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2018年10月23日 ;91 (17) 文章 开放获取

区域postrema综合症

频率、标准和严重程度在AQP4-IgG-positive NMOSD

Eslam商社,Divyanshu Dubey,杰奎琳宫,中岛美嘉一郎,阿奴雅各,Kazuo藤,Toshiyuki高桥,丹尼尔Whittam,玛丽亚伊莎贝尔雷特,Tatsuro甜点,Takai Yoshiki,西尔维亚墨西拿,Liene Elsone,Masoud马吉德,Eoin弗拉纳根,Avi Gadoth,凯里Huebert,杰西卡请,本杰明·m·格林伯格,迈克尔·莱维,Aditya Banerjee,布莱恩Weinshenker,肖恩·j·Pittock
第一次出版2018年9月26日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006392
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客观的定义的频率、持续时间和严重程度的棘手的恶心、呕吐、或打嗝aquaporin-4-immunoglobulin G (AQP4-IgG)阳性neuromyelitis视谱系障碍(NMOSD)并提出诊断标准及严重程度量表区域postrema综合征(APS)。

方法一个国际NMOSD数据库被审问了APS的频率。患者AQP4-IgG-positive NMOSD完成了APS症状问卷。恶心和呕吐严重程度是源于Pregnancy-Unique量化的呕吐和恶心(PUQE)得分。的诊断标准、严重程度量表和免疫治疗反应是用于从多中心前瞻性验证患者群。

结果分析国际数据库AQP4-IgG-seropositive NMOSD (n = 430)显示高患病率的孤立APS攻击(发病7.1% - -10.3%;随后的跨洲9.4% - -14.5%)。100 157集的APS患者,恶心(n = 127, 81%)长达14天的中值(范围2 - 365),呕吐(113年,72%)的中位数5集/ d(厅)持续了1分钟,和打嗝(102年65%)持续了14天的中位数(2 - 365)。免疫治疗后症状持续,完全解决。数据被用来提出APS诊断标准及重新PUQE得分(打嗝严重性等级根据症状持续时间)。前瞻性验证队列中演示的临床效用。

结论孤立的APS攻击是经常遇到NMOSD期间发病和课程。这里提出的诊断标准将协助临床医生认识到APS。比48小时早诊断APS的攻击是可能的如果一个背髓质损伤检测。准确的诊断和评估APS攻击严重性将协助在NMOSD临床试验的测量结果。

术语表

美联社=
区域postrema;
APS=
区域postrema综合症;
AQP4=
aquaporin-4;
HG=
妊娠剧吐;
免疫球蛋白=
免疫球蛋白G;
INVH=
棘手的恶心、呕吐、打嗝;
NMOSD=
视neuromyelitis谱系障碍;
在=
视神经炎;
PAGI-SYM=
患者上消化道Disorders-Symptoms严重性的评估指数;
PUQE=
Pregnancy-Unique量化的呕吐和恶心;
TM=
横向脊髓炎

视Neuromyelitis谱系障碍(NMOSD)在临床及影像上是一个定义组的中枢神经系统炎症性自身免疫性脱髓鞘疾病,其中大部分是与致病性相关抗体的特定aquaporin-4 (AQP4)水通道。1,- - - - - -,3NMOSD-typical大脑MRI AQP4-enriched地区发生病变4,5包括区域postrema(美联社),一个催吐剂反射中心6在第四脑室的地板是由复杂的毛细血管渗透缺乏严密的内皮连接。6,7美联社,通过下丘脑/脑干连接,调节体液平衡,渗透调节,免疫调节,和其他重要的生理系统,8还有chemo-sensitive神经元调节问题。9

NMOSD病变美联社与损失相关联的AQP4免疫反应性炎症,但不同于脊髓和视神经病变,缺乏脱髓鞘和坏死。这种差异可以解释的几乎普遍症状完全缓解这样的病变。5,10,11实验消融逮捕棘手的呕吐,12和神经元活动增加与喷射性呕吐。13袭击棘手的恶心、呕吐、或打嗝(INVH),上下文中的背髓质损伤,被称为美联社综合征(APS)。14多达30%的病人会有APS在他们的疾病。5,14,- - - - - -,16

NMOSD APS是作为一个核心的临床标准;然而,APS表型(发病、频率、持续时间、严重程度、相关症状和治疗反应)是不能很好地描述。这里,我们定义的频率、持续时间和严重程度的INVH AQP4-IgG-positive NMOSD并提出诊断标准和ap严重程度量表。

方法

标准协议的审批、登记和病人同意

所有的病人在我们的研究中同意使用他们的医疗记录为研究目的。所有患者对电话问卷调查并提供明智的书面同意。这项研究是每个中心的伦理委员会批准如下。在英国:国家科研伦理服务(London-Hampstead) REC引用15 / LO / 1433,项目ID 180720;牛津大学研究伦理委员会C裁判:10 / H0606/56。在日本:日本东北大学医学院伦理委员会(没有。2013-1-30)。在美国:梅奥诊所的机构审查委员会,罗彻斯特,MN (IRB不。08 - 007846)。

三个独立NMOSD病人组(由细胞化验所有AQP4-IgG-positive)是本研究评估如下。

目标1:报告孤立APS的频率袭击遍布五大洲,在不同的种族,通过分析大型国际NMOSD攻击数据库

国际数据库定义日期和类型的430年NMOSD袭击病人从英国、日本和美国审问。

目标2:进一步描述APS表型并提出指导APS诊断和调查改装的恶心和呕吐的效用在妊娠严重程度量表(呕吐和恶心的Pregnancy-Unique量化)NMOSD打嗝的组件

从梅奥诊所NMOSD数据库,100名患者(没有从国际数据库)共有157 APS-compatible否则无法解释的症状(例如,药物副作用,厌食,肠胃失调,怀孕,或其他并发症)的采访。临床信息收集在电话采访中包括症状类型和发生频率、持续时间、相关症状(如减肥,打呵欠,月经不规则,和头痛),严重程度,其他时间NMOSD核心攻击(例如,视神经炎(上),横向脊髓炎(TM)脑干),和症状(止吐剂药物)和免疫疗法治疗反应。我们记录的任何初始胃肠病学诊断病人的记录。所有可用的大脑核磁共振成像综述了APS的时候。利用这些数据,我们定义临床诊断标准APS AQP4-IgG-seropositive NMOSD。

的严重程度量表APS修改验证分数:呕吐和恶心的Pregnancy-Unique量化(PUQE)分数(表1)。恶心和呕吐严重程度是基于持续时间的恶心和呕吐发作频率按照验证PUQE标准,证明与生活质量相关措施的24小时内症状。因为打嗝是不包括在PUQE标准,一个单独的打嗝部分基于症状的持续时间。

把这个表:
表1

PUQE形式

目标3:验证修订NMOSD PUQE规模的前瞻性多中心队列NMOSD患者

这些标准和严重程度量表应用于一个不同的子群的25 NMOSD患者最近的APS袭击被coinvestigators在多个国际中心。严重程度的效用规模应用于APS最低点,后症状治疗,免疫治疗后评估。

统计分析

单变量和连续变量的事后分析抗体子组之间进行使用1路的方差分析。使用χ名义变量进行了分析2测试(IBM SPSS 23;IBM公司,纽约阿蒙克)。由于研究的回顾和探索自然,没有调整为多个比较。

数据可用性声明

在当前的研究中使用的数据集和分析可以从相应的作者合理的请求。

结果

APS攻击(孤立的或伴随其他症状)患者AQP4-IgG-seropositive NMOSD很常见,出现类似的跨洲频率和种族

共有430名患者(59岁男性,371名女性)评估来自三个不同国家(日本、n = 69;英国,n = 169;美国,n = 192) (图1中,一个)。来自日本的年龄出现症状的患者(平均年龄40年[13 - 73年]),英国(平均年龄47(范围3 - 79年),和美国(中位年龄43年[5 - 76年])是类似的(p= 0.680)。孤立在NMOSD APS的频率出现在英国是7.1%,8.7%在日本,10.3%的患者在美国NMOSD (p= 0.163)。APS的频率发生在协会(< 30天之间)与其他症状(例如,或TM)开始攻击在英国是11.2%,日本15.9%,美国患者和8.2% (p= 0.332)。APS袭击事件也经常发生在NMOSD(不是开始攻击);孤立的APS noninaugural袭击11.2%发生在英国,14.5%在日本,9.4%在美国患者(p= 0.331)和与其他症状在英国12.4%,日本18.8%,美国患者(8.9%p= 0.043)。APS的频率袭击在发病过程中根据种族NMOSD分层3大洲中说明了图1。

图1
图1 频率的APS患者NMOSD根据种族分层

APS的频率,总数(A, B)的攻击,要么孤立APS (C, D)或连同其他神经系统疾病(APS-plus: APS视神经炎和/或横向脊髓炎脑损伤和/或(E, F))在初始攻击或后续复发多中心国际NMOSD数据库中基于种族来自三个不同国家(日本(69名亚裔患者)、英国(118白人,23个非洲裔,16个亚洲病人),和美国(122白人,33个非洲裔,19日亚洲])。注意,APS的细节在这个数据库中所包含的一些病人可能是发表在单中心案例系列的上下文。APS =区域postrema综合症;视NMOSD = neuromyelitis谱系障碍。

APS攻击表型

的100名患者(91人是女性),45高加索人,37岁的非裔美国人,8个亚洲,拉美裔,和157年3人经历了APS袭击(表2)。APS袭击是首届54岁患者的症状。157 APS的攻击,64例(40%)发生没有其他神经系统症状和91年(58%)之前另一个NMO-typical复发(19日在58 TM 9 / TM, 4脑干,1脑)的平均10天(0 - 90)。只有2例做了APS NMO-typical遵循症状复发(2 TM)。脑部核磁共振成像表现在21天内(2 - 90)的APS发病显示增加T2 / fluid-attenuated反转恢复或增强涉及背内侧髓质异常包括美联社(图2)。

把这个表:
表2

APS表型100年157袭击AQP4-IgG-positive视neuromyelitis谱系障碍患者

图2
图2 MRI异常AQP4-IgG-seropositive neuromyelitis视谱系障碍APS患者

MRI头演示了一个hyperintense病变在第四脑室postrema毗邻的区域轴向fluid-attenuated反转恢复(箭头),APS患者。在一个单独的病人,增强病灶是指出,同一地区在轴向t1加权磁共振成像postgadolinium政府首脑(B,箭头)。在第三个病人T2-hyperintense病灶在该地区postrema最好出现在矢状核磁共振造影的颈椎的核磁共振(C,箭头)。在第四个病人,增强在该地区postrema证明在颈椎矢状t1加权磁共振成像后钆(D,箭头)。APS =区域postrema综合症;AQP4-IgG = aquaporin-4-immunoglobulin G。

APS经常评估通过肠胃科和误诊是常见的

44例最初肠胃科和接受广泛的检查包括上消化道内窥镜检查,交通研究,和腹部CT。原因不确定这些患者的胃肠病学家。百分之二十是给一个不正确的诊断的APS:胃轻瘫(4),食物中毒(2),胃食管返流疾病(2),幽门螺杆菌感染(2)、胆囊炎(2)、克罗恩病(1)胰腺炎(1)脂肪肝(1),艰难梭状芽胞杆菌(1)、心因性(3)。

APS的表型光谱包括棘手的恶心,呕吐,和/或打嗝,比以前更广泛的承认

七十三名患者(73%)有一个单一的APS攻击在他们NMOSD课程。27(27%)与平均APS多个APS攻击攻击频率2 (1 - 9)(表2)。3症状(恶心、呕吐、打嗝(噪音))是在68年157袭击(43%,45例),2症状(NV [38], NH [8], VH[4])在50攻击(32%,32例),和一个症状(H N [14], [22], V[3])在39(25%,23名患者)。

恶心

恶心是73年急性发作(57%)。日常恶心发作持续时间≤6小时45(35%)和> 83年6小时(65%)。

呕吐

呕吐攻击都是情景,即使持久的。呕吐发作在APS袭击的数量≤4 / d 46例(41%),5 - 7在43个(38%),和≥8在24 (21%)。食品和饮料引发呕吐仅9例。呕吐被形容为弹丸由8个病人。

打嗝

是急性发作在55(54%)的攻击。每天打嗝在APS攻击时间≤3小时31(30%)、4 - 12小时27(27%),44(43%)> 12小时。“连续”打嗝被报告为常数(> 24小时)在31个(30%)APS的攻击。虽然在其余的情景,集之间的平均间隔10分钟(1 - 480分钟)。在没有病人打嗝引发的食物或饮料。打嗝提高15%的病人在仰卧。

住院是常见的,和有症状的治疗通常是无效的

因为症状的严重程度,78名患者(78%)需要频繁的急诊APS的攻击。(即一百零四袭击是治疗症状性治疗。,antiemetics: Primperan [metoclopramide], ondansetron, promethazine) or IV rehydration only; partial improvement was reported in only 11 of these attacks (11%) in the emergency room. APS symptoms led to hospitalization in 59 patients. For many patients, the symptoms would fluctuate over months and in some stopped spontaneously.

免疫疗法导致近90%的患者症状迅速停止治疗

八十四年APS袭击(51例)治疗静脉甲基强的松龙(69袭击)或血浆置换(15攻击):88%的APS攻击在2天内停止。在10,部分症状改善,但最终解决与维护免疫疗法(咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯或利妥昔单抗)。

APS诊断标准将有助于临床诊断,攻击识别和分类NMOSD临床试验

中概述的标准表3需要AQP4-IgG血清阳性和急性或亚急性发作棘手的恶心、呕吐、或打嗝。单个或组合症状是允许的。症状必须持续至少48小时。缺乏应对症状APS治疗可能是一个线索。APS只能诊断早于48小时内如果大脑MRI显示一个新的信号异常的焦点在美联社考虑到广泛的鉴别诊断和APS的罕见的一个原因呕吐和打嗝一般人群。APS只能在排除其他病因诊断。

把这个表:
表3

视区postrema综合征标准AQP4-IgG-seropositive neuromyelitis谱系障碍

再利用PUQE规模用于APS

恶心和呕吐严重程度是基于持续时间的恶心和呕吐发作频率按照验证PUQE标准(表1和4)。使用打嗝表型数据,一个单独的打嗝部分基于症状的持续时间(表4)。每种症状的严重程度(恶心、呕吐、或打嗝)分级在0到3范围内。总体严重程度,定义为轻度,中度,或严重,是基于症状的组合的成绩。例如,患者打嗝持续3个小时或者更少,少于4的呕吐在24小时内将被视为“温和。“相比之下,不断打嗝或恶心或超过7倒胃口的每天将被视为“严重。“100年我们NMOSD患者有157 APS攻击,30(19%)温和,是适度的37例(24%),和90年(57%)严重。

把这个表:
表4

区域Postrema严重程度量表

验证组

在25 NMOSD APS患者,多数,20(80%),完成标准严重APS;只有2例(8%)被归类为轻度和3(12%),中度APS攻击最低点。十七岁患者接受治疗症状:12(75%)没有好处;4(25%)报告部分的改进,就像观察100 -病人群,和整体APS严重性等级从严重下降到3和适度温和适度1 (图2)。十八岁患者接受免疫疗法(IV甲强龙[12],血浆置换[6]),17个病人(95%)有经验的完整解决APS症状及其分数返回零,和其他病人改善从严重到轻微的(图3)。APS是孤立的8例(32%),之前典型NMOSD攻击17个病人(68%):11 (44%)TM, 4例(16%),2(8%)脑干。

图3
图3 APSS分数在最低点,后治疗

APSS分数变化症状和免疫抑制剂治疗后患者20最低点和posttherapy分数。APSS =区域Postrema严重性规模。

讨论

这个多中心、国际协作研究临床和诊断提供了新的见解APS AQP4-IgG-positive NMOSD。APS中经常遇到AQP4-IgG-positive NMOSD不同种族和大陆,在隔离或伴随其他症状(主要或TM),在发病或过程中NMOSD疾病。157 APS患者表型光谱在100袭击。这些观察建议在NMOSD APS的诊断标准。基于这些表型数据,我们提出一个ap严重程度量表基于之前验证妊娠剧吐严重程度量表(HG)。

APS是作为一个核心的临床标准NMOSD 2015年修订NMOSD诊断指南和1 3临床表现特点,其中至少有一个需要AQP4-IgG病人血清反应阴性的。17然而,缺乏特异性的症状和缺乏一个严格的定义导致实质性的主体性在其应用的治疗医生,这可能是有问题的时候比较攻击结果在临床试验中,其中目前3持续(读出- 551 [anti-CD19], SA 237 (anti-IL-6受体),eculizumab [anti-C5])。18,19

鉴于APS的高频攻击NMOSD和越来越多的临床试验旨在减少攻击频率(严重程度),准确的诊断,特别是孤立的APS,是很重要的。基于APS表型报道,通过电话调查问卷的定义APS袭击之前,还开发了APS的诊断标准。提高特异性,48小时内症状的持续时间的最小允许APS诊断在排除其他病因,在缺乏新的MRI病灶在美联社。尽管美联社NMOSD病变并不具体,存在棘手的恶心、呕吐、打嗝是高度特定AQP4-IgG-seropositive NMOSD,强调临床的重要性而不是APS的MRI特征。20.虽然在临床试验中,患者被鼓励报告症状一旦发生,我们建议诊断INVH作为APS提前48小时内发病的可能只有当背髓质病变MRI检测。

鉴于75%的患者报告体重,70磅,我们怀疑厌食症在我们组是一个因素。病变在美联社在动物模型可以诱导hypophagia和减肥而不改变肠道运输或胃潴留。21

支持这种综合症的特异性的表现NMOSD, AQP4-IgG中没有检测到435个病人(参加nih胃轻瘫临床研究联盟库)面对特发性恶心或呕吐。16435名患者参与胃轻瘫的临床研究协会注册组包括318例胃轻瘫,其中59%有恶心呕吐或作为他们的主要症状,促使gastroenterologic评估。病人的评估上消化道Disorders-Symptoms严重性指数(PAGI-SYM)评分(0 - 5,0 =没有,5 =非常严重)分别为3.5±1.2为呕吐恶心和2.2±1.9。呕吐或者恶心的频率为主要症状,促使gastroenterologic评估在这些缺乏胃轻瘫是60%恶心和呕吐。他们的PAGI-SYM成绩分别为3.4±1.3为呕吐恶心和1.9±1.9。16

然而,认识到缺乏特异性的恶心和呕吐,没有检测到AQP4-IgG或症状持续不到48小时,APS攻击的标准需要一个新的T2或增强MRI病灶在美联社确认。

大多数APS攻击(Mayo-only队列的58%和68%的国际验证队列)之前(< 30天,因此被认为是相同的攻击)的炎症参与视神经或脊髓,使APS一个重要的警告信号。APS的早期治疗类固醇或血浆置换(或其他急性攻击免疫疗法)不仅可以减少APS攻击的严重程度,但也可能防止陪同禁用袭击或TM。因此,评估严重性NMOSD可能是重要的临床试验。NMOSD研究结果的敏感性措施尤为重要,通常是“时间第一个事件”研究,每个病人都贡献信息只从单一攻击之前移除盲阶段的临床试验。

多达80%的孕妇恶心和呕吐的报告,并且在一些,这是降低生活质量。22一个更严重的条件下,汞、发生在大约1%的孕妇。HG NMOSD APS,有一些相似处,被定义为呕吐发生在妊娠20周之前等严重的入院病人的要求。怀孕特有问卷PUQE分数是评估的严重性呕吐(恶心、呕吐)怀孕。23它包含三个问题的时间跨度恶心,呕吐,和干呕。调查问卷已经修改为包含24小时以及整个妊娠前三个月(表1)。24PUQE得分进行验证与无法在孕期补铁,而住院治疗的风险由于汞在怀孕或严重的恶心和呕吐,恶心和呕吐引起的医疗费用增加怀孕,和减少健康/生活质量。25PUQE问卷也被用在几项研究评估止吐剂治疗呕吐和剧吐的效果。26,27严重程度量表APS本文提出基于恶心和呕吐的问卷部分PUQE标准。棘手的问题严重性,基于症状的持续时间,APS评分系统是一个额外的组件。在多中心验证队列,严重性等级类似100 -病人队列。APS与症状严重程度量表检测改进治疗和免疫治疗,证明药物的潜在效用试验。本研究局限于患者的免疫病理过程不同的实体AQP4-IgG NMOSD。目前尚不清楚这些数据是否适用于APS探测到髓少突细胞糖蛋白患者自身免疫。1,28适用于血清反应阴性的疾病仍然是未知的。

作者的贡献

概念和设计的研究:S.J.P.,B.W.,静电的一个cquisition and analysis of data: all authors. Drafting a significant portion of the manuscript or figures: S.J.P., E.S., B.M.G., D.D.

研究资金

这项研究的部分资金由美国国立卫生研究院(RO1 NS065829-01) Guthy-Jackson慈善基金会,女士和自身免疫性神经学中心,梅奥诊所,Alexion药品。首页这篇文章加工费是由梅奥诊所。

信息披露

大肠商社和d Dubey报告没有披露相关的手稿。j .宫已收到支持科学会议和酬金从默克公司Serono咨询工作,遵守,Idec,诺华,Alexion,落实的Teva, Chugai制药、拜耳先灵葆雅,从默克公司Serono和无限制的资助,诺华,Idec,拜耳先灵葆雅;赠款的女士的社会;GMSI、NIHR Guthy-Jackson研究的基础。牛津动服务是由高度专业化的调试支持。即中岛美嘉报告没有披露相关的手稿。a·雅各布已收到从生原体在NMOSD谢礼,Chugai,夏尔,及作秀BCT制药和investigator-sponsored研究已经收到资金从夏尔,Alexion,生原体。他曾在临床试验夏尔和Chugai制药的顾问委员会。k .藤是拜耳先灵葆雅制药科学顾问委员会,Idec,三菱田边制药公司,诺华制药,Chugai制药、小野制药、日本制药、默克公司Serono, Alexion制药、落实和医疗检查;已收到资助旅行和议长从拜耳先灵葆雅制药谢礼,Idec,卫材公司,三菱田边制药公司,诺华制药,阿斯特拉制药公司,武田制药有限公司,透医疗有限公司,第一三共制药,和日本制药; serves as an editorial board member of临床和实验神经免疫学(2009年至今)和一个顾问委员会的成员斯里兰卡的神经学》杂志上首页;已经收到拜耳先灵葆雅制药研究支持,Idec日本,透医疗、Chemo-Sero-Therapeutic研究所梯瓦制药,三菱田边制药公司,帝人制药,Chugai制药、小野制药、日本制药、和Genzyme日本;是由教育部科学研究补助金,日本文化、体育、科技(22229008,2010 - 2015;26293205,2014 - 2016)和由卫生部科研补助金,福利和劳工日本(2010年至今)。t .高桥已收到研究宇宙集团的支持。d . Whittam报告没有披露相关的手稿。m·雷特参与AQP4测试;支持国家健康服务国家视Neuromyelitis专业调试组和由国家卫生研究所牛津大学生物医学研究中心;并已收到生原体来说谢礼Idec从诺华和旅行格兰特。t .甜点和t . Yoshiki报告没有披露相关的手稿。 S. Messina has received honoraria for scientific lectures from Biogen, Almirall, travel payment from Novartis, Biogen Idec, Genzyme, Almirall Bayer Schering, Merck, Serono, and Teva, and served on the scientific advisory board for Biogen. L. Elsone, M. Majed, E. Flanagan, A. Gadoth, C. Huebert, and J. Sagen report no disclosures relevant to the manuscript. B. Greenberg has received research support from NIH, PCORI, NMSS, Guthy-Jackson Charitable Foundation, Chugai, MedImmune, MedDay, and Genentech and serves as a consultant to Alexion and Novartis. M. Levy receives research support from NIH, Guthy-Jackson Charitable Foundation, ViroPharma, Acorda, Sanofi, Neuralstem, and Genentech, and serves as a consultant for Chugai Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, and MedImmune. A. Banerjee reports no disclosures relevant to the manuscript. B. Weinshenker receives royalties from RSR Ltd., Oxford University, Hospices Civil de Lyon, and MVZ Labor PD Dr. Volkmann und Kollegen GbR for a patent of NMO-IgG as a diagnostic test for NMO and related disorders. He serves as a member of an adjudication committee for clinical trials in NMO being conducted by MedImmune and Alexion pharmaceutical companies. He is a consultant for Caladrius Biosciences and Brainstorm Therapeutics regarding a clinical trial for NMO. S. Pittock and Mayo Clinic have financial interest in patents (12/678,350 filed 2010 and 12/573,942 filed 2008) that relate to functional AQP4/NMO-IgG assays and NMO-IgG as a cancer marker. He has served as a consultant to Alexion Pharmaceuticals and MedImmune. He has received research funding from Alexion, MedImmune, and Grifols. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。

出版的历史

收到的首页2018年4月2日。2018年7月18日接受的最终形式。

承认

作者感谢玛丽柯蒂斯她的秘书工作。

脚注

  • 去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • 这篇文章加工费是由梅奥诊所。

  • 收到了2018年4月2日。
  • 接受的最终形式2018年7月18日。

这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。

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