文摘
客观的评估大脑形态测量学在幼年发病亨廷顿疾病患者的样本(JOHD)和几种小鼠模型的亨廷顿病(HD),可能代表着人类JOHD表型。
方法尽管共享杭丁顿蛋白基因的突变,成人高清特征性表现为运动过度的运动障碍,虽然JOHD通常表现为一种电机运动功能减退的疾病。爱荷华大学的Kids-JHD计划招收5到25岁的个人已经收到了临床诊断。共有19岁少年儿童HD (JHD)(意味着CAG = 72)进行了研究。JHD患者与健康对照组(n = 234)使用横断面研究设计。体积的数据结构磁共振成像组之间的比较。此外,我们使用相同的过程来评估大脑形态学R6/2, zQ175, HdhQ250高清小鼠模型。
结果参与者与JHD大大降低颅内卷。在控制了颅内小体积大小、皮质下区域的卷(尾状核、壳核、苍白球和丘脑)和皮质白质JHD患者明显减少。然而,小脑比例放大的JHD样本。大脑皮层在很大程度上不受影响。同样,高清小鼠纹状体的体积较低和较高的小脑体积,反映人类的核磁共振的结果。
结论的主要病理学JOHD超出纹状体体积的变化。在小鼠和人类大脑形态学JHD显示患者小脑扩大成比例。这种大脑的变化可以解释的独特模式的照片在JHD电机运动功能减退的症状,这不是善变的成人高清chorea-like表型。
术语表
- AOHD=
- 成人亨廷顿疾病;
- 高清=
- 亨廷顿病;
- ICV=
- 颅内体积;
- JHD=
- 少年亨廷顿疾病;
- JOHD=
- 幼年发病亨廷顿疾病;
- UHDRS=
- 统一的亨廷顿氏舞蹈症评定量表
亨廷顿病(HD)是由cytosine-adenine-guanine (CAG)三核苷酸重复扩张杭丁顿蛋白基因(计画)。在成年期间大多数HD患者出现症状,因此称为成人高清(AOHD)。1当疾病爆发发生在20岁之前,这种疾病被称为幼年发病高清(JOHD)。2临床上,三合会的精神、认知和运动症状特征高清。精神和认知症状不明显JOHD和AOHD之间的不同。3,- - - - - -,5然而,JOHD电机表型经常与帕金森病表现,如动作迟缓、刚度和震动。3,6,7形成鲜明对比AOHD舞蹈病,JOHD电机主要是运动功能减退的症状。大脑的变化,推动这一戏剧性的差异运动症状在高清的光谱是未知的。
JOHD只占大约5%的患者因为HD案件在美国,JOHD仍缺乏全面的神经影像数据。8尽管JOHD表示是罕见的,我们报告一个JOHD患者大脑结构的综合评价。需要进一步的研究来确定更广泛的纹状体损伤仅负责独特的运动功能减退的JOHD电机表型或另一个地区是否超出了纹状体、小脑等有助于JOHD病理生理学。
的主要目的是评估大脑形态测量学与JOHD样本的参与者(年龄范围做些年)相比,正常健康对照组的大样本,评估容量的大脑区域和大脑皮层结构。此外,我们评估使用MRI脑形态学在一些高清的小鼠模型,考虑到他们可能代表人类JOHD表型。
方法
参与者
Kids-JHD研究爱荷华大学的美国与亨廷顿氏舞蹈症社会卓越中心和一个更大的项目(Kids-HD),这是一项研究儿童HD的风险。目前的样品是由JOHD患儿和健康对照组。从我们的卓越中心的招聘和与地方和国家亨廷顿氏舞蹈症美国社会事件。因为JOHD罕见的,家庭都招募了来自美国各地,但完成了整个研究在爱荷华大学的医院和诊所。在参加学习之前,孩子们在我们JOHD集团不得不接收(1)临床诊断的JOHD神经症状与记录汽车在20岁之前和(2)的分子诊断实验室报告显示一个扩展计画基因等位基因从基因组DNA分析。
我们比较了JOHD群孩子在我们的健康对照组的样本,他们属于两个不同的子组。首先,我们招募了当地一个样本的144儿童没有高清的家族病史。排除标准为这个小组是一个历史的主要医疗、神经、精神疾病或严重头部创伤。这个小组是在这项研究代表的典型轨迹正常,健康的大脑发育。第二组孩子Kids-HD研究。它由90个高危儿童HD的家族史,没有继承扩大计画基因(CAG重复范围:11-34)。高清的基因测试参与者的风险表现为研究导向的目的和结果是从来没有透露孩子或家人以及研究小组。没有排除标准在这个小组主要医疗或精神疾病。从高危组和健康对照组JOHD组织经常面临一个具有挑战性的家庭环境,因为他们都有一个父高清,但是第二个健康控制子群有一个正常的计画基因长度和包括代表典型的多样性没有JOHD大脑发育。同样JOHD集团,高危儿童被招募和来自不同地理区域在美国。在一起,这两个子组组成一个大型规范的数据集表示一个大年龄范围(做些年)与地理多样性。尽管地理多样性、种族成分控制样品和JOHD样本主要是白人(88%健康控制样品和62% JOHD样本)。
标准协议的审批、登记和病人同意
爱荷华大学的机构审查委员会批准了这项研究。对于18岁以下的参加者,父母或监护人提供的书面同意和儿童提供书面同意。十八岁以上的受试者中,参与者提供的书面同意。爱荷华大学诊断分子病理学实验室进行基因扩展测试通过PCR分析所有non-JOHD参与者的血液或唾液样本。
表1显示基本的人口参与者信息的汇总和CAG数据。JOHD样本由19例(8男,11女)年龄从5.11到25.10不等(平均年龄15.25岁,标准差5.78)。CAG重复长度从54到96不等(平均72.37,标准差12.27)。参与者与JOHD评估后不久他们的临床诊断与自诊断的范围是0.04到8.48 (2.81 = 2.63,SD)。与AOHD是很常见的,许多患者认知和/或行为症状发病前运动症状;然而,疾病的发生是在这里定义为存在显著的运动症状。
汽车评估了使用统一的亨廷顿氏舞蹈症评定量表(UHDRS),一个标准化的考试由一个训练有素的考官。9在高清UHDRS核心临床评估。UHDRS-related措施得分越高表明增加程度的运动机能障碍。因为不同的运动症状JOHD和AOHD UHDRS没有明确评估运动徐缓的程度。因此,我们添加了额外的问题,目标在JOHD运动功能减退,改编自欧洲亨廷顿氏舞蹈症网络JOHD工作组。10JOHD子量表包括以下:(1)“全球舞蹈病”的量化;(2)2动作迟缓问题的时机手动攻丝和水喝,和(3)最大地震水平在所有的四肢。获得的JOHD运动徐缓(JOHD-UHDRS)得分,我们总结了2运动徐缓项目和最大地震项目评估运动功能减退与UHDRS JOHD附加问题问题(问题9和9 b [rigidity-arms]和问题10 [bradykinesia-body])。此外,小儿神经学家与JOHD专业评估病人验证高清表现在汽车检查和解决父母的担忧。
人类的图像采集和分析
所有的扫描没有镇静了。大部分的核磁共振扫描被收购research-dedicated 3 t西门子蒂姆三扫描仪(西门子医疗解决方案,莫尔文,PA)。核磁共振数据为6健康控制和5参与者JOHD上获得更新的3 t GE发现扫描仪(通用电气医疗集团,沃基肖,WI)。内部质量控制的研究是由爱荷华州生物医学成像研究所收集确保相同的序列扫描。事后分析进行健康对照组没有检测扫描效果的任何感兴趣的变量结构磁共振成像(尾状核、壳核和小脑卷)。扫描仪类型输入作为一个潜在的协变量在所有适用的统计分析。,获得高质量的扫描与尽可能少的运动工件,优惠(潜在运动校正)序列用于前瞻性正确运动构件。11此外,综述了扫描由技术熟练的核磁共振技术员当参与者在扫描器。如果现在太多运动,重复序列。一位经验丰富的图像处理助理视觉检查所有扫描一旦转移的MRI机器,并扫描标记和删除如果有太多的工件。
我们的成像协议由T1和t2加权序列。解剖图像进行了分析与自动管道从BRAINS2软件。12它自动执行前commissure-posterior合缝处对齐,T1 / T2图像coregistration和标准化的图像强度。最后,一个神经网络计算用于分类组织灰质、白质、脑脊液和随后标签大脑结构,自动推导卷。一个训练有素的工程师检查自动结果的有效性。报道脑容量代表的总和灰质和白质的神经网络。所有区域的大脑措施报告为比例卷总脑容量以颅内卷(ICV)。脑措施包括ICV、大脑、小脑皮层下结构,。皮质下区域,包括尾状核、苍白球和丘脑。小脑是进一步细分为前叶(小叶I, II, III, IV, V),上级部门后叶(小叶VI和小腿我VIIA),伪劣后叶(小腿VIIA II,小叶VIIB,第八,第九,和X)。
除了BRAINS2提供体积数据的分析,我们还利用FreeSurfer版本6执行皮质厚度分析(网上)。13可视化结果,我们使用Qdec软件。分析协变量包括性别和年龄。生产的彩色地图包含了所有顶点p< 0.05。
老鼠图像采集和分析
扫描了在小动物9.4 t力量BioSpin磁共振扫描仪(力量、Billerica MA)约翰霍普金斯大学。评估的时间点是选择基于第一运动小鼠的症状的出现。R6/2应变,8转基因高清老鼠和7健康控制老鼠(男性)进行了评估产后42天。CAG重复大小介于103和112之间。zQ175应变,10敲入高清纯合子小鼠和健康控制老鼠(每组5男性,5女性)在6个月的年龄进行了评估。CAG重复长度介于168和184之间。HdhQ250应变,10敲入高清杂合的老鼠和健康控制老鼠(男性,5 HD组和6雌性雄性,4女性健康对照组)进行评估在6个月的年龄。CAG重复长度介于243和257之间。图像分析的详细描述可以在先前发表的报告。14,- - - - - -,16匹配标准的人类神经影像学分析发展中患者人群,所有分析报道比例卷地区感兴趣的脑容量。
统计分析
3.3.3执行统计分析和R,版本,17卡里和SAS软件(SAS研究所NC)。我们对人类大脑9卷:ICV;大脑总、白、皮质;尾状核、壳核、苍白球、丘脑;和小脑以及小脑的3个条件:前、劣势后,和上级后叶。此外,我们评估2小鼠大脑措施:纹状体和小脑卷。意味着,标准差、最小值和最大值的计算数值变量。比较JOHD组和健康对照组,皮尔森2-sample测试比例平等的连续性校正和韦尔奇2-sample用于分类变量t测试是用于连续变量。为了一致性,我们z取得所有成像变量,包括脑容量从结构磁共振成像对人类和老鼠的实验。所有大脑措施进行了分析和协方差分析通过线性模型执行,控制了年龄,性别和扫描仪。
线性回归是用来评估大脑结构之间的关系(卷)和临床变量(CAG重复长度、疾病持续时间UHDRS分数,和JOHD-UHDRS运动功能减退分数)。减少错误的概率,比较的数量减少到只包括大脑措施显示显著的群体差异。年龄、性别、和扫描仪都进入了不。α水平的0.05作为阈值测试意义的主要影响。鉴于我们的分析的探索性质,我们没有正确的多重比较。
数据可用性
原始图像文件和统计输出并不包含在这份报告由于空间的限制。鉴定数据共享的要求从任何合格的调查员的通讯作者为目的的复制过程和结果。
结果
大脑结构
第一个主要衡量ICV被发现显著小于控制,表明全球递减在大脑整体增长。因此,我们分析了两个原始值和比例的ICV感兴趣区域(表2)。因为ICV小,所有的大脑区域都远远小于在参与者JOHD相比控制。这是小脑的例外,在原始值,没有不同的控制措施。比例的措施评估时,几个措施不再小于控制,因此比例正常这包括大脑皮层脑体积和总量。然而,对于脑白质和皮层下结构,甚至在JOHD比例的措施显示小卷组。这是在尾状核和壳核尤其引人注目。而原始的小脑没有不同于控制体积,当规范化ICV越小,小脑体积JOHD大于儿童的控制,显示比例增大。
接下来,我们调查是否JOHD患者小脑扩大在全球或局部某些小脑叶(表2)。所有3地区原始值并不不同于控制。较小的ICV正常化后,所有3小脑叶有更高意味着JOHD样品卷;然而,小脑总量的差异是由前小脑体积的增加。劣质的部门和上级部门的小脑后叶JOHD和健康对照组没有差异。
最后,我们想要检查大脑结构之间的关系和临床变量JOHD组内使用线性回归(表3)。感兴趣的是,CAG重复长度预测只有白质体积和丘脑的体积的高重复预测低产量。长疾病持续时间预测低卷的皮层下结构和脑白质,但不是ICV或小脑体积。UHDRS评级是高度预测的皮层下卷壳核和尾状核有最强的关系。最后,JOHD-UHDRS运动徐缓分数较低的也有类似的发现大量的尾状核和壳核与更高的分数,而球也重要,但丘脑不预测。小脑的体积没有任何临床测量的预测。
皮质厚度
后续我们的大脑容积检查JOHD的变化,我们进行了皮质厚度分析使用FreeSurfer输出通过Qdec可视化。镜像我们BRAINS2结构成像的结果,没有组织的主要作用是观察大脑皮层灰质厚度,尽管一些地区差异群体之间被发现。JOHD患者,局部灰质增加发现颞枕叶厚度,而当地减少被发现在额叶和顶叶脑岛和扣带皮层(图1)。
动物模型
在我们的最后层次的分析中,我们想要复制人类神经影像学结果在几个高清小鼠模型与高度扩展CAG重复。之前的出版物在这些数据集报道原始体积没有纠正ICV或大脑总额。14,- - - - - -,16所有目前的分析规范化总脑容量密切关注我们的人类大脑分析的步骤(图2)。R6/2模型中,纹状体体积高清小鼠后42天,和小脑体积较高,但差异不显著。zQ175模型中,纹状体是大大高清小老鼠,然而小脑也明显增大。最后,对于HdhQ250老鼠,小脑再次扩大年龄6个月以来除了纹状体体积减少。因此,我们表明,在一些很好的描述高清,除了已知的小鼠模型纹状体赤字,我们也观察到小脑肿大。
讨论
在本文中,我们确定了一系列JOHD患者大脑的变化。与皮层下结构在体积,极大地降低了小脑就会相应地扩大。这种模式的大脑形态在人类参与者与JOHD复制在另3高清的小鼠模型。良好的高清小鼠模型的大多数携带一个足够大的CAG重复会导致人类JOHD。R6/2高清的第一个转基因小鼠模型,通过引入一个扩展生成CAG重复从患者JOHD老鼠基因组。18虽然一些可变性HD发病的年龄和CAG重复大小之间存在,在100 CAG重复扩张计画基因几乎总是导致JOHD。因此,许多老鼠模型,如R6/2,展示动作迟缓,震动,癫痫发作,镜子人类JOHD患者临床症状出现。19鉴于HD高CAG重复使用的小鼠模型和一些表型特征与人类JOHD一致,相似的模式似乎是适当的。
比例大小脑反映真正的扩大或者仅仅是变性的保留吗?在这项研究中,小脑的原始卷比控制并无不同。然而,ICV JOHD小得多,所以的原始值所有大脑区域在JOHD小样本。因此,为了评估区域卷是否不同于控制,需要规范化的区域措施。当JOHD样本的小脑卷ICV规范化,他们是按比例相比更大的控制。自ICV是最大的代理大脑增长(和退化是一个不会改变的测量),ICV表明关系正常化,反映了一个发展的过程。
鼠标的当前分析图像数据的再分析先前公布的数据只使用原始卷。14,- - - - - -,16作为ICV鼠标没有成像,小脑卷被大脑总额规范化。人类的数据重新计算时使用全脑容量而不是ICV,结果仍是一样ICV时使用,并与小脑镜子老鼠数据卷比控制正常化后(e-Table,links.lww.com/WNL/A893)。确定小脑是否真正放大或而不是简单地免于退化,纵向分析在疾病进展在这个人口是必要的。病人从当前样本大多是早期的疾病过程。未来的研究将需要关注疾病JOHD课程。
在人类AOHD研究的背景下,纹状体的体积和恶化的周围白质被神经影像学在疾病发作之前20年,而小脑不变和描述为幸免。20.一些证据支持这一概念,小脑免于疾病过程来自于体细胞不稳定文学。纹状体具有相当高的体细胞不稳定,这意味着随着时间的推移,CAG重复长度内纹状体神经元变得越来越长,可能推动症状出现和发展。然而,CAG重复在小脑计画是非常稳定的。21,22
小脑在JOHD扮演什么角色还不清楚,然而。新兴的神经解剖学的工作由Bostan和击球确定双向连接存在于基底神经节和小脑。23,- - - - - -,26Disynaptic预测之间存在小脑和纹状体。小脑齿状核是连接到dorsocaudal通过腹外侧丘脑核。返回连接基底神经节的输出投影,丘脑核,电动机通过桥的核分裂前小脑叶。这与纹状体电路集成到间接途径,服务,一般来说,抑制运动。这些研究之间建立一个集成电机电路的存在的纹状体和小脑。此外,我们的团队曾发表关于CAG重复在计画的影响对大脑正常发育的影响。27儿童与CAG重复以下疾病阈值(< 35),更大的CAG重复的数量是预测小硬膜和大小脑卷(这种影响在男性尤其强烈)。这表明计作用于大脑发育雕刻一个最佳striatal-cerebellar电路。当CAG重复长度太长,这种关系可能会变得异常病理与纹状体的小卷被越来越大小脑卷补偿。鉴于异常纹状体在高清导致运动增强,扩大小脑可能弥补这开车的间接通过其连接通过纹状体通路,抑制过度的运动。
小脑肿大是否补偿或病理JOHD也不清楚。一种可能性是,JOHD的小脑发育扩大补偿异常小纹状体,这实际上扩大成为病理,驾驶运动功能减退的间接途径。临床相关性分析从当前的研究并不支持这个,因为没有发现小脑体积与运动成绩之间的关系。另一个可能性是,小脑试图弥补的运动障碍,但被纹状体功能障碍的严重程度。连通性分析看通路小脑和纹状体之间的优势可以帮助确定小脑的角色。事实上,最近的一项研究观察PET成像在AOHD发现小脑似乎玩病理和补偿作用在同一时间。28
与我们的研究结果相比,几个小案例研究的患者JOHD报道小小脑卷。29日,- - - - - -,31日这些研究受限于规模较小的样本量和困惑的多数病人的癫痫。只有20%的病人在我们的JHD队列有癫痫发作史。众所周知,小脑极其敏感,长期缺氧发作期间可能发生的严重的癫痫发作。32,33更广泛的使用抗癫痫药物,防止缺氧发作JOHD人群或许可以解释为什么我们没有遵守这一发现。此外,患者在发病的早期检查在我们的研究中,在癫痫发作可能产生广泛的小脑损伤。最近的一项研究报告儿童HD患者小脑萎缩。34小脑可能表现不同的变化与疾病发病的早期。只有2 19 JHD患者在我们的样例小于6年,这是报告的范围使用。
虽然概念主要是纹状体的一种疾病,很明显从成像和病理研究,最终,大部分的大脑参与高清。35,- - - - - -,37AOHD,脑白质和大脑皮层都发现不正常,甚至与皮质萎缩疾病的前驱阶段进行从后到前靠近疾病发病和包括电动机地带。38在最近的研究中,尽管这些病人很生病,他们的大脑,作为一个整体,在体积比例正常。尽管脑白质低,皮质的总量没有明显不同于控制。皮质厚度地图显示相对较小区域变薄的岛叶与正常形态的运动。这与AOHD,支持最近一篇文章报道,核磁共振和尸检的5例儿童HD (CAG重复> 80和10岁前发病),有选择性和严重退化的纹状体脑白质和皮质。39
在JOHD脑退行性疾病的问题在大脑发育复杂的背景下理解两个过程的作用。显然,是一个全球性的大脑发育异常;然而,ICV不预测电机的症状。事实上,尾状核和壳核的体积是最靠谱的运动症状,尽管这些卷似乎随着时间减少疾病,也有证据表明,纹状体发育是不正常的。在我们的样例19病人,疾病持续时间的范围是0.04到8.47年。在事后分析,我们样本有限的参与者疾病持续时间小于1年。事实上,这群8有一个意味着疾病持续时间0.45年。8参与者JOHD样本的平均持续时间为0.45年,壳核的体积仍只有50%的正常健康对照组。这是支持的概念,发展失常纹状体可能爆发之前,他们的疾病。大脑发育异常的概念作为一个至关重要的和HD病理学的主要组成部分是一个理论AOHD越来越多的支持。1识别对象发病前JOHD需要完全理解JOHD异常发展的作用。
对我们的工作有一些局限性。首先,稀有JOHD有限的参与者的数量我们可以招募。验证我们的结果在一个更大的,独立的队列可能识别更多的细微变化JOHD神经病理学。第二,我们的大脑structure-clinical函数结果没有达到意义的小脑感兴趣的区域。招收更多的病人在另一项研究,目的是提高统计能力可能在JOHD验证我们的小脑的发现。第三,因为伦理问题的研究一个脆弱的儿童人口的无法治愈的遗传性疾病,我们有限的招聘只有病人,从他们的神经学家JOHD诊断。因为分配JOHD诊断的挑战,一些病人经历了一个诊断奥德赛,导致包含JOHD患者有一个长期的症状在我们的研究中。描述任何变化将进一步发生前症状可能我们理解JOHD以及AOHD。
考虑到提供了证据,进一步的研究应该检查小脑在高清的光谱的作用,包括在AOHD。作为JOHD在认知和精神症状与AOHD共享许多相似之处,我们集中研究设计只在马达JOHD的症状。以前的工作证实,大脑和小脑有助于nonmotor功能可能是部分负责的一些高清的认知和精神特征。许多小说为HD目前在发展基因疗法。完全理解小脑如何影响不仅JOHD病理学,也是一个更大的人口患者AOHD将确保这些新疗法的长期成功。
研究资金
研究由研究所(5 r01ns055903派格·诺普洛斯)。
信息披露
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作者的贡献
所有作者贡献的解释结果,审查和批判性的修订手稿,批准提交的最终版本。
附录的作者
脚注
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这篇文章加工费由作者。
编辑、页面779年
- 收到了2018年6月11日。
- 接受的最终形式2018年12月27日。
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