文摘
客观的调查是否增加固定卡比多巴剂量的65或105毫克(ODM-101/65和ODM-101/105)结合75,100,125,或150毫克的左旋多巴和200毫克的entacapone可能改善“关闭”时间相比,波动的帕金森病(PD)的标准组合4:1左旋多巴/卡比多巴与通常的200毫克的entacapone四周治疗期间(特性)。
方法这是一个随机、双盲、double-dummy active-controlled,交叉,多中心,第二阶段,概念验证研究波动的PD患者。
结果一百一十七名患者被随机分配到研究(平均年龄67.0岁;每日“关闭”时间5.3小时;意思是每天左旋多巴剂量610毫克)。从基线Carryover-adjusted意味着更改ODM-101/65期间“关闭”时间,−1.53小时(p= 0.02 vs形变特性,在ODM-101/105−1.57小时(p= 0.01 vs形变特性,在如冰−0.91小时。变化在日常”“时间没有运动障碍是1.54小时(p= 0.005 vs特性),1.38小时(p= 0.0214 vs形变特性,分别和0.69小时。”“时间的变化与麻烦的运动障碍是< 0.1小时,而不是治疗之间的明显不同。COMT基因型患者的高度活跃的Val /达到或Val / Val,“关闭”时间是减少与ODM-101/65 ODM-101/105比特性(p= 0.015,p= 0.006)。没有区别的治疗的安全性和耐受性。最常见的治疗相关的不良反应是恶心、头晕、药物作用减少,和运动障碍,这在大多数情况下是轻度或中度的严重性。治疗相关的严重不良事件是腹泻(ODM-101/105和形变特性)、心肌缺血、血肌酸激酶增加(特性)。
结论增加剂量的结合左旋多巴和卡比多巴entacapone应该考虑治疗PD改善日常波动“关闭”。基因分型PD患者根据COMT的活动可以提高个人的治疗策略。
ClinicalTrials.gov标识符NCT01766258。
证据的分类本研究二类提供证据证明的剂量增加当管理与左旋多巴和卡比多巴改善电机波动entacapone。
术语表
- AUC=
- 曲线下的面积;
- CK=
- 肌酸激酶;
- COMT的=
- 儿茶酚-O甲基转移酶;
- 监护系统=
- 多巴脱羧酶;
- DDCI=
- 多巴脱羧酶抑制剂;
- 如冰=
- 左旋多巴/卡比多巴/ entacapone;
- PD=
- 帕金森病;
- UPDRS=
- 统一帕金森病评定量表
多巴脱羧酶抑制剂(DDCIs)卡比多巴和benserazide已经使用了几十年在帕金森病(PD)减少外围的不利影响,提高左旋多巴吸收进入大脑。1据报道在1980年代早期,改变左旋多巴/卡比多巴从10:1比例4:1或5:1增加曲线下的面积(AUC)左旋多巴的25%2,3在一些病人改善抗帕金森病的影响。2,4,5之后,它被普遍接受,75至150毫克每日剂量卡比多巴管理/ 3剂量就足以完全抑制外周多巴脱羧酶(DDC)。4,6事实上,马丁代尔完成药物参考还指出,“完全抑制外围dopa-decarboxylase报道达到70 - 100毫克每天卡比多巴。”7
外围的引入儿茶酚-O甲基转移酶(COMT)抑制剂entacapone、tolcapone opicapone代表一个重大进步在PD治疗逐渐撤回由于他们延长左旋多巴的影响的能力。8,- - - - - -,10我们假设添加一个转移酶抑制剂左旋多巴/ DDCI疗法可能会改变之间的平衡DDC和COMT的通路,使常用4:1左旋多巴/卡比多巴比率不足抑制外围监护系统。因此,我们卡比多巴剂量增加到65或105毫克的期望这一修改可能改善PD波动的治疗反应。我们也评估了COMT基因多态性的影响entacapone表明抑制COMT的活动,左旋多巴消除,提高临床疗效更COMT基因型PD患者的高度活跃的Val / Val相比低活性遇见/见到基因型。11
方法
证据的分类
本研究旨在探讨2增加的功效和固定卡比多巴剂量(65和105毫克)结合转移酶抑制剂entacapone与左旋多巴/卡比多巴/ entacapone(特性)在PD患者end-of-dose逐渐消失。这项研究二类提供证据证明卡比多巴剂量的增加提高了电机波动在PD患者服用左旋多巴和entacapone(每日carryover-adjusted“关闭”时间为65毫克(−1.53p如冰)和−1.57 = 0.02 vs 105毫克(p如冰)= 0.01 vs特性相比−0.91小时)。
研究设计和治疗
这是一个随机、双盲、double-dummy active-controlled,交叉,多中心,第二阶段,概念验证研究使用意向处理方法的分析。这项研究是在24日进行的中心在德国,芬兰、拉脱维亚、立陶宛、罗马尼亚。
研究人群
登记病人特发性帕金森病大脑根据英国银行标准和至少30岁。以下是入选标准:患者需要平均≥3.0小时的“关闭”,用最少的每天0.5小时的“关闭”时间连续3天(如评估家庭日记)Hoehn和Yahr12阶段2 - 4“on”期间。排除标准主要是严重的运动障碍,严重的直立性低血压,细微精神状态检查目前活跃的幻觉,得分< 24日和冲动控制障碍问题。
在进入研究,病人被允许在3 - 8定期每日剂量左旋多巴/ DDCI有或没有entacapone。一天晚上缓释左旋多巴的剂量/ DDCI被允许。使用溶性左旋多巴/ benserazide准备每周4剂量(不是在日记的日子里)也允许救援疗法。所有标准左旋多巴制剂被转向研究药物在随机化。
随机化和屏蔽
治疗的随机分配序列参与者的数字被甲骨文在猎户座医药临床随机化。设计是一个分层的三期交叉研究中心和6块处理序列根据威廉姆斯13设计。研究人员在网站使用交互式语音应答系统分配3治疗的顺序是随机的。
盲研究治疗,double-dummy技术匹配使用安慰剂。odm - 101的平板电脑是相同的。然而,左旋多巴的剂量是选取在所有如冰准备和odm - 101和标签,以确保正确的个人左旋多巴剂量为每一个病人。
没有人直接参与的行为研究访问处理代码。处理代码打开后在猎户座制药研究数据库是锁着的。
研究行为
研究由一个筛选期,3治疗4周每个时期,和一个治疗后的时期。没有冲洗治疗期之间的时期。
病人的单独优化日常左旋多巴治疗方案是保持稳定的随机化前至少2周。病人被随机分配接受odm - 101与卡比多巴entacapone 200毫克和65毫克和75年,100年,125年或150毫克的左旋多巴(ODM-101/65), odm - 101与卡比多巴entacapone 200毫克和105毫克和75年,100年,125年,或者150毫克的左旋多巴(ODM-101/105),如冰。在每一个左旋多巴的摄入量,患者接受ODM-101/65或者ODM-101/105特性和相应的安慰剂,如冰和相应的安慰剂或odm - 101。
在研究药物左旋多巴用量(75,100,125,或150毫克)是由病人的单独优化左旋多巴方案(3 - 8每日剂量包括可溶性和缓释配方如果晚上定期)。基线75毫克左旋多巴用量没有entacapone转向研究药物剂量75毫克,100毫克是切换到75毫克,125毫克是切换到100毫克,150毫克是切换到125毫克,200毫克是切换到150毫克。基线左旋多巴用量与entacapone转向相同剂量的药物研究。在每个治疗的前2周期间,病人的左旋多巴用量(但不是频率)被调查者根据需要调整。剩下的2周的治疗期,左旋多巴剂量保持稳定。使用tolcapone禁止,但稳定剂量的多巴胺受体激动剂(阿朴吗啡除外),单胺氧化酶B抑制剂,金刚烷胺、抗胆碱能类被允许。
药理遗传学研究患者签署知情同意(n = 76)包括substudy。血液样本的DNA提取被筛选访问从这些患者和COMT Val检查158年遇到了多态性。
疗效变量
主要功效标准是diary-recorded的变化“关闭”期间连续3天从基线相比,每个交叉时期的结束。患者(或如果需要护理人员)填写日记。14和合训练至少2小时前基线的访问是由所有的病人。次要疗效变量日记记录为“on”时间没有运动障碍,”“时间与nontroublesome运动障碍,”“时间和麻烦的运动障碍。14统一帕金森病评定量表,部分I-IV (UPDRS I-IV),以及施瓦布和英格兰成绩进行评估,调查人员在基线和每个研究期间结束时。UPDRS第三部分评估研究药物摄入后30到90分钟在假定”“在每个阶段的访问。UPDRS第三部分完成后同样的研究药物剂量的一天。例如,如果最初做过第二次剂量随机访问,然后下面的评估都是在第二次剂量的治疗时期。这项研究还评估了使用电子家庭日记(电子日记本)收集“开/关”。
耐受性和安全性评估
安全是由不良事件文档、生命体征、心电图、安全实验室参数,和体检。睡眠的发生袭击分别评估了问:“在过去的4周,你经历任何你睡着了突然的事件或意外中断的呢?”
统计分析
样本量的计算,假设是检测一个小时减少在“关”的时间,计算出从基线变化,与剂量的odm如冰,估计SD - 101比2.5。显著性水平时设置为5%,80%,随后的样本量估计13病人/序列。考虑到20%的辍学率,16个病人每次治疗顺序是随机的,也就是说,总共大约100名患者。
疗效变量被三个预定义的分析:分析了交叉分析(主要分析),与一阶结转调整交叉分析,与这些相应平行的组织分析第一段。延滞的持久性是治疗应用在随后一段时间的治疗,15如果简单的延滞适用,那么威廉姆斯广场是最优设计。的主要评估疗效变量使用mixed-effects模型分析了交叉设计。模型包括基线、治疗期间,和序列作为固定效应和参与者和残留误差作为随机效应。除了交叉分析,与一阶翘尾因素分析模型与一个额外的变量进行结转调整。缺失的数据没有估算。然而,在统计分析,所有可用的数据使用混合模型理论,利用这两个病人错误地层(病人之间)和残余地层(病人)可以利用。统计方法与这些相应平行的组织分析协方差分析与治疗的因素和基线。
标准协议的审批、登记和病人同意
在这项研究中,我们收到了适当的地方和国家的道德标准委员会的批准。书面通知同意所有病人参与这项研究开始前得到研究。的clinicaltrials.gov标识符是NCT01766258。
数据可用性
上可用的协议和统计分析计划的要求。鉴定参与者数据不可用法律和道德原因。
结果
人口统计和其他基线特征
总共137名参与者之间的研究筛选5月31日,2011年4月3日,2012年,在这期间有117被认为符合条件的研究和随机的。一百一十一名参与者完成1期,105期,101期3的研究。一位与会者被排除在结果,最后分析(总共100名参与者图1)。给出了基线特征表1。
疗效变量
主要疗效变量:“关闭”时间
在主要的交叉分析,从基线估计均值变化在日常“关闭”时间−1.51(95%置信区间:1.97−−1.05)ODM-101/65毫克(n = 107,p= 0.02 vs形变特性,−1.29 (−1.75−0.83)ODM-101/105毫克(n = 110,p= 0.13 vs形变特性,−0.92(−1.38−0.47)时间特性(n = 110)。有一个显著的翘尾因素(p= 0.048)因此carryover-adjusted统计模型为“关闭”时代也应用:估计意思是“关闭”的变化时间−1.53 (−2.05−1.01)ODM-101/65毫克(p= 0.02 vs形变特性,−1.57 (−2.08−1.05)ODM-101/105毫克(p= 0.01 vs形变特性,−0.91(−1.37−0.46)时间特性。在第一节课上的反应与这些相应平行的组织比较,各自的“关闭”的变化时间−1.22 (−1.96−0.49)ODM-101/65毫克(n = 37岁p= 0.29 vs形变特性,−1.40 (−2.15−0.65)ODM-101/105毫克(n = 36,p= 0.17 vs形变特性,−0.67(1.39−0.06)时间特性(n = 38) (图2一个)。
(一)意味着变化(−SEM)从基线在日常“关闭”。(B)的意思是改变(+ SEM)从基线在日常”“时间没有运动障碍。65毫克= ODM-101/65;105毫克= ODM-101/105;如冰=左旋多巴/卡比多巴/ entacapone。
预定义的、探究的子群分析也做了“关闭”时间(交叉分析)。患者的数量在不同的子组根据分析之间存在着显著的差异。估计治疗效果之间的2 odm vs - 101组合特性数值更高(−0.76 ODM-101/105 ODM-101/65和−0.85小时)的患者有较高的每日剂量左旋多巴在基线(平均812 [SD 144]毫克(n = 43)较低的患者相比,左旋多巴剂量(482[79]毫克(n = 65,−0.49,和0.08小时))。此外,病人服用5 (n = 38)或更频繁(n = 21)剂量左旋多巴在基线数值更高的待遇差异(0.97和0.86或0.70和−−−−0.86小时)支持odm - 101组合相比,如冰比病人服用剂量少于5天(n = 51岁−0.31和0.04小时)。病人没有entacapone在基线(n = 22)数值更高的待遇差异有利于odm - 101组合相比,如冰(−−1.43和1.37小时)相比,那些在entacapone基线(n = 85−−0.34和0.11小时)。治疗效果相似(−0.57和0.48−−0.66−0.58或0.51−−0.10小时)odm - 101之间的组合和特性不同持续时间的“关闭”患者在基线(< 3、3 - 5或> 5小时;n = 8, 47岁,或52)。
”“时间没有运动障碍
在初选中交叉分析,从基线估计均值变化在日常”“没有运动障碍是1.37 (0.83,1.90)ODM-101/65 mg, ODM-101/105毫克1.01(0.47,1.55),和0.69(0.16,1.23)时间特性。各自的carryover-adjusted变化为1.54 (0.93,2.14)ODM-101/65毫克(p= 0.005 vs特性),1.38 (0.79,1.98)ODM-101/105毫克(p= 0.0214 vs特性),0.69(0.16,1.23)如冰(小时图2 b)。
”“时间nontroublesome运动障碍
在初选中交叉分析,从基线估计均值变化在日常”“时间与nontroublesome运动障碍是0.09 ODM-101/65毫克(−0.33,0.52),0.29 (−0.14,0.71)ODM-101/105 mg,和0.32小时特性(−0.11,0.74)。各自的carryover-adjusted变化为0.02 (−0.44,0.49)ODM-101/65毫克(p= 0.15 vs特性),0.23 (−0.23,0.69)ODM-101/105毫克(p= 0.69 vs特性),0.69(0.16,1.23)如冰(小时表2)。
”“时间和麻烦的运动障碍
在每个治疗期的基线,“on”的持续时间之间的时间和麻烦的运动障碍不同0.68和0.73小时。基线的变化3治疗< 0.1小时的交叉分析有或没有延滞的调整。所有治疗方法之间的比较(包括第一节课上的反应平行比较)在统计学上不重要的(表2)。
“关闭”时间转移酶酶rs4680基因型
瓦尔158年遇到了基因分型数据可供76的117例18(24%)呈现low-COMT-activity遇见/见到基因型,31(41%)杂合的Val /满足,27(36%)的纯合子Val / Val基因型。“关闭”时间从基线时减少更多ODM-101/65和ODM-101/105治疗:治疗期间(p= 0.015,p= 0.006)患者high-COMT-activity Val /达到或Val / Val基因型。low-COMT-activity基因型遇见/见到患者,没有见过这样的差异(p= 0.679,p= 0.890;表3)。“关闭”时间减少患者Val / Val基因型被认为与ODM-101/65 ODM-101/105治疗如冰治疗(但不表4)。
UPDRS部分I-IV和施瓦布和英格兰
有小差异特性和2 odm - 101组合UPDRS地区I-IV分数。UPDRS-I变化从基线−0.03−0.09,和0.07 ODM-101/65, ODM-101/105和特性。UPDRS II-IV变化−1.54−1.62−1.19;−3.74−4.13,−3.95;和0.72−−0.59,分别和−0.64。所有与三个预定义的分析比较在统计学上不重要的。也是施瓦布和英格兰的分数(数据未显示)。
每日DDCI剂量在研究治疗
每日卡比多巴剂量(意思是[10日,第90百分位数])来源于研究药物115毫克(100、150),298毫克(260、390)和479年(420、630)mg在形变特性,ODM-101/65,分别和ODM-101/105治疗。每日总剂量DDCI(卡比多巴和benserazide)包括缓释制剂不转向研究药物123毫克(100、175),308毫克(260、400)和488年(420、630)mg在形变特性,ODM-101/65,分别和ODM-101/105治疗。
电子家庭日记
这项研究还评估了使用电子家庭日记的可行性。所有的病人开始与电子系统。40例患者(35.4%)报告说,他们能够使用电子日记,而72名患者(63.7%)无法使用这个系统。没有响应是由1病人。病人的主要原因无法完成电子日记“其他”(25例),PD电动机状态(24例)、设备和技术问题(20例)。只有37个病人(32.7%)愿意在未来的研究中使用电子日记。日记与电子设备完成了29.7%的患者(28.8%,34.0%,和28.0%的日记与ODM-101/65治疗期间,ODM-101/105,形变特性,分别)。病人不能使用电子日记被允许使用传统的纸质日记。治疗效果之间的可比性病人使用电子和纸质日记(数据未显示)。
耐受性和安全性
一百零一名患者(86.3%)完成了所有3交叉时期。一百一十、113和110患者暴露于ODM-101/65 ODM-101/105,形变特性,其中30(27.3%)、30例(26.5%),27(24.5%)据报道,治疗相关的不良事件,分别。这些事件,95.8%为轻度或中度严重程度,提出了最常见的(有关和无关的)表5。
总共七个病人经历了11个严重不良事件(4和7有关无关的)治疗期间:1病人ODM-101/65时期(背部疼痛),4例(白内障,白内障手术并发症,腹泻、支气管痉挛、心肌梗死导致死亡)ODM-101/105期间,和3例(心肌缺血,肌酸激酶(CK)增加,高血压、腹泻):期间。五(秋天,药效降低、恶心、焦虑、焦虑),4(运动障碍、动作迟缓、腹泻、死亡)和1(心肌缺血)患者停止了研究ODM-101/65期间由于副反应,ODM-101/105,分别和形变特性的治疗。
死亡ODM-101/105治疗期间(76岁的老人的高血压和哮喘)由于严重的心肌梗死被判断为不治疗相关的人员。两个病人有治疗相关的严重不良事件报告:1)患者心肌缺血和CK增加:治疗期间和1患者腹泻与形变特性和ODM-101/105治疗。
没有差异,生命体征、心电图或实验室测试3之间的治疗。4名患者筛选期间睡眠突然袭击,6、4和4 ODM-101/65期间病人,ODM-101/105,分别和形变特性治疗。
讨论
在目前的研究中,测试卡比多巴剂量(65年和105毫克),均高于当前应用左旋多巴制剂4:1比例用于营销的特性,一般改善“关闭”和“on”时代脉动PD患者相比,如冰。在预定义carryover-adjusted交叉和与这些相应平行的组织比较(第一个治疗周期),odm - 101与65或105毫克的组合卡比多巴导致大约0.6到0.7小时更好的“关闭”时代特性。
基于探究的子群分析“关闭”的时间,估计治疗效果之间的2 odm vs - 101组合特性高的患者在基线收到更高的每日剂量左旋多巴,至少5剂量左旋多巴,没有收到entacapone。然而,亚组分析必须被谨慎,因为患者的数量在不同的子组差异和延滞效应的分析没有纠正。“关闭”时间减少差异特性和odm - 101组合在很大程度上类似规模的差异在日常”“时间增加,没有更多的麻烦或病人nontroublesome运动困难。患者COMT基因纯合或杂合的高度活跃的有一个卡比多巴剂量增加后治疗效果更明显。这些结果可以解释为一个试点试验的结果调查COMT多态性高,低活性的影响以红细胞,显示增强entacapone药效学和药动学的影响患者的左旋多巴的high-COMT-activity基因型。11这一发现或许可以解释临床变异PD患者中观察到当开始entacapone和未来可能相关的应用程序转移酶抑制剂的精密医学作为一个步骤。
电子日记的使用并不影响结果。然而,只有大约三分之一的患者愿意使用电子日记,使电子日记一个不可行的选项用于记录“在”和“关闭”。
在健康对照组和COMT的抑制,增加卡比多巴剂量高达65或105毫克每左旋多巴剂量提高左旋多巴暴露和最小浓度(数据文件,猎户座制药公司)。左旋多巴浓度已经证明与早些时候在PD症状控制,在这个研究中,我们看到了类似的临床疗效提高左旋多巴浓度。16与其他研究左旋多巴治疗,增加左旋多巴接触已被证明与临床疗效。17,- - - - - -,20.在随机研究中,“关闭”时间减少约1小时测试治疗与安慰剂相比,但没有显著差异被发现与entacapone相比。20.
在最近的临床研究在levodopa-treated波动PD患者,每日卡比多巴剂量从75增加到450毫克。6这项研究没有找到差异2卡比多巴剂量攻/ AUC的步行速度,震颤和运动障碍得分。然而,11名患者报告的临床效果在门诊阶段表明他们可能已经增加了左旋多巴的水平和高卡比多巴治疗期间。在任何情况下,《每日卡比多巴剂量450毫克似乎是安全的。
平均每日卡比多巴(或DDCI)在目前的研究中大约120毫克剂量特性治疗。同一剂量大约300和480 mg 2 odm - 101与65毫克和105毫克的组合卡比多巴,分别。然而,临床对“上”和“关闭”的影响时间相似odm - 101组合。这可能是由于这一事实反复给药的差异左旋多巴药物动力学是相对较小的65至105毫克剂量卡比多巴(数据文件)。
安全性和耐受性的特性和odm - 101组合是可以接受的。报道不良事件是那些在PD的研究最常见的轻度或中度的严重性。停药期间高出数值odm - 101组合特性。一个病人死于ODM-101/105由于严重treatment-unrelated心肌梗死和1:治疗期间患者心肌缺血。心肌缺血、血液CK的增加,形变特性和腹泻,腹泻在ODM-101/105报告相关的严重不良事件。生命体征、心电图和实验室测试不包括任何新发现。七个病人报告睡眠攻击没有任何治疗方法之间的差异。本研究的局限性包括短期的治疗只有4周的治疗在每一个时期。因此,长期疗效和可能的长期安全性方面增加卡比多巴剂量仍有待确定。这是一个飞行员、交叉、二期试验中,延滞效应可能会干扰一些治疗效果的设计。
众所周知,左旋多巴的药物代谢动力学情况与汽车相关的症状在PD患者end-of-dose电机波动。21反复给药药代动力学研究PD患者和健康对照组显示entacapone增加日常管理时左旋多巴AUC大约30%到35%左旋多巴/卡比多巴在4:1的比例。22,23基于4三期entacapone汇集分析试验,增加在左旋多巴暴露entacapone已转化为改进(安慰剂vs entacapone)每日“开/关”时间在6个月平均0.8小时。24虽然没有直接的比较,本研究以odm - 101组合表明,增加与左旋多巴和卡比多巴剂量entacapone几乎翻了一倍的治疗效果“开/关”时代以前所示entacapone和安慰剂之间。24
最后,我们报告,更高剂量的管理与左旋多巴和卡比多巴entacapone可以提高日常“上”和“关闭”在临床上有意义的方式相比,当前使用的特性组合。目前的研究还每天重复前面发现卡比多巴剂量高达500毫克不恶化震颤麻痹。6这些结果需要被证实,随机,parallel-arm研究。
作者的贡献
c . Trenkwalder导致了研究设计、临床行为,分析和解释数据,并编辑出版的手稿和批准。m . Kuoppamaki导致了研究设计、协议写作、分析和解释数据,文献搜索、研究报告和手稿撰写和编辑。m . Vahteristo导致了研究设计、协议写作、数据的统计分析和解释,修改的手稿。t·穆勒导致临床行为和解释数据,并编辑出版的手稿和批准。j . Ellmen导致研究设计进行研究,数据分析和解释,研究报告和手稿撰写和编辑。
研究资金
这项研究是完全由猎户座公司,猎户座制药。
信息披露
c . Trenkwalder收到诺华的谢礼,仁慈,猎户座,大脑和欧洲委员会的咨询和UCB和Grunenthal演讲者。m . Kuoppamaki是一个员工,他的薪水被猎户制药公司支持。m . Vahteristo是一个员工,他的薪水被猎户制药公司支持。t·穆勒收到比亚尔的谢礼,Zambon和猎户座在过去作为演讲者和顾问。j . Ellmen是一个员工,他的薪水被猎户制药公司支持。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
PARPOC研究小组:芬兰:Juha-Pekka Eralinna, Esko Kinnunen, Vilho Myllyla, Osmo Pammo;德国:Georg Ebersbach,卡拉艾格特,齐格弗里德Muhlack,沃尔特·保卢斯Christoph施克拉德马丁大梁;拉脱维亚:Nela Aleksejenko,思蒂Danevica,伊莲娜Sorokina;立陶宛:Daiva Rastenyte,莉娜Malciene;罗马尼亚:科瑞娜罗马菲利普,曼Rodica Marceanu,里面可以利用,Joszef Szasz。芬兰:艾拉Holopainen Valtteri哦,亚历克•Mushunje Outi Reinholm, Priteesh Chotai,猎户座制药。作者感谢蒂莫西·威尔逊博士,提供编辑支持。国家主要调查人员:Tapani Jolma,孔蛋白Laakaritalo,波里,芬兰;里加Ligita Smeltere、健康中心4日,拉脱维亚;Valmantas Budrys维尔纽斯大学医院,维尔纽斯,立陶宛; Ana Campeanu, Institutul Clinic Fundeni, Bucharest, Romania.
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
文章加工费由猎户座公司,猎户座制药。
编辑、页面597年
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2018年2月27日。
- 接受的最终形式2018年11月21日。
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