文摘
客观的调查的影响初潮、怀孕和哺乳的患多发性硬化症(MS)和残疾的风险收益使用多元方法基于一个大型的前瞻性群组的患者临床孤立综合征(CIS)。
方法生殖的横断面调查女性参与者在独联体执行队列的信息。我们检查了初潮的年龄的关系的风险临床明确的女士(探测器),麦当劳2010 MS,扩大残疾状态量表(eds) 3.0和6.0。怀孕之前和之后(CIS)的影响和母乳喂养CDMS的风险,麦当劳2010 MS, eds 3.0也检查了。单变量和多变量分析和研究结果证实使用敏感性分析和倾向评分模型。
结果501名女性参与者的数据收集。初潮的年龄并没有与独联体和年龄无关与探测器的风险或eds 3.0或6.0。怀孕前独联体防护CDMS的单变量分析,但结果迷路了在多变量模型中,没有修改的风险eds 3.0。怀孕CIS防护后对怀孕的结果在单变量和多变量分析被认为是一个基线变量,但保护作用消失当时间分析事件。母乳喂养没有修改3的结果的风险。
结论这些结果说明月经初潮、怀孕和哺乳没有大幅修改探测器或残疾的风险收益使用多变量和时间的方法。
术语表
- aHR=
- 调整风险比;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- 低温暗物质搜寻组=
- 临床上明确多发性硬化症;
- CI=
- 置信区间;
- 独联体=
- 临床孤立综合征;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 人力资源=
- 风险比;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- OB=
- 寡克隆条带
全球一致的数据表明,女性患多发性硬化症(MS)、发病率男女比例为2:1,过去2年增加。1然而,有相互矛盾的证据在女士预后的作用性。大型自然历史研究报道较长时间从临床孤立综合征(CIS)第二攻击和女性相比,男性的二次进步的女士。2,3然而,其它的研究没有观察女性的保护作用第二攻击的风险,只有轻微影响预后女士使用多变量分析。4
增加风险女士女性表明差异的免疫系统或女性和男性之间的中枢神经系统,这可能是由于基因不同,性激素和环境因素。Nonhormonal因素可能包括吸烟、eb病毒感染史,维生素D缺乏,高体重指数(BMI)和高钠摄入量。5,- - - - - -,8关于荷尔蒙因素,先前的研究表明,女性表现出年轻女士月经初潮年龄与健康对照组相比,9和早期初潮与CIS的年轻。10
怀孕之前研究的短期效果;结果表明,怀孕期间复发风险减少,但增加产后期间由于荷尔蒙的变化发生在这些时期。11,12然而,怀孕和哺乳的角色在女士的长期预后仍然是有争议的。
我们启动了巴塞罗那MS&GENDER项目阐明激素的作用因素预后女士的调制。目前substudy调查月经初潮的角色,在预后女士怀孕,和母乳喂养。
方法
研究设计
本研究是一个前瞻性观察研究基于一个持续的CIS的群组。这群始于1995年,包括< 50岁的病人表现出一个独联体暗示中枢神经系统脱髓鞘不是由于其他疾病症状出现在3个月内第一临床评价。临床、人口、脑脊液和MRI信息前瞻性收集使用指定的协议。的大脑进行了核磁共振成像在基线和重复后12个月,每5年。基线脊髓MRI只是执行当病人出现脊髓症状从1995年到2006年,但这些数据收集了所有CIS患者从2007年开始。定期的患者的临床评估,包括扩大残疾状态量表(eds)评估和复发。连续的病人没有出席2后续访问被定义为失访。4
从前面描述的女性患者群体性别女士被邀请参与项目。临床、人口、脑脊液和核磁共振数据获得的前瞻性队列中收集的数据。这些病人也完成了自行调查回顾性收集生殖信息,外部激素暴露,和其他环境危险因素(变量中描述表1)。参与者还被要求报告他们的体型自我选择1的9身体轮廓Stunkard图评定量表13月经初潮的年龄和独联体,从极端肥胖很薄,这是一个接受代理BMI的测量。
调查完成后从2015年2月到2015年11月在参与者的常规临床评估使用平板电脑或打印版本或通过电子邮件与病人的同意。邀请参与在线调查访问的链接。提醒邮件发送3次如果病人没有填写调查后第一个电子邮件邀请。任何遗漏或模棱两可的数据被证实在临床拜访或电话。这个调查是在非医学领域验证妇女和需要5 - 10分钟才能完成。
描述性统计得到的人口统计学、临床脑脊液,MRI变量和特定的生殖信息(即。初潮的年龄,怀孕和哺乳)。斯皮尔曼相关检查月经初潮年龄的关系随着年龄的独联体和初潮的年龄随着年龄的女士,因为不同的疾病发作(多病灶的或与脑病)和演化与复发的高频头几年被形容为pediatric-onset女士,14一个单独的初潮的年龄进行分析组女性参与者18岁之前经历了CIS。
月经初潮时间的影响为研究结果CDMS CIS,麦当劳2010年,eds 3.0和6.0)使用Cox回归分析评估调整了年龄在CIS,地形、寡克隆乐队(OB),核磁共振,治疗,月经初潮年龄和体型。混杂因素选择基于之前的研究结果中执行相同的队列。4之间的亚组分析比较了初潮的年龄两个不同预后组(高风险和低风险的女性参与者)。高危人群(CIS-CDMS)包括女性参与者基线异常MRI和积极的OB和随访期间面对第二次攻击。低风险组(包括CIS-CIS)女性参与者正常基线MRI - OB,没有第二个在后续的攻击。
怀孕的影响(CIS)前后的探测器,麦当劳2010 MS, eds 3.0和6.0使用Cox回归分析评估。怀孕后独联体使用2方法进行了分析。首先,我们使用一个叉状分枝的变量分类女性参与者经历怀孕与否在任何时候在随访期间,怀孕和接触被认为是基线的礼物。单变量和多变量Cox模型调整年龄CIS,地形,OB,核磁共振,疾病修饰治疗前(DMT)第二次攻击(如一个时间变量)。其次,我们引入了怀孕和哺乳到模型作为协变量时间。一个女人被认为是nonexposed怀孕,直到怀孕后交付和暴露的时刻(直到结果实现或审查)。风险比(人力资源)解释为过剩或短缺的风险研究成果(CDMS,麦当劳2010 MS, eds 3.0和6.0)2女性参与者相同随访时间从CIS在这第二个分析。最后,我们确认我们的研究结果,拟合怀孕的倾向评分模型在任何时候使用逆概率权重。这些模型控制选择性偏差,因为参与者怀孕可能表现出不同的预测。权重计算拟合后物流模型来估计怀孕的概率在随访包括年龄、怀孕前,地形,OB, MRI病灶,DMT,怀孕前的探测器。
母乳喂养的时间探测器的影响,麦当劳2010 MS,和eds 3.0使用Cox回归分析评估3-categorical变量:nonpregnancy(参考类别),怀孕怀孕没有母乳喂养,母乳喂养。首先,我们使用一个变量分类参与者母乳喂养是否在任何时候在随访期间,和接触母乳喂养被认为是基线的礼物。单变量和多变量Cox模型调整年龄CIS,地形,OB,核磁共振,DMT之前第二次攻击(如一个时间变量)。其次,我们引入了时间母乳喂养到模型协变量。一个女人被认为是nonexposed母乳喂养直到母乳喂养和暴露的时刻之后(直到结果实现或审查)。人力资源被解释为过剩或短缺的风险研究成果2相同的随访时间的女性从CIS这第二个分析。
敏感性分析使用计算受孕日期(交货日期- 9个月),和怀孕和堕胎在独联体被考虑。
标准协议的审批、登记和病人同意
本研究进行了医院伦理委员会的同意Universitari Vall d”希伯仑。所有患者签署书面知情同意的形式包含在持续的CIS队列。
数据可用性
匿名数据共享的要求从任何合格的调查员。
结果
总共有1196名患者参加未来的CIS队列研究从1995年1月到2015年11月。六十九名(6.1%)患者不符合入选标准的队列和被排除在外(超过输入窗口,先前的攻击,年龄超过50岁,和替代诊断)。
剩下的1127名患者的女性/男性比率是2:1,其中771(68.4%)是女性。共有501名女性参与者完成了调查(回收率65%)。患者填写调查有着相似的年龄CIS (31.1 vs 31年,p= 0.84),但更容易表现出异常基线MRI (82% vs 59%,p< 0.005),更频繁地在DMT (53% vs 16%,p< 0.005),延长随访(9.5 vs 5.3年,p< 0.005)。在随访期间,共有53%的患者进行了第二次攻击;61%符合麦当劳2010核磁共振女士的标准,13.4%达到确认eds 3.0, 2.6% eds 6.0 (表2)。
月经初潮
在月经初潮平均年龄为12.5岁(1.62 SD),和独联体从月经初潮的时间是18.5(标准差8.0)年。之间比较的人口统计学、临床和MRI数据患者月经初潮年龄12.5岁之前或之后透露,唯一的显著差异是独联体从月经初潮的时间(18.5 vs 19.7年,p= 0.001)。这种差异被月经初潮年龄的差异解释但不是由年龄的差异CIS (30.9 vs 31.9年,p= 0.62)。我们执行相关测试的初潮的年龄和年龄之间的CIS进一步证实这一点观察和发现无显著相关性(p初潮的年龄和年龄之间的= 0.94)的探测器(p3.0 = 0.6)或eds (p= 0.2)。
初潮的年龄也没有相关的风险,第二次攻击(HR 1.03, 95%可信区间[CI] [0.81 - -1.31],p= 0.828),麦当劳2010 MS (HR 0.93, 95%可信区间(0.74 - -1.16),p= 0.513),或残疾权责发生制(eds 3.0人力资源1.09,95%可信区间(0.67 - -1.77),p= 0.728;eds 6.0人力资源0.60,95%可信区间(0.20 - -1.85),p= 0.377),即使调整了年龄在CIS,地形,OB,核磁共振,初潮的治疗和身体大小(表3)。亚组分析比较高风险之间的初潮的年龄(CIS-CDMS n = 181)和低风险(CIS-CIS n = 68)集团并没有发现显著差异(p= 0.281)。
一个单独的分析与CIS 18岁以下的女性参与者年(n = 16)证明了CIS的平均年龄为15.8(标准差1.3)年。初潮的年龄在这群为12.3(标准差1.2)年,并没有不同于女性参与者与CIS在18岁(12.3 vs 12.5,p= 0.55)。这些患者月经初潮前独联体,包括最年轻的病人在CIS,他12岁。她经历月经初潮在11岁。11名(68.8%)患者第二次攻击后,中位数为12.2(1.54 -122)个月。13(81%)女孩见过麦当劳2010毫秒后中值为12.1(1.54 -179)个月。一个病人达到3.0 eds CIS后36个月。
怀孕
总共有302(60%)的501名女性参与者填写了调查至少有一个怀孕前独联体或随访中。比较未生育过的女性参与者和女性参与者至少有一个怀孕证明未生育过的妇女表现出独联体年轻(28 vs 33年,p< 0.005),有更高的病变在基底核磁共振T2负载(10 vs 7,p= 0.02),更频繁地在DMT (62.1% vs 49.3%,p< 0.005)。
怀孕前独联体
总共有191(38%)的女性参与者至少一个怀孕前独联体和CIS这组的平均年龄是37岁。单变量分析表明,怀孕前独联体高度保护的探测器(HR 0.62, 95%可信区间0.47 - -0.80,p< 0.001)和麦当劳2010 MS (HR 0.68, 95%可信区间0.53 - -0.86,p= 0.001)。失去了这种效应的多变量分析为独联体年龄调整时,地形,OB,核磁共振,DMT CDMS(调整人力资源(aHR) 1.09, 95%可信区间0.79 - -1.51,p= 0.589)和麦当劳2010 MS (aHR 1.24, 95%可信区间0.91 - -1.69,p= 0.17)。怀孕前独联体没有修改的风险获得证实eds 3.0单变量(HR 1.05, 95%可信区间0.6 - -1.7,p= 0.837)或多元(aHR 1.3, 95%可信区间0.7 - -2.7,p= 0.392)分析。
怀孕后独联体
共有142名(28%)妇女至少有一个怀孕后CIS,和CIS这组的平均年龄是27年。
单变量分析发现怀孕的保护作用的探测器(HR 0.30, 95%可信区间0.20 - -0.46,p< 0.001),麦当劳2010 MS (HR 0.22, 95%可信区间0.14 - -0.35,p3.0 < 0.001),证实了eds (HR 0.43, 95%可信区间0.24 - -0.80,p= 0.0073)。
多元分析使用妊娠作为基线变量显示,保护作用持续CDMS (aHR 0.25, 95%可信区间0.16 - -0.38,p< 0.001),麦当劳2010 MS (aHR 0.23, 95%可信区间0.14 - -0.37,p< 0.001)和残疾权责发生制(aHR 0.45, 95%可信区间0.23 - -0.89,p= 0.008)。然而,保护作用消失了CDMS (aHR 1.13, 95%可信区间0.70 - -1.82,p= 0.6),麦当劳2010 MS (HR 1.01, 95%可信区间0.60 - -1.73,p3.0 = 0.90),证实了eds (HR 0.89, 95%可信区间0.44 - -1.80,p= 0.97)当怀孕时间分析事件。我们不能进行生存分析eds 6,因为没有一个孕妇在独联体达到后续的eds 6。这些结果表明,一个女人怀孕的时候并不影响3的发展结果。
倾向分数分析证实了这些结果的探测器(aHR 1.14, 95%可信区间0.63 - -2.06,p= 0.66),麦当劳2010 MS (HR 1.71, 95%可信区间0.88 - -3.33,p3.0 = 0.24),eds (aHR 1.03, 95%可信区间0.43 - -2.50,p= 0.94)(图1)。
母乳喂养
133年怀孕后发生的CIS但在eds 3.0之前,87名女性参与者母乳喂养。CDMS的风险差异,麦当劳2010 MS, eds 3.0相比,怀孕的患者,没有母乳喂养作为参考。母乳喂养和nonbreastfeeding组之间没有差异观察3的结果。观察到的小时是1.41 (95% CI 0.61 - -3.23,pCDMS = 0.42), 1.42 (95% CI 0.5 - -3.67,p麦当劳2010毫秒= 0.46),和1.21 (95% CI 0.37 - -3.93,peds 3.0 = 0.75)。
多元分析母乳喂养vs nonbreastfeeding组显示无显著差异,但是母乳喂养的边际效应出现的方向(气道高反应性的探测器:0.92,95% CI 0.39 - -2.14,p= 0.84;气道高反应性麦当劳2010:0.73,95% CI 0.27 - -1.96,p= 0.53;气道高反应性和eds 3.0: 0.85, 95% CI 0.25 - -2.84,p= 0.79)。
母乳喂养时间事件的分析显示,CDMS仍然没有显著差异(aHR 1.09, 95%可信区间0.47 - -2.54,p= 0.84)或麦当劳2010 MS (HR 0.86, 95%可信区间0.32 - -2.29,p3.0 = 0.77),证实了eds结果(HR 0.97, 95%可信区间0.29 - -3.26,p= 0.97)(图2)。这些结果证实了敏感性分析,认为新的T2病灶在后续时间探测器(CDMS:人力资源1.10,95%可信区间0.47 - -2.59,p= 0.83;气道高反应性麦当劳2010:0.54,95% CI 0.20 - -1.45,p= 0.22;eds:人力资源0.74,95%可信区间0.21 - -2.59,p= 0.64)。
CI =置信区间;HR =风险比;OB =寡克隆乐队。*调整年龄临床孤立综合征(CIS),地形,OB,核磁共振,疾病修饰治疗之前第二次攻击(如一个时间变量)。**一个djusted by age at CIS, topography, OB, MRI, and disease-modifying treatment prior to a second attack (as a time-dependent variable) and breastfeeding as a time-dependent covariate.
讨论
荷尔蒙变化的影响在女性生殖生命的短期和长期预后女士之前解决。
关于月经初潮,年龄的影响的证据在月经初潮年龄发病女士和女士的风险及预后是不确定的。众所周知,几年,开始在女孩青春期包含8和12年。初潮代表的青春期,是受遗传和几个环境因素(BMI、饮食和运动)。15,16被假定早期月经初潮或更早的性成熟将涉及更多的长期接触性荷尔蒙,这可能与加拿大女士研究报告的风险增加的风险增加女士在年轻的女性menarche-menarche相比,控制发生在12.6年到12.4年患者MS (p= 0.00017),但没有发现任何关联初潮的年龄和年龄在MS发病。9我们的研究不包括控制和不能解决这个特定问题;然而,我们没有找到一个青春期年龄和MS发病年龄之间的关系或长期临床病程(第二次攻击的风险,麦当劳女士,残疾的风险)甚至在控制了年龄在CIS,地形,OB,核磁共振,治疗,和身体大小初潮的自我认知。互补的亚组分析比较高风险组(CIS-CDMS)和低风险组(CIS-CIS)没有观察差异在独联体初潮的年龄和年龄。10
女性参与者的一个单独的分析在我们的队列前独联体18岁。这些儿科患者发病的CIS初潮之前,和初潮的年龄没有不同于其他组。然而,选择性偏差不能排除因为岁以下的患者12年可能是弱势群体。另一个潜在的限制我们的研究是回顾性收集的回忆偏倚,因为月经初潮的年龄。女性可能还记得今年但不月经初潮的确切日期;然而,先前的研究表明良好的可靠性的近似初潮的年龄。17这应该被考虑,因为以前的研究报告基于一个非常小的显著差异之间的区别(个月)出现月经初潮组。9因此很难建立一个因果关系,小的差别在初潮的年龄在先前的研究报告和女士等复杂疾病的风险来克服这个限制在未来,我们有前瞻性开始收集这些信息。
怀孕的风险和演化的影响女士已被广泛研究。以前的证据支持保护作用的妊娠风险和短期预后,减少临床炎症活动,特别是在过去的三个月。20.,21
更高的平价与降低风险有关的第一个临床脱髓鞘的事件18,19和怀孕的风险与减少残疾进展6.0 (eds)而未生育过的状态。20.,- - - - - -,24怀孕后CIS的保护作用对长期结果最近在一个非常大的实际队列(MSBase)。本研究认为怀孕是一个基线,而不是一个时间变量,发现怀孕女性参与者至少有一个表现出较低的eds得分超过10年后倾向评分调整。25相比之下,这种保护性的长期影响并不在其他的研究中发现,检查可能的平价和残疾的风险收益之间的联系或次要进步的女士。26,27然而,这些研究都没有考虑其他已知的混杂因素的相互作用,如年龄独联体、CIS地形,OB, T2病灶,负担和DMT的使用。
产后的女性来说是一个关键时刻女士怀孕的保护作用丧失,和母亲必须决定是否重启早期治疗或母乳喂养。28一些研究表明,母乳喂养适度降低产后复发的风险29日,- - - - - -,32;其他人已经报道说,母乳喂养是与产后复发,复发率和之前或在怀孕期间的主要因素,确定在产后期间复发的风险。33母乳喂养的潜在的保护作用在女士预后可能至少部分解释为选择性偏差,因为温和的疾病活动和残疾的女性更倾向于母乳喂养他们的孩子相比,更积极的疾病患者。28再次控制了先前已知的预后因素和执行时间分析可能有助于避免选择性偏差和重量准确真实的母乳喂养的影响。
我们的研究有两个重要的优势。第一个力量是的患者数量特征和包含在这个报告。这些女性参与者是一个未来的一部分,开放的CIS队列与长期随访,定期评估。人口统计学、临床磁共振成像和治疗信息记录下前瞻性判断协议。这些高质量的数据使我们能够执行调整分析可能的混杂因素。
第二个力量在于所使用的统计分析;与我们的时间的方法,人力资源反映了影响怀孕的病人怀孕的时刻,而不是把它像一个基线协变量。此外,母乳喂养是类似地建模。在量化模型假设接触(在这种情况下,怀孕或哺乳)存在后续以来直到病人的课程结束。因此,忽略了时间依赖自然的接触可能会导致时间的偏见。34倾向分数在怀孕状态进行,以避免可能的选择性偏差。例如,一个女人与一个轻微疾病的进展可能比一个女人更容易怀孕更激进的课程。这种方法在其他先前的研究已经完成。35然而,在我们的研究中我们已经考虑不仅临床变量的多变量分析,生物(寡克隆条带)和核磁共振数据,和这两个因素是当时被认为是重要的预测的过程。4
这项研究的结果给我们提供有用的信息关于女士的女性生殖咨询。预后的主要信息是,不会影响怀孕的女士曾经被认为是所有其他变量。临床活动,在这方面,核磁共振的发现,早期开始治疗时应该考虑的最重要的预后因素解决生殖决定。
众所周知,女士是多因素疾病的风险,和激素可能发挥重要作用在疾病的风险,但这种影响可能减少疾病一旦建立。未来的研究考虑月经初潮的确切时间和母乳喂养在整个疾病过程的特点,需要进一步建立生殖女士的背景和预后之间的关系。
研究资金
这个项目是由FIS PI15/0070从西班牙经济和竞争力,Fundacion Genzyme科研补助金,ECTRIMS临床奖学金授予玛丽亚。Zuluaga。
信息披露
m . Zuluaga已收到赔偿咨询服务从诺华,司汤达,Genzyme Merck-Serono,拜耳。美国Otero-Romero报告没有披露相关的手稿。a·罗维拉是科学顾问委员会Idec,诺华公司Genzyme,和齐墩果医学编辑的董事会美国神经放射学杂志》,神经放射学,欧洲放射学;收到拜耳议长谢礼,Genzyme,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Bracco, Merck-Serono,梯瓦制药产业有限公司、齐墩果医疗、司汤达,诺华和生原体Idec;与西门子公司(Siemens AG),研究协议。美国Perez-Hoyos报告没有披露相关的手稿。g . Arrambide收到Biogen-Idec赔偿咨询服务,研究诺华的支持,从赛诺菲-安万特和演讲酬金。l . Negrotto和i•报告没有披露相关的手稿。j .里约热内卢已收到演讲酬金和个人补偿参与顾问委员会从Almirall Bayer-Schering医疗、Biogen-Idec, Genzyme, Merck-Serono,诺华,Teva,赛诺菲-安万特。m . Comabella已收到赔偿咨询服务从拜耳先灵葆雅制药和演讲酬金,默克公司Serono, Biogen-Idec梯瓦制药、赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和诺华。c号已经收到资金从Idec和f .罗氏公司,有限公司,并从诺华议长谢礼。m . Arevalo报告没有披露相关的手稿。 A. Vidal-Jordana has received speaking honoraria and consulting fees from Novartis, Roche, and Sanofi-Aventis. J. Castilló, B. Rodríguez-Acevedo, L. Midaglia, P. Mulero, and R. Mitjana report no disclosures relevant to the manuscript. C. Auger has received speaking honoraria from Novartis, Biogen, and Stendhal. J. Sastre-Garriga has received compensation for participating on advisory boards, speaking honoraria, and travel expenses for scientific meetings, consulting services, or research support from Celgene, Novartis, Biogen, Teva, Merck, Almirall, and Genzyme. X. Montalban has received speaking honoraria and travel expenses for participation in scientific meetings and has been a steering committee member of clinical trials or participated in advisory boards of clinical trials in the past with Actelion, Amirall, Bayer, Biogen, Celgene, Genzyme, Hoffmann-La Roche, Novartis, Oryzon Genomics, Sanofi-Genzyme, and Teva Pharmaceutical. M. Tintoré has received compensation for consulting services and speaking honoraria from Bayer Schering Pharma, Merck-Serono, Biogen-Idec, Teva Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Novartis, Almirall, Genzyme, and Roche. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
↵*这些作者的贡献同样最后作者。
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由作者。
- 收到了2018年6月3日。
- 接受的最终形式2018年11月21日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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引用
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