“被动”的病人可能更危险与正常参与开发问题,因为这些病人显示学校的辍学率和报道更多的疲劳。这个观察需要确认在未来的研究中,但可能对康复有重要影响的项目。
对于认知的结果,我们特别观察到较低的分数域持续关注和速度。这些认知缺陷可能是最著名和认知康复期间应考虑。然而,不同的认知测试结果之间没有相关性,这表明,发生认知障碍不同,可能影响大脑的不同部位。短期语言记忆和语言成绩也较低。显然这些领域更容易受到NMDAR的障碍。这些发现部分一致早期的发现,3,- - - - - -,9虽然这些以前发表的研究描述更多元化的认知缺陷,执行能力的额外赤字。然而,这些研究是很难正确解释和比较我们的结果,因为有限的病人数量和unstandardized方法和因为一些急性疾病患者评估阶段。通过使用标准化的绩效措施,例如剑桥大学,我们发现没有执行功能中存在的突出问题。然而,通过使用评级措施(问卷调查、采访),病人在执行活动的日常生活报道实质性困难。断开一个解释是,基于绩效的措施和评价措施不评估在认知和行为功能相同的方面。评级措施评估目标是否在日常生活活动中达到更高的生态效度。29日旁边的短暂的(和其他评级措施我们执行),该BADS-C (Dysexecutive综合症儿童的行为评估)可能是一个有用的补充。
目前的研究,覆盖全国,临床数据,详细描述和使用系统的神经心理学评估,提供广泛的、有价值的结果,可能是外部有效。这项研究只属于儿科anti-NMDAR脑炎,也有价值的方面,因为成年人相比,在疾病发病有差异,治疗的决定,和社会功能。首先,孩子现在更经常与癫痫发作或行为变化,30.而成人主要表现为精神症状或记忆功能障碍,2这可能会导致不同的时间间隔来诊断和治疗。第二,可以年龄相关性和可能影响治疗决策的结果;即。,physicians tend to be more aggressive in children, starting immunotherapy early while simultaneously being more careful with cyclophosphamide. Third, neuropsychological problems can seriously affect participation as successful transition into adulthood calls for full cognitive, emotional, and behavioral abilities.
我们有独特的机会包括所有荷兰anti-NMDAR脑炎患儿。然而,尽管覆盖全国和发病率增加,anti-NMDAR脑炎是一种罕见的疾病。因此,包括足够数量的患者随访时间合理,回顾性研究设计是不可避免的,但相关的问题。第一个问题是缺失的数据。缺失数据的数量最小化通过联系治疗医生,父母,和病人。关于选择性偏差之间的(病人参加和不参加的后续研究),我们没有发现不同的临床特点。此外,临床特点与先前的研究一致。2,30.因此参与者的结果似乎是一个很好的表示可能总组和结果可归纳的。
总的来说,我们的研究结果强调的重要性的意识持续神经缺陷和过度疲劳后小儿anti-NMDAR脑炎。相当大的平均随访时间(近3年),我们的研究结果清楚地表明,神经缺陷的可以延长。目前,疾病与参数测量结果是评估损伤和残疾(夫人,11PCPC),和治疗决策是基于这些参数。参与我们的研究结果表明,神经心理学参数测量和生命质量也很重要,应该考虑当评估结果,因为这些因素会显著影响参与和幸福。因此,医生应告知患者和家长正确长期神经心理问题的发生。此外,他们应该提供良好的可访问性神经心理咨询在康复中心后急性疾病过程和随访中。
作者的贡献
M.A.A.M. de Bruijn:研究设计,数据采集,数据分析,医学写作。F.K. Aarsen:研究设计,采集的数据,修改手稿的内容。议员van Oosterhout:采集的数据,修改手稿的内容。M.M. van der努:采集的数据,修改手稿的内容。石球Catsman-Berrevoets:修改手稿的内容。M.W.J. Schreurs:修改手稿的内容。D.E.M. Bastiaansen:采集的数据,修改手稿的内容。P.A.E. Sillevis Smitt:修改手稿的内容。水Neuteboom:研究设计,采集的数据,修改手稿的内容。M.J. Titulaer:研究设计、数据采集、数据分析、医学写作。
研究资金
M.T.伊拉斯谟MC奖学金支持,已收到资金从荷兰科学研究组织(NWO,像激励),从荷兰癫痫基金会14 - 19(新项目),以及从ZonMw (Memorabel程序)。
信息披露
m . de Bruijn f . Aarsen m . van Oosterhout m . van der努c . Catsman-Berrevoets m . Schreurs, d . Bastiaansen报告没有披露相关的手稿。p . Sillevis Smitt持有专利的检测anti-DNER和收到EUROIMMUN研究支持。r . Neuteboom报告没有披露相关的手稿。m . Titulaer已经申请了专利的方法输入神经疾病和癌症,和设备使用,并已获得研究基金担任科学顾问委员会的MedImmune LLC咨询Guidepoint全球LLC, EUROIMMUN AG)的无限制的研究资助。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感激地感谢所有的病人和他们的父母的参与。他们感谢所有咨询医师,特别感谢博士F.M.C. Berkesteijn, J.M.德邦特博士,教授K.P.J.布劳恩博士,博士教授O.F.这,博士J.F.H.M.克拉斯,K.G.J.凡戴克博士,博士c·伊拉斯谟博士J.G.J. Hoeijmakers, w .胡椒博士,博士J.P.A. Samijn, R.J. Vermeulen博士r•d•Thijs博士,教授。作者感谢以斯帖Hulsenboom和剧中Nagtzaam技术援助。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由伊拉斯姆斯大学。
机会研究小组coinvestigators列出links.lww.com/WNL/A496
188bet官网app网址播客:NPub.org/enhbn2
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2017年9月18日。
- 接受的最终形式2018年3月15日。
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