文摘
摘要目的:探讨一种新的治疗方法Charchot-Marie-Tooth病2型(CMT2A)使用RNAi /基因疗法的组合。
背景:CMT2A是一种罕见的遗传突变引起的轴突周围神经病变mitofusin 2(进行MFN2)基因和进步的远端肌肉无力、萎缩,感觉丧失,神经传导速度正常或接近正常水平。进行MFN2突变特征和众多机制提出解开CMT2A病理生理学;然而,这种毁灭性疾病无法治愈。因此,它是至关重要的识别治疗治愈或至少减轻CMT2A进展。
设计/方法:我们建议的方法将RNA干扰(RNAi)与基因治疗相结合作为CMT2A治疗策略。在诱导多能干细胞(万能)获得CMT2A病人我们目标进行MFN2突变等位基因与特定的短发卡rna(成分),同时引入了诱变处理进行MFN2基因能够抵抗shRNA活动和仍然编码本机蛋白质。然后我们万能干细胞分化成脊髓运动神经元(MNs),分析了亚细胞参数我们在CMT2A之前发现改变在体外模型(Rizzo et al ., 2016)进行评估,评估我们的治疗的影响。
结果:我们成功地沉默内生进行MFN2基因和恢复功能进行MFN2 CMT2A蛋白质水平细胞在不改变iPSC多能性。此外,MNs分化处理和未经处理的CMT2A则显示典型的MN形态和表达的主要MN标记。定性和定量的变化特征CMT2A疾病(Rizzo et al ., 2016)治疗后恢复CMT2A MNs。具体来说,我们观察到线粒体数量的增加,线粒体轴突运输的改善,重新建立对细胞凋亡的敏感性和减少authophagy / mytophagy。
结论:总的来说,我们的结果导致显著水平的救援CMT2A MNs,暗示RNAi /基因疗法相结合方法CMT2A作为一个有前途的治疗策略。
披露:里索博士没有披露。博诺博士没有披露。Salani博士没有披露。Bordoni博士没有披露。梅尔齐博士没有披露。Ruepp博士没有披露。Pagliarani博士没有披露。Barbullushi博士没有披露。Abati博士没有披露。Cordiglieri博士没有披露。 Dr. Bresolin has nothing to disclose. Dr. Comi has nothing to disclose. Dr. Nizzardo has nothing to disclose. Dr. Corti has nothing to disclose.
