杂合的突变MYH11基因影响的c端卷曲螺旋区域平滑肌肌球蛋白重链,收缩蛋白的平滑肌细胞(SMC),描述了导致胸主动脉瘤或主动脉夹层(TAAD)和动脉导管未闭(PDA)。1在此我们扩大相关的表型MYH11突变包括moyamoya-like脑血管疾病。
病例报告
摩洛哥nonconsanguineous血统的一名2岁的小女孩看到一个右侧偏瘫和失语(图e 1中,links.lww.com/WNL/A36)。大脑MRI显示急性左前和大脑中动脉(ACA、MCA梗塞和之前在正确的ACA、MCA梗塞区域(图e 1)。后者的临床相关的一集不愿使用左手。导管造影显示双边终端颈内动脉的狭窄(行业)/大脑中动脉collateralization模式符合性烟雾动脉病(图1中,一个)。发自肺腑的数字减影血管造影发现mid-aorta和双边狭窄肾动脉狭窄(图1 g)。超声心动图显示一个小的PDA。针对2皮肤浅褐色斑点,遗传神经纤维瘤病1型进行筛查和消极;阵列比较基因组杂交是正常的。她没有瞳孔放大、肠胃、膀胱或肠道功能障碍。她被认为是与顶级大脑参与的广泛性血管病变和她接受了双边吻合。有放射动脉病进展4年来,新的右额叶梗塞,增加右颈内动脉的狭窄/ MCA闭塞的左行业发展更多的基底担保物(图1中,D-F和图e 1)。她目前剩余不对称tetraparesis pseudobulbar特性,并与正常血压正常的心脏功能。
(A)和(B)前后的预测的颈内动脉(ICA)注射的脑血管造影在演讲演示终端颈内动脉的狭窄(行业)和直接和长段缩小M1和A1段的大脑中动脉(MCA)(箭头)和大脑前动脉(ACA)双边。性烟雾络脉是出现在最初的血管造影。(C)左ICA注射侧投影演示了基底的存在与烟雾担保物(短箭头)。四年后,动脉病的发展是与(D)的进一步缩小对M1的MCA和(E, F)闭塞留给行业没有填充的终端ACA、MCA动脉。(F)基底与烟雾络脉的数量增加了。软膜的络脉在(C)的结果吻合。(G)双边缩小的肾动脉数字减肾血管造影术。(H)桑格测序的色谱图MYH11对齐参考序列基因外显子33MYH11(NM_002474)。行表示一个杂合的渊源者和父亲c中产生的替代。4604 g > A (p.R1535Q)而不是母亲或兄弟。
全外显子组测序(附录e 1的方法,links.lww.com/WNL/A38)揭示小说杂合的错义突变MYH11基因NM_002474: c。4604G>A (p.R1535Q) confirmed with Sanger sequencing (图1 h)出现在渊源者和她的父亲和筛选的基础上预测了损害,MutationTaster, PolyPhen-2项目。这一发现也影响渊源者的父亲来说,每年心血管监测开始;基线心脏磁共振成像和磁共振血管造影术对他来说是正常的。
到目前为止,许多血管疾病直接相关的突变影响SMC收缩蛋白质或蛋白质破坏SMC收缩性(表e 1,links.lww.com/WNL/A37)。2大多数的这些条件的特点是突出的胸主动脉介入。1,- - - - - -,3然而最近,特定的突变,例如杂合的错义突变ACTA2扰乱Arg179,主要与脑血管疾病联系起来。4我们现在也扩大与杂合的相关的表型变异MYH11包括一个闭塞的脑动脉病。我们建议筛查脑血管介入应该对所有患者推荐MYH11突变。这也是临床相关β-blockade可能被视为TAAD和β-blockade可能影响患者系统性血压,因此大脑灌注。
的放射表型观察动脉病似乎不同于与ACTA2。的ACTA2连续动脉病的特点是异常形态近端动脉环的分支,闭塞的特性,和基底担保物不足的困境,不同于经典“烟雾”。4,5最初的动脉的形态MYH11病人也显示了这个直动脉循环虽然的配置,形成鲜明对比ACTA2病人,该指数情况下继续开发丰富的“烟雾”基础。而在ACTA2病人独特的放射签名是显而易见的,4,5它可能是其他SMC-related动脉病形态学特征,尚未被认可。
错义变更,R1535Q外显子33MYH11我们确定了可能会影响到电机之间的通信领域的卷曲螺旋尾巴SM-MHC-11蛋白质。类似TAAD SM-MHC-11蛋白质结构的变化导致肌球蛋白马达弹性降低,异常的相互作用与肌动蛋白丝,SMC缩短,收缩力代upregulation factor-β肿瘤生长活动紧随其后。6,7类似的机制可能与我们观察到的脑动脉病的发病机制与各种外部诱因导致疾病的发展。缺乏血管表型的父亲日期符合先前的报道表明变异性疾病的发病和进展与TAAD联系在一起MYH11。6,7
我们强调相关的系统性血管病变的性质MYH11突变和更广泛的比之前建议的血管监测需要包括脑血管循环。的贡献MYH11突变孤立脑动脉病还有待建立。我们会建议MYH11测试可以被认为是孩子性烟雾典型特征在脑血管造影术或贫困响应吻合。
作者的贡献
安妮特键锁:数据分析、全外显子组测序Sanger测序,写的手稿。应香港:桑格排序,数据分析,撰写的手稿。席亚拉Mulhern:数据分析和审查的手稿。Ebun Omoyinmi:数据分析和审查的手稿。桑德斯:黎明成像数据采集、写作的手稿。德里克·罗巴克:成像数据收集、审查的手稿。保罗·布罗根:研究设计、数据收集和分析,撰写的手稿。Vijeya Ganesan:数据收集和分析,撰写的手稿。Despina Eleftheriou:研究设计、数据采集、分析、写作和手稿的最终批准。
研究资金
安妮特键锁是由英国心脏基金会资助。支持应洪教授和Ebun Omoyinmi Rosetrees信任。席亚拉Mulhern支持天儿童慈善机构资助。英国支持Despina Eleftheriou关节炎研究(批准20164)。这项研究是由英国心脏基金会博士奖学金拨款支持。
信息披露
答:键锁是由英国心脏基金会支持。y支持香港Rosetrees信任。d·桑德斯报告没有披露相关的手稿。大肠Omoyinmi支持Rosetrees信任。c . Mulhern支持天儿童慈善机构资助。d·罗巴克公司报告没有披露相关的手稿。p·布罗根已收到机构拨款的艺人,诺华,罗氏公司和咨询费用从罗氏公司和艺人。诉Ganesan收到NIHR研究支持。d . Eleftheriou收到阿研究支持,收到罗氏机构拨款和莉莉。要首页Neurology.org/N为充分披露。
脚注
↵*这两个作者的贡献同样这项工作。
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由关节炎研究英国和英国心脏基金会。
- 收到了2017年4月2日。
- 接受的最终形式2017年10月10日。
- 版权©2017年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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