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2018年2月20日 ;90 (8) 文章 开放获取

光神经丝蛋白血液中预测区域萎缩亨廷顿疾病

Eileanoir约翰逊,劳伦·m·伯恩,莎拉·格雷戈里,菲利浦- b·罗德里格斯,Kaj Blennow,亚历山德拉·杜尔,布莱尔·r·莱维特,Raymund a .鲁斯,Henrik Zetterberg,莎拉·j·Tabrizi,蕾切尔。Scahill,爱德华j .野生,TRACK-HD研究小组
第一次出版2018年1月24日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005005
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客观的神经丝灯(NfL)血浆蛋白已被建议作为一个预后的生物标志物神经退化的条件,包括亨廷顿病(HD)。本研究调查的区域分布NfL-associated神经病理学高清基因扩张运营商。

方法我们检查了NfL测量等离子体之间的关联和地区特定的萎缩在横断面(n = 198)和纵向(n = 177)数据高清基因航空公司国际扩张多点TRACK-HD研究。使用分布形态测量学,我们测量基线之间的关联NfL水平基线灰质和白质体积;灰质和白质和纵向变化在随后3年高清基因扩张运营商。

结果在控制了人口,增加NfL水平和减少脑容量之间的联系被认为在大脑皮层和皮层下灰质和白质内。在也控制了已知的预测疾病进展(年龄和CAG重复长度),协会仅限于尾状核和壳核。纵向,NfL预测随后的枕叶灰质萎缩和广泛的白质减少,前后调整为其他疾病进展的预测因子。

结论这些发现强调NfL的价值是一个动态的标志脑萎缩,更普遍的是,提供进一步的证据强有力的协会之间的等离子体NfL,候选人血液生物标志物,病理神经的变化。

术语表

DARTEL=
通过取幂Diffeomorphic解剖登记李代数;
通用汽车=
灰质;
高清=
亨廷顿病;
国家橄榄球联盟=
神经丝的光;
preHD=
premanifest亨廷顿疾病;
UHDRS=
统一的亨廷顿氏舞蹈症评定量表;
VBM=
分布形态测量学;
WM=
白质

敏感的生物标志物的鉴定疾病进展有助于成功的治疗神经退行性疾病的发展。血液生物标志物尤其有吸引力,因为他们提供一个快速、无创、客观,可再生的方式量化疾病进展的标志。神经丝灯(NfL)被公认为脑脊液神经元损伤的生物标志物数年,但最近的超灵敏免疫测定技术的进步使得量化NfL的血液样本。1最近,NfL提出候选人预后血液生物标志物的亨廷顿病(HD)发病和进展。2基线NfL在等离子体使用回顾性量化特征TRACK-HD队列。3,- - - - - -,6NfL高清基因的增加扩大运营商控制相比,橄榄球水平反映基线运动和认知赤字,以及全球和区域脑容量减少。基线NfL还预测疾病进展在这三个领域在接下来的三年。这之前的研究突出了NfL的潜在的重要性作为一个有前途的动态血液生物标志物不仅目前疾病状态和发病,但也在高清持续发展。然而,全球或区域措施提供有限的洞察NfL-associated病理学的区域分布由于高清基因突变。在这里,我们使用横向和纵向分布形态测量学(VBM)在同一TRACK-HD队列映射区域萎缩NfL和进步之间的具体关系。

方法

参与者

参与者招募了多点纵向TRACK-HD研究的一部分,其中包括120名参与者与premanifest高清(preHD)和123名参与者清单高清。2参与者招募了2008年从医院诊所在4个站点位于莱顿,伦敦,巴黎,和温哥华和被划分premanifest或体现高清基线统一亨廷顿氏舞蹈症取决于他们的分数评定量表(UHDRS)电动机总得分。7≤5分意味着参与者分为preHD,和参与者总运动评分> 5加上UHDRS总功能能力得分> 7被划分为早期体现高清。疾病负担得分,7一个近似的标志疾病负荷,5年发病的概率,8疾病发作的近似预测,计算队列。参与者进行了一系列的评估和返回每年直到2011年。样本大小计算TRACK-HD基线前访问,旨在检测显著的纵向变化/ 2年不同的变量。3充分研究和招聘信息已经记录。3

标准协议的审批、登记和病人同意

当地伦理批准研究,所有的参与者把他们的书面知情同意根据《赫尔辛基宣言》。

图像采集和处理

Three-tesla MRI扫描收集4网站使用一个标准化的t1加权收购在这项研究中开发的。2

扫描进行了严格的质量控制,与元数据检查和视觉质量控制步骤执行,确保采集参数是正确的和排除扫描运动和其他工件。所有扫描,通过质量控制处理利用SPM 12 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)与MATLAB版本R2012B (https://in.mathworks.com)。基线卷分离成不同的组织类(灰质(GM)白质(WM)和CSF)使用段过程。创建一组模板使用Diffeomorphic解剖注册通过取幂李代数10(DARTEL)和WM和通用汽车组织被扭曲DARTEL模板类。这些图片是调制和平滑占任何发生在规范化的体积变化。4毫米的内核在宽屏最大用于平滑的一半。所有图片都是视觉检查检查分割和归一化性能。

纵向VBM如前所述。5,11试使用非线性流体纵向变化是首先测量登记在内部MIDAS软件技术。12Voxel-compression地图生成的每个参与者从基线到3年随访。11,13这些voxel-compression地图然后空间映射到DARTEL模板卷积participant-specific基线通用和WM地图生成voxel-level,受试改变对于每个组织类型。11

颅内总量测定通过MIDAS软件12使用半自动的过程如前所述。14对参与者团体所有图像分析不清楚,以避免潜在的偏见来源。

NfL量化

NfL是量化血浆样品中使用一种超灵敏的单分子阵列方法如前所述。6所有样本分析在第一轮实验中使用一个批试剂。所有NfL值测定的线性范围内,和intra-assay变异系数在10%以下。NfL量化进行盲法组,以避免潜在的偏见的来源。

统计分析

NfL和之间的联系(1)横断面通用或WM卷,和(2)的纵向通用和WM变化检测使用线性回归模型在SPM 12。年龄、性别、学习网站,最初颅内总量控制模型中,允许识别区域萎缩与等离子NfL。识别区域NfL独立预测萎缩,已知的高清发展预测调整之后,然后分析重复与CAG重复长度和age-CAG交互项。这些术语是已知的预测高清疾病发病阶段,因此通过控制这些因素,我们可以更好地理解在通用和WM NfL的独立影响。15明确的通用和WM二进制面具被用于分析,如前所述。16所有的结果都为多个比较单侧并纠正p= 0.05使用family-wise错误。

结果

扩张的243个基因携带者TRACK-HD招募,201人血浆样品收集在基线(2008)从NfL是可以衡量的,和198年也在基线结构成像,通过质量控制。176年这些参与者都血浆样品和结构在3年随访MRI扫描(2011),和一个额外的参与者有结构的MRI扫描,但没有等离子体。虽然保留高在这项研究中,最常见的原因退学在2011年的时间点是症状的恶化。保留了以前的详细信息。3人口统计信息的提供表。

把这个表:
表

所有的参与者在基线的人口统计信息

基线NfL:通用和WM体积的关系在基线

之前调整CAG重复长度和CAG×时代互动,有显著关联血浆NfL基础值较高和较低的皮层下和皮质之间通用的体积,特别是在纹状体和枕叶(图1一个)。显著的关联也减少了与纹状体和周围的WM在胼胝体(图1 b)。调整后CAG重复长度和年龄之间的交互和CAG重复长度,提高基线NfL能显著缩小体积在尾状核和壳核双边(图2)。NfL和WM卷之间没有关联幸存修正多重比较。

图1
图1 重要基线之间的关联NfL和基线通用和WM体积

统计上显著的负关联基线NfL和(A)基线通用卷和(B)基线WM卷。所有分析都调整年龄、性别、学习网站,和颅内总额纠正p< 0.05 family-wise错误并显示在一些具体的模板。通用=灰质;NfL =神经丝的光;WM =白质。

图2
图2 重要基线之间的关联NfL和CAG基线通用卷后调整

基线之间统计上显著的负关联NfL和基线通用卷后的额外调整CAG重复长度和年龄之间的交互和CAG重复长度。所有分析都调整年龄、性别、学习网站和颅内总额纠正p< 0.05 family-wise错误并显示在一些具体的模板。通用=灰质;NfL =神经丝的光。

基线NfL:纵向通用和WM体积变化的关系

基线水平较高的等离子体NfL积极与随后的纵向体积损失双边在尾状,核和枕叶皮质区(图3一)。高基线NfL也积极与后续在WM普遍体积减少,最重要的是在胼胝体(图3 b)。图4一显示,在控制了CAG重复长度和年龄之间的交互和CAG重复长度,NfL中后续的主要预测通用减少劣质枕叶皮质区和侧枕叶皮质区。显著的关联也出现在小区域内颞上回和额下回。最后,高基线NfL再次显示广泛的关联与纵向WM体积减少,即使调整对CAG和年龄×CAG交互项(图4 b)。

图3
图3 重大关系基线NfL和通用和WM体积的变化

统计上显著的负关联基线NfL (A)和纵向变化通用卷和(B) WM体积。所有分析都调整年龄、性别、学习网站,和颅内总额,纠正p< 0.05 family-wise错误,并显示在一些具体的模板。通用=灰质;NfL =神经丝的光;WM =白质。

图4
图4 重要的基线之间的关联NfL和CAG的通用和WM调整后体积变化

统计上显著的负关联基线NfL (A)和纵向变化通用卷和(B) WM体积,额外的调整后CAG重复长度和年龄之间的交互和CAG重复长度。所有分析都调整年龄、性别、学习网站,和颅内总额纠正p< 0.05 family-wise错误并显示在一些具体的模板。通用=灰质;NfL =神经丝的光;WM =白质。

讨论

本研究提出了无偏整个大脑的结果显示voxel-wise区域NfL水平之间的联系测量等离子体横断面和纵向MRI通用和WM卷在病理组之前显示了NfL的水平。一个高清的先前研究发现之间的联系的等离子体和核磁共振的NfL水平措施横断面大脑体积和脑萎缩在随后3年在许多预定义的感兴趣的区域使用全局值。6在这里,我们建立在这以前的工作,使用VBM揭示大脑区域的位置和体积变化的程度与NfL水平相关高清。

正如所料,更高的NfL在等离子体降低体积在高清受到影响的地区。调整后对CAG重复长度及其与age-known高清进展的预测因子15nfl保持独立与通用在尾状核和壳核双边体积减少,但是没有与皮质或WM卷在基线。尾状核和壳核区域接受最早和最广泛的萎缩导致HD中带刺的神经元的优势,特别容易受到mHTT的影响。15然而,NfL基线水平似乎并不特别涉及更广泛的神经损伤在给定的时间点,除了年龄的整体效果和CAG重复长度在神经退化。尾状核和壳核与NfL浓度有关年龄和CAG调整后表明,NfL能够识别人,他们生活在采样的时候,经历了相对更大或更小的体积损失这些病有关的大脑区域。

感兴趣的是,有一个更强大的NfL基线水平和后续区域体积损失之间的关系随着时间的推移,剩下这些关系非常重要的调整后对CAG重复长度及其与年龄。基线水平较高的NfL显著预测增加皮质萎缩但不是通用的皮质下区域在接下来的3年,这和之前的研究报告是一致的基线NfL和总通用之间的联系比尾状萎缩。6我们的结果扩展这一发现提供了进一步的证据表明,在控制了整体年龄和CAG效果,更高的NfL高清基因的预测随后扩张运营商谁将接受更大的通用萎缩纹状体以外的扩展。这项研究表明NfL和随后的神经变化之间最重要的联系是本地化的枕叶,最早的皮质区域认为在高清发生萎缩。2,17,18尽管先前的研究已经发现,枕叶似乎是一个早期神经变化的地区,神经病理学研究已经发现在更高级的高清的情况下,大脑皮层萎缩是全球分布。19之间的重要联系高NfL和随后的萎缩表明NfL敏感一些高清最早的皮质萎缩。

除了通用皮质萎缩,有较高的基线NfL水平之间的密切关系和普遍在WM萎缩。WM已被证明接受改变preHD和清单高清,5和疾病进展密切相关。3我们的研究结果显示,类似于通用,NfL的预测随后的WM萎缩。这些关联表明,除了它的价值作为一个全球神经退化的访问指标,NfL可能特定值的标记轴突因此潜在可逆的变性和神经病理学在高清地区容易受到损害。20.,21

整个大脑分析使用VBM只有被用于脑脊液检查NfL-measured之间的关系,而不是等离子体和神经神经疾病的变化在一个先前的研究(额颞叶痴呆)。22然而,当前的研究是第一个显示显著关系NfL等离子体在整个大脑在横向和纵向数据。尽管等离子NfL已经增加纵向高清显示,和这样的纵向变化的关联可能感兴趣的,6我们的研究结果表明,单一的NfL基线测量有能力识别基因扩张运营商曾经经历了不成比例的萎缩在基底神经节,和那些可能会继续开发类似的不成比例的萎缩在皮质和WM地区容易受到高清病理学。这印证了之前的发现6和支持橄榄球联盟是一个动态的假说,rapidly-assessed标记的神经元损伤。先前的报道从TRACK-HD研究表明,萎缩率最高的是那些患者随后显示最大的临床下降。3在这里,我们表明,NfL的区域预测能力超过预定义的大量的利益。这提供了进一步的证据NfL的效用作为一个潜在的疗效和疾病进展生物标志物在治疗干预试验。

我们展示了一个非常重要和广泛的等离子体NfL和变化之间的联系使用VBM WM体积。在未来,使用显微结构的措施的WM变性来自扩散成像可能允许的详细描述和NfL的关系,提供进一步的机械的见解大脑连接的故障,我们知道的是高清的一个关键特性。20.,23因为神经萎缩的发展超出了preHD尾状,体现高清相当缓慢,分析使用更长的时间间隔和更大范围的疾病阶段将是有用的,进一步建立NfL和神经退行性变的之间的关系。应用这些技术在其他疾病的学生将帮助我们理解更广泛的NfL的神经退化过程中的作用。此外,这项研究是有限的,因为分析上执行一组高清基因扩张航空公司一系列premanifest和显化阶段。这提供了更多的权力来检测效果;然而,进一步的分析子组内可以提供详细的信息在疾病的不同阶段。最后,因为参与者之间的个体差异,我们的研究结果不能应用意义个人高清突变携带者或临床决策。

我们提供进一步的证据支持使用NfL的预后标记神经元损伤的等级在HD和其他神经退行性疾病。后续的NfL似乎是一个重要的指标普遍的大脑变化扩展超出了纹状体,特别是在WM。从等离子体测量NfL的能力提供了一个方便的生物标志物有密切联系的潜在病理HD和承诺显示为一个动态的持续的神经变化的标志。

作者的贡献

Eileanoir约翰逊:研究设计,数据处理,数据分析和解释,帐面价值。劳伦·m·伯恩:数据处理和至关重要的修订手稿。莎拉·格雷戈里:研究设计、数据解释的重要修订手稿。菲利浦- b·罗德里格斯:数据处理和至关重要的修订手稿。Kaj Blennow:数据处理和至关重要的修订手稿。亚历山德拉·杜尔:网站首席研究员TRACK-HD研究和关键的修订手稿。布莱尔·r·莱维特:网站首席研究员TRACK-HD研究和关键的修订手稿。Raymund鲁斯:网站首席研究员TRACK-HD研究和关键的修订手稿。Henrik Zetterberg:数据处理和至关重要的修订手稿。莎拉·j·Tabrizi:首席调查员TRACK-HD研究和关键的修订手稿。 Rachael I. Scahill: study design, data processing and interpretation, critical revision of manuscript. Edward J. Wild: study concept and design, data interpretation, and critical revision of manuscript.

研究资金

一些这方面的工作是伦敦大学学院医院/伦敦大学学院,获得资金从卫生部NIHR生物医学研究中心资助计划。CHDI基金会提供的资金也(Track-HD研究和联储),瑞典研究理事会(K.B.和H.Z.),欧洲研究委员会(H.Z.) Torsten Soderberg基金会(K.B.),克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会(H.Z.) VINNOVA (K.B.和H.Z.),沃尔夫森基金会(H.Z.),威康信托基金会(E.J.密度,,R。年代。and S.T.) grant code: 200181/Z/15/Z, and the Medical Research Council UK (F.R. and E.W.).

信息披露

作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

作者感谢TRACK-HD研究参与者和CHDI基金会,一个非营利组织,致力于寻找治疗高清。

脚注

  • 收到了2017年9月28日。
  • 接受的最终形式2017年11月28日。

这是一个开放的分布式根据文章知识共享归属许可4.0 (CC),它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

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