文摘
客观的确定erenumab的影响,人类anti-calcitonin相关基因肽受体单克隆抗体,在慢性偏头痛患者和药物滥用。
方法在这个双盲,安慰剂对照研究中,667名成人慢性偏头痛患者被随机分配(3:2:2)安慰剂或erenumab(70或140毫克),分层按地区和药物过度使用状态。有药物过度使用基线患者在基线数据被用来评估月度变化偏头痛天,急性migraine-specific药物治疗天,减少患者的比例达到≥50%每月从基线偏头痛天。
结果667名患者随机分配,41% (n = 274)满足药物过度使用标准。在药物过度使用子群,erenumab 70或140毫克组比安慰剂组更大的减少偏头痛在每月月3天(平均6.6(95%置信区间)−−8.0−5.3和6.6−8.0 (−−5.3]vs−3.5[4.6−−2.4])和急性migraine-specific药物治疗天(5.4−−6.5−4.4和4.9−6.0 (−−3.8]vs−2.1 [3.0−−1.2])。在安慰剂组和70和140毫克组,减少每月的偏头痛天≥50%达到18%,36%(优势比为2.67(95%置信区间)[1.36 - -5.22])和35%(优势比2.51 [1.28 - -4.94])。这些临床反应平行改善patient-reported结果具有一致的好处erenumab跨多个措施的影响,残疾和健康相关的生活质量。观察治疗效果相似non-medication过度使用子群。
结论Erenumab减少偏头痛的频率和急性migraine-specific药物治疗在慢性偏头痛患者和药物过度使用,提高残疾和生活质量。
Clinicaltrials.gov标识符NCT02066415。
证据的分类本研究二类提供证据证明erenumab每月减少偏头痛天在慢性偏头痛患者3个月和药物滥用。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- CGRP怎样=
- 降钙素相关基因肽;
- CI=
- 置信区间;
- 厘米=
- 慢性偏头痛;
- 电子日记本=
- 电子日记;
- HIT-6=
- 头痛冲击试验;
- HRQOL=
- 健康相关的生活质量;
- 迈达斯=
- 偏头痛残疾评估;
- 多党民主运动=
- 每月偏头痛天;
- MSQ=
- Migraine-Specific生活质量调查问卷;
- 抢占=
- 第三阶段研究评估偏头痛的预防治疗;
- 箴=
- patient-reported结果
慢性偏头痛患者(CM)是一种难治性人口。1为了管理自己的症状,一般患者CM急性药物过度使用,包括简单和止痛剂组合,药物,和阿片类药物。2,3这种药物过度使用chronification的危险因素4,5,并可能导致药物过度使用头痛。6药物过度使用是由过度使用药物治疗急性偏头痛的症状并不是基于诊断药物过度使用头痛,这是一个二次头痛疾病。
患者CM和药物过度使用代表人口高的未满足的需求。讨论治疗方法包括退出涉及急性治疗,预防性治疗的开始,或两者兼而有之。7,- - - - - -,9目前尚不清楚是否偏头痛的预防治疗可以减少急性药物使用或药物过度使用头痛的风险较低。
Erenumab(在美国,erenumab-aooe)是一个完整的人anti-calcitonin相关基因肽(CGRP怎样)受体单克隆抗体预防偏头痛的批准10与临床相关的功效在CM中。11CGRP怎样参与偏头痛病理生理学,其水平升高厘米。12,- - - - - -,143个月关键的审判在CM中预防了每月减少偏头痛的日子(MMD) 70和140毫克erenumab剂量组和减少急性药物的使用,包括migraine-specific药物(曲坦类、麦角衍生品)。15在这里,我们报告的结果计划不易治愈的患者人群的亚组分析,那些没有药物过度使用(分层因素)的一项研究中,使用数据从一个关键研究erenumab预防患者CM。
方法
这一亚组分析的目的是评估患者erenumab厘米的功效的存在和没有药物过度使用。本研究提供的二级评估的有效性的证据多党民主运动,减少急性migraine-specific减少药物的使用,改善patient-reported结果(优点)。
病人和数据源
这是一个预先计划的关键研究的探索性分析,评估患者的疗效和安全性的erenumab厘米(≥15头痛天/月,其中≥8例偏头痛天)。合格标准、设计、和主父母研究以前发表的结果。15阿片类药物滥用患者(> 12天在3个月前筛选或者> 4天在基线)被排除在研究和偏头痛预防药物被禁止在研究过程中,2个月前基线。这项研究包括667名参与者随机全世界在69年的研究地点。
病人被随机分为1 3治疗手臂3:2:2比率(皮下安慰剂,erenumab 70毫克,或每月erenumab 140毫克(每日)),分层按地区(北美和其他)和药物过度使用(是或否)3个月双盲治疗阶段。
这个分析使用数据从患者和没有药物过度使用基于基线期间急性头痛药物摄入频率,用严格的标准定义根据临床试验国际头痛协会指南厘米,类似以前用于onabotulinumtoxinA的研究。16,17简单,药物过度使用被定义为使用简单的止痛药(nonnarcotic止痛剂如对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药)≥15天(> 3 d /周每周至少5天日记),药物对≥10天(> 2 d /周每周至少5天日记),或联合治疗(任意组合的药物,麦角衍生品、止痛剂,或简单的止痛剂鸦片或butalbital)≥10天(> 3 d /周每周至少5天日记)。这个药物过度使用分类不应解释为确认药物过度使用辅助诊断的头痛。
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究是通过一个独立的伦理委员会或地方机构审查委员会在每个参与的网站,和书面知情同意是获得所有登记的病人。这项研究是按照国际会议上进行协调三方良好的临床实践指南。本研究在注册Clinicaltrials.gov(NCT02066415)。
结果测量
我们进行疗效评估在基线和双盲研究的阶段,与关键评估在3月(在上个月的双盲治疗阶段)。病人每天使用电子日记(电子日记本)报告信息偏头痛和nonmigraine头痛,急性药物的使用,和专业人士(包括头痛冲击试验(HIT-6),18,19偏头痛残疾评估[大富翁;衡量四周回忆期和三个月召回标准麦得斯),20.和Migraine-Specific生活质量问卷(MSQ))。21,22包含的亚组分析疗效端点的变化多党民主运动,变化在急性migraine-specific药物天,减少患者的比例达到≥50%多党民主运动,支持措施(MSQ HIT-6,迈达斯),和比例的病人改变状态从药物过度使用nonoveruse状态。我们评估安全通过监测不良事件(AEs) (MedDRA 19.0版),23严重的AEs,24实验室评估、生命体征、ecg和anti-erenumab抗体。
统计分析
所有患者接受至少1剂量的研究药物和每月完成至少1 postbaseline电子日记本测量包括在intent-to-treat分析。描述性的总结提供疗效结果。调整分析疗效结果用广义线性混合模型包括治疗、访问,treatment-by-visit互动,区域分层因素,和基线值作为协变量和协方差假设一阶自回归结构。的值p没有调整的多重比较。分析药物过度使用和访问的病人报告结果测量药物过度使用子群是事后。
数据可用性
合格的人员可以请求安进公司临床研究的数据。完整的可查看详情amgen.com/datasharing。
结果
病人
667名患者随机分配,41% (n = 274)符合药物过度使用的标准。在基线,一些药物过度使用和nonoveruse子组之间的差异观察(表1)。前治疗失败患者的比例至少1预防治疗药物滥用高子群(75% vs 63%;表1)。(SD)基线多党民主运动的平均值为19.0(4.5)的药物过度使用子群和17.3(4.6)天nonoveruse子群。虽然几乎没有差异的百分比急性头痛患者使用药物,病人的比例使用急性migraine-specific药物滥用药物是高组(92% vs 68%;表1),每月的平均天数急性migraine-specific药物的使用(表1)。
结果
意思是多党民主运动有和没有药物过度使用
在3月,减少多党民主运动erenumab组比安慰剂组在药物滥用和non-medication过度使用子组(图1)。最小二乘均值(95%可信区间[CI])改变non-medication基线在多党民主运动的过度使用安慰剂组−4.7 (5.5−−3.8)vs−6.7 (−7.8−5.7) erenumab 70毫克和140毫克组,代表治疗差异−2.0 (3.4−−0.7)。各自的多党民主运动的改变药物在使用子群−3.5 (4.6−−2.4)vs−6.6(−8.0−5.3)为erenumab剂量,治疗差异−3.1 (4.8−−1.4)。
≥50%的应答率有和没有药物过度使用
患者达到≥50%的百分比减少多党民主运动是erenumab组比安慰剂组在药物滥用和non-medication过度使用子组(图1)。nonoveruse子群,≥50%应答率27%(安慰剂)和42%(70毫克优势比为1.95(95%置信区间)[1.17 - -3.23])和46%(140毫克或2.25 [1.36 - -3.74])。药物过度使用子群,各自≥50%应答率18%(安慰剂)和36%(70毫克或2.67[1.36 - -5.22])和35%(140毫克或2.51 [1.28 - -4.94])。
急性migraine-specific药物使用和不使用天药物过度使用
减少急性migraine-specific药物使用天erenumab组比安慰剂组在药物滥用和nonoveruse子组(图2)。与最小二乘均值相比(95% CI)从基线变化在急性migraine-specific药物使用−1.2−1.7−0.8天non-medication过度使用安慰剂组,急性migraine-specific药物使用的变化−2.1−2.7−1.5天3.6 vs−−4.2−3.0天erenumab 70毫克和140毫克组,分别。治疗差异−0.9(−1.6−0.1)(70毫克)和2.4−3.2(−−1.6)(140毫克)。各自的变化在急性migraine-specific药物滥用药物使用天群−2.1 (3.0−−1.2)vs−5.4(6.5−−4.4)和4.9−6.0(−−3.8)治疗差异−3.3(−4.7−1.9)(70毫克)和2.8−4.2(−−1.4)(140毫克)。
从药物过度使用过渡到nonoveruse
Erenumab治疗的患者数量减少急性偏头痛药物摄入过度使用图3和表2)。在基线患者过度使用简单的止痛剂,60%(15 25)70毫克组和71% 34(24)140毫克组转换到nonoveruse状态在3月,这一比例为52%(44)23日在安慰剂组的患者。滥用药物的患者的基线,65%(61 94)70毫克组和54%(52 96)140毫克组改为nonoveruse状态在3月,这一比例为33%(42 127)在安慰剂组的患者。过度使用联合治疗的患者的基线,45%(105)47 70毫克组和59%(66 112)140毫克组在3月改为nonoveruse地位,相比之下,40%的患者(70 176)在安慰剂组。也发现了类似的结果,当我们评估nonoveruse状态满3个月或在过去的2个月(表2)。超过一半的erenumab-treated过度使用简单止痛药或曲坦类药物的患者在基线转向nonoveruse状态1月(表2)。的35 erenumab-treated病人转向nonoveruse简单止痛剂的1月,30(86%)保持nonoveruse地位在所有3个月。112年erenumab-treated曲坦类药物的病人转向nonoveruse月1,78(70%)保持nonoveruse状态通过所有3个月。78年erenumab-treated病人转向nonoveruse联合治疗的1月,49(63%)保持nonoveruse状态通过所有3个月。
药物过度使用定义为≥15天简单的止痛药(nonnarcotic止痛剂如对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药),≥10天的药物,和≥10天的联合治疗(任意组合的药物,麦角衍生品、止痛剂,或简单的止痛剂鸦片或butalbital)。
Patient-reported结果
两个子组,意味着降低(提高)从基线HIT-6总分大于erenumab组与安慰剂组相比表3)。治疗差异变化HIT-6得分在3月超过了建立组级别最低限度的重要区别HIT-6总分(减少≥2.3分)。减少从基线到月3大富翁总分数大erenumab组与安慰剂组相比,表明更大的改进。从基线差异MIDAS总分> 5天,表明临床有意义的改变。25健康相关的生活质量(HRQOL)是衡量MSQ分数从基线的变化。在3月,基线的变化更大erenumab组与安慰剂组相比在每个MSQ域分数non-medication过度使用子群和药物过度使用子群(表3)。观察到between-treatment-group差异超过各自的最低限度的重要区别MSQ角色Function-Restrictive(≥3.2)和MSQ情感功能(≥7.5)域分数non-medication过度使用和药物过度使用子组。
讨论
CM患者过度使用急性头痛药物往往难以治疗和代表一个巨大的未满足的需要在临床实践中常见。病人在本研究中被药物过度使用分层的基础上,完成每天的电子日记本在四周基线期急性药物的摄入频率计数的记录(也不应该被解释为有继发性头痛的诊断证实药物过度使用头痛)。超过40%的患者在这项研究中有药物过度使用基线时期,低于估计68%到75%的患者CM如前所报道在最近的一宗和第三阶段研究评估研究偏头痛的预防治疗(抢占)试验onabotulinumtoxinA厘米预防和欧洲预防研究托吡酯厘米3,16,26,27但我们观察到类似于37%托吡酯CM预防研究。27,28
药物滥用和non-medication过度使用子组,erenumab治疗导致显著减少临床反应与一个更大的多党民主运动和急性migraine-specific药物治疗,患者中所占的比例更大的实现与安慰剂比较,反应率≥50%。的药物滥用治疗差异似乎是更大的比non-medication过度使用子群的子群;然而,绝对的两组之间的治疗效果是一样的。安慰剂反应是降低药物过度使用的子群,导致优势比达到≥50%的响应相当或略高于non-medication过度使用。即使所有的病人没有实现这一临床终点,重要的是要注意,响应≥50%,广泛被临床医生接受,是一个任意的门槛,不代表所有患者临床症状明显改善。在一个单独的分析从这个研究中,我们表明,尽管≈40%的患者达到≥50%的回应,≈50%到60%达到临床有意义的专业分数的变化。29日这是类似于抢占onabotulinumtoxinA中27%的治疗研究参与者减少≥5 HIT-6分数≥50%减少头痛的日子。30.因此,减少偏头痛的严重性可能足以改善病人的生活质量,也不一定会反映在50%的应答率数据。然而,即使不是所有病人可能对在其他病人治疗非常有效。
无论在偏头痛的预防药物滥用的因果效应,CM药物过度使用代表了一种严重的偏头痛,很难治疗。31日在这项研究中,药物过度使用子群有较高使用预防性药物在基线和更高的百分比未能应对1或2前预防性治疗,表明一个更严重的病人。
更完全理解慢性疾病的新疗法的临床意义,有必要对评估结果的措施的有效性,安全性和HRQOL潜在患者对治疗的反应不同。这个亚组分析的临床反应观察到平行的优点具有一致的改善的好处erenumab跨多个措施的影响(HIT-6),残疾(MIDAS)和HRQOL (MSQ)。这些数据表明,快速减少偏头痛的频率都伴随着早期改善日常活动能力和减少绝望的感觉沮丧或厘米的影响。
大部分患者急性药物过度使用基准转换到nonoveruse地位,无论使用何种类型的急性药物。没有意义的不同患者的比例变化状态的全部课程的最后2个月3个月或在双盲阶段,表明早期减少急性药物使用。早期开关nonoveruse状态支持nonoveruse状态患者的数量在1月。目前尚不清楚这是由于减少偏头痛的频率,改善HRQOL还是病人是由于高的预期新的预防治疗和减少急性药物摄入的临床受益。虽然不是所有的病人改变nonoveruse状态,数据从一年非盲扩展研究erenumab证明持续减少急性migraine-specific药物治疗天在整个人口。32然而,可能需要长期的研究来证实的耐久性影响减少药物过度使用。
类似于这些结果,先前的研究已经检查了偏头痛治疗的影响,包括托吡酯和onabotulinumtoxinA,患者CM和药物滥用。在欧洲试验托吡酯厘米,显著减少意味着基线与安慰剂比较的多药物过度使用子组内的病人。26,27在onabotulinumtoxinA集中抢占试验数据的分析,药物过度使用子群的功效的结果是类似的总人口的频率显著减少头痛的日子和其他措施,头痛症状包括优点。16然而,抢占的分析数据不包括子群的分析没有药物过度使用CM的病人。这些结果,以及当前研究erenumab,支持,与先前的建议相反,头痛预防药物不一定是受限于急性头痛药物过度使用。2,33
药物过度使用子群的AE和耐受性配置文件反映那些观察到完整的研究人口和符合安全性和耐受性在多个研究资料观察患者erenumab情景和厘米。15,34,35还需要长期的研究不仅决定治疗效果的持久性也评估长期的安全。更长的随访期,大量的病人是必要的检测稀有AEs和完全理解erenumab的安全性。特别是对于患者药物过度使用,任何与药物的相互作用是一个问题。体外研究表明erenumab没有一个累加效应对人类冠状动脉血管收缩引起的药物。36此外,没有结合erenumab和舒马曲坦对血压的影响相比,舒马曲坦在第一阶段的研究。37这些研究,结合曲普坦的减少使用,表明缺乏erenumab对急性偏头痛治疗药物的有效性,希望曲普坦使用增加。
总的来说,这些结果说明erenumab CM和药物过度使用与患者是有效的临床改善减少偏头痛的频率和改进支持跨多个HRQOL的措施,社会和心理的影响,患者和残疾厘米。
作者的贡献
中华民国珀,H.-C。Diener, m . Ashina J.L. Brandes是否Friedman,路透社,美国Cheng位Leonardi,钻井深度Mikol:解释和修订后的手稿内容的数据。位Leonardi:执行统计分析。楞次:参与设计的研究,解读数据,修订后的手稿内容。j .流行病学:写了初稿的手稿与所有合作者基于大纲开发和修订后的手稿内容。
研究资金
本研究充分安进公司资助的。Erenumab与安进和诺华合作伙伴。
信息披露
美国珀:研究经费(没有个人薪酬)从桤木,爱力根,安进,ATI, Avanir, Reddy博士的,electroCore, eNeura,接穗Neurostim, Teva, Zosano;Acorda顾问和/或顾问委员会,桤木Alexsa,爱力根,安进,ATI, Avanir, Axsome,查尔斯顿实验室Reddy博士的,electroCore, eNeura,礼来,格里,Guidepoint全球,金佰利,诺华,Pernix,辉瑞,接穗Neurostim, Supernus, Teva, Zosano;从ATI股票期权;工资从Dartmouth-Hitchcock医疗中心和美国头痛学会;并从Springer版税。h . Diener:收到酬金参与临床试验,对顾问委员会,或口头陈述Addex制药,桤木,爱力根,Almirall,安进,自主技术,阿斯利康,拜耳至关重要,柏林化学,Bohringer殷格翰集团,百时美施贵宝,脊索动物,Coherex, CoLucid, Electrocore,葛兰素史克,Grunenthal, Janssen-Cilag, Labrys Bioloogicals,莉莉,罗氏,3 m,美敦力公司,Menerini,大教堂,默沙东,Neuroscore,诺华公司,强生公司,辉瑞,皮埃尔•法布尔Schaper介绍,赛诺菲,圣裘德Teva,韦伯和韦伯。爱力根提供的金融支持的研究项目,Almirall,阿斯利康,拜耳,Electrocore,葛兰素史克,Janssen-Cilag,默沙东公司,辉瑞。头痛研究神经学部门在埃森德国研究委员会的支持下,德国的教育和研究,和欧盟。首页Diener博士是这篇社论的董事会头痛和《柳叶刀神经病首页学和临床指导委员会主席德国社会的神经。首页m . Ashina:赠款Lundbeck公司基础上,它是一家研究基金会首都地区的哥本哈根,丹麦独立Research-Medical科学理事会和诺和诺德公司的基础;研究安进的支持,GM-11伽马core-R试验;爱力根的顾问,安进公司,桤木ATI,诺华、礼来;爱力根和顾问委员会,安进,ATI,诺华。j . Brandes:研究资助艾尔建、安进Clinivest, Teva, Colucid, Zozano;顾问委员会Avanir, Supernus, Teva;演讲者的费用从Depomed、Pernix Teva, Avanir;从安进和顾问费用,Supernus。d·弗里德曼:研究经费来自自主技术,默克公司和礼来; advisory board for Alder, Allergan, Amgen, Biohaven, electroCore, Eli Lilly, Supernus, Teva, Trigemina, and Zosano; and speaker's fees from Allergan, Avanir, Amgen, Supernus, and Teva. U. Reuter: consulting fees from Allergan, Amgen, Autonomic Technologies, Eli Lilly and Co, Novartis, CoLucid, and Teva; speaking/teaching fees from Amgen, Novartis, CoLucid, Pharm Allergan, and Teva; and advisory board for Amgen, Autonomic Technologies, Novartis, Pharm Allergan, and Teva. J. Nilsen and S. Cheng are employees and stockholders of Amgen Inc. D. Leonardi was an employee and stockholder of Amgen Inc at the time of the study. R. Lenz and D. Mikol are employees and stockholders of Amgen Inc. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
文章加工费由安进公司资助。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2018年3月23日。
- 接受的最终形式2019年1月16日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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