文摘
客观的识别潜在的预测结果在轻度认知障碍(MCI)患者恢复正常认知(NC)。
方法我们选择的MCI患者,在后续恢复数控,后续从阿尔茨海默病的神经影像学降级后。常见的临床标记,阿尔茨海默病(AD)生物标记,和神经退行性变的成像标记被用来比较基于后续临床结果(即MCI归复。,随后下降或稳定的回复)。独立的比较,发现阿姆斯特丹的临床痴呆组。
结果七十七人(10%)与MCI恢复数控757人和61年这些人的随访数据。3.2±2.2年后,16例(24%)进展MCI,痴呆和3例(5%)。那些拒绝年长,有较高的淀粉样宠物负担和CSFτ水平较高。
结论在MCI归复,异常的生物标志物AD病理与随后的下降有关。广告生物标志物可能帮助恢复MCI的预后。
术语表
- Aβ1-42 =
- β-amyloid 1-42;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADC=
- 阿姆斯特丹痴呆组;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- GDS=
- 老年抑郁量表;
- 高压=
- 海马体积;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 数控=
- 认知正常;
- 加以=
- 匹兹堡化合物B;
- SUVr=
- 标准摄入值比;
- t-tau=
- 总τ
轻度认知障碍(MCI)的人患痴呆症的风险增加。1然而,多达25%的MCI患者恢复正常的认知(NC)。2,3尽管改善认知似乎是一种积极的活动,个人恢复从MCI留在数控个人相比患痴呆症的风险增加。1,4,5及时识别个人的更高的风险将增加对患者预后的确定性和有用的医疗保健计划。
在数控和MCI患者,低内存功能,为阿尔茨海默病(AD)异常的生物标志物,神经退化预测痴呆。6,7虽然MCI归复偏离常见临床轨迹,同样的疾病过程可能是潜在的。我们的目的是调查是否MCI归复随后显示广告标记异常临床下降超过MCI归复保持稳定。
方法
参与者
数据分析得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu2017年8月9日,下载)。个人至少有2年的临床随访,我们选择所有患者普遍和额外的后续事件MCI恢复数控后回复。8ADNI于2003年推出的公私合作伙伴关系,由首席研究员迈克尔·w·维纳。ADNI的目的是测试是否连环MRI,宠物,其他生物标记,和临床和神经心理学评估可以测量发展为MCI和早期的广告。旁边ADNI主要分析,我们选择从阿姆斯特丹痴呆组(ADC)所有MCI归复降级后随访。类似的临床和生物标志物评估提出了对于这个小,独立临床样本只用于说明(用于队列和生物标志物的方法9)。
标准协议的审批、登记和参与者同意
所有协议都是通过伦理审查委员会和参与者签署知情同意。
临床标记和APOE
所有个人基线数据在年龄、性别、和教育。APOE基因型是一分为二成ɛ4携带者和非携带者。整体的认知状态是由细微精神状态检查评估,雷伊听觉言语学习记忆的测试直接(0 - 75)和延迟总回忆(0-15),执行功能的Trial-Making测试A和B(秒),和抑郁症状的老年抑郁量表(GDS) (0-15)。阈下抑郁是归类为GDS > 4。10
生物标志物的广告和神经退行性变的
我们研究了CSFβ-amyloid 1-42 (Aβ1-42)和总τ(t-tau) (ADNI Luminex11;在ADC Innotest12)和淀粉样宠物(florbetapir和匹兹堡化合物B[加以])作为AD病理标记。加以扫描被和谐florbetapir新值=标准加以吸收价值比率(SUVr) * 0.67 + 0.15。13对于成像标记神经退行性病变,我们学习摄影,海马体积(高压;加州大学旧金山分校在Freesurfer v4.4 / v5.1)规范化颅内总额,体积和白质高密度。14减少点异常ADNI一分为二分析如下:脑脊液Aβ1-42< 192 pg / mL, CSF t-tau > 93 pg / mL,淀粉样宠物SUVr > 1.10,正SUVr METAROI < 1.21,和生高压< 6732 mm3(见参考文献11,12,15,16程序和处理)。MCI诊断之前或之后1年内收集的数据都包括在内。
统计分析
MCI归复数控最后随访和MCI归复随后下降比较使用χ在临床和生物标志物2、Wilcoxon和t在适当的测试。我们报告结果未经调整的,调整年龄、性别、教育、和APOEε4基因型与一元线性回归模型和扩展的持续的结果,以促进可比性的影响。
数据共享声明
数据用于本研究可从相应的作者,在合理的请求。
结果
757年ADNI MCI患者普遍或事件后至少2年(图1)。其中,77例(10%)恢复数控,和61名(79%)有额外的后续可用。(平均3.2±2.2年之后±SD), 16(24%)转换为MCI,痴呆和3例(5%)。一个人被排除在外,由于缺失的数据。
MCI归复了后续临床下降平均比剩余归复数控大5岁,,,调整年龄、性别、教育、和APOE、更高、更多的异常广告生物标记(淀粉样宠物和CSF t-tau),少受损的记忆,和更高的GDS分数(表和图2)。后续稳定MCI归复降级后似乎略短(p= 0.11)。重复分析包括协变量没有实质上改变结果(表格e 1,doi.org/10.5061/dryad.04n8502)。
雷伊的直接和延迟回忆听觉言语学习测试,Trail-Making测试(TMT)、老年抑郁量表(GDS),白质hyperintensities(负责人)和海马体积(高压)。模型调整年龄、性别、教育、和APOEε4。
事后分析进一步表明,生物标志物的MCI归复平均比nonreverting MCI更类似于数控,除了淀粉样,经常异常在MCI归复比在数控(表飞行,doi.org/10.5061/dryad.04n8502)。不过,MCI归复显示更高的临床进展率(110/1,000人每年)相对于基线数控(52/1,000人每年,风险比(95%置信区间)2.3 (1.4 - -4.0),pe - 3和图e 1 = 0.002)(表,doi.org/10.5061/dryad.04n8502)。进展的生物标志物协会NC和MCI归复的结果相似,而联想到发展和认知测试成绩不一致(表和图依照的军医,doi.org/10.5061/dryad.04n8502)。
结果临床ADC MCI归复的队列
735年的ADC, MCI患者复诊,75(10%)恢复数控。26例(35%)患者1.6±0.8年(平均±SD)后续降级后,可用之后,24例(92%)仍数控和2(8%)患有老年痴呆症。小组规模杜绝正式的统计测试。2跌CSF Aβ异常1-42和t-tau (表)。大多数人剩下的数控CSF Aβ正常1-42(80%)和t-tau (85%)。百分之三十二的稳定归复基线阈下抑郁。
讨论
年龄和广告生物标志物与MCI患者最初下降恢复到正常的认知。MCI归复显示临床进展率高于数控个体,这与先前的报道是一致的。1,4MCI归复与随后的下降增加了淀粉样宠物负担和CSFτ归复相比保持正常。淀粉样蛋白标记、淀粉样宠物之间表现出显著的与集团在MCI归复随后下降,同时为CSF Aβ这种联系是重要的1-42在数控。尽管先前的研究表明,CSF淀粉样变得异常宠物之前,17,18研究结果与其他报告,这可能不适用于所有人,19,20.导致CSF Aβ的概念1-42和淀粉样宠物可能代表不同的AD-related流程。
一个突出的问题就是为什么患者潜在的广告暂时改善。我们的研究结果表明,在基线,MCI归复比nonreverting更类似于数控MCI。此外,生物标记值与后续下降恢复MCI和数控的结果相似,而认知不一致的措施。可能,归复下降了MCI诊断早期的临床疾病,就像他们的生物nonreverting MCI。温和改善,例如,由于学习效果,解决的阈下抑郁症状,或测量误差,可能导致重新分类为正常。我们观察到当广告存在,这样的改善通常不是持久的。
此外,目前尚不清楚为什么个人恢复和保持数控最初诊断为MCI。神经退行性疾病,抑郁症状是MCI的常见原因。低抑郁症状评分在ADNI反映入选标准。ADC,阈下抑郁更为普遍。另一个可能性是痛苦或不安全感导致表现不佳。问题是如何处理这些个体的分类广告发展研究的背景下,当MCI疾病往往被视为一个中间阶段。实际的实现可以分类恢复正常的MCI生物标志物作为数控。另外,包括稳定的诊断分类。4
本研究的一个限制是相对较短的随访时间,所以我们不能排除这种可能性,稳定组的一些人可能再次进步。以人群为基础的研究相比,两个组别降级率很低。3可能,这反映了临床医生不会轻易扭转一个已知的诊断。降级率甚至可能更低,因为我们降级率基于个人与MCI满足我们的入选标准。MCI患者排除在这些分析失访时有些老年认知障碍,这些特征与下降1(表e-5,doi.org/10.5061/dryad.04n8502)。尽管进一步复制大型人群为基础的研究是必要的,我们的研究结果表明,广告有助于预后的生物标记物MCI归复,和可以帮助识别那些与短期预后良好,长期可能会再次下降。
研究资金
这项工作已经由ZonMW Memorabel补助计划# 73305056 (B.M.T.)和# 73305056 (B.M.T.和P.J.V.)和创新药物计划联合企业根据n115736赠款协议,由金融资源的贡献从欧盟第七框架计划(fp7/2007 - 2013)和EFPIA公司的贡献。阿姆斯特丹痴呆组的一部分VUmc老年中心支持左阿尔茨海默荷兰和左VUmc溺爱。临床数据库结构开发与资金从左Dioraphte。数据收集和共享ADNI项目是由ADNI (NIH资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过从以下贡献:AbbVie;阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现的基础;Araclon生物技术;BioClinica有限公司;生原体; Bristol-Myers Squibb Company; CereSpir, Inc.; Cogstate; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd. and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the NIH (fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病治疗的研究是协调在南加州大学的研究所。ADNI数据传播的神经成像实验室在南加州大学。
信息披露
l . Vermunt和a . van Paassen报告没有披露相关的手稿。c . Teunissen报告在Innogenetics国际顾问委员会的成员和罗氏在Probiodrug研究合同,勃林格,罗氏,EIP制药,IBL。p . Scheltens获得了拨款支持(机构)从通用电气医疗集团,纽迪希亚研究、皮拉马尔,默克公司。在过去的两年里,他已收到咨询/扬声器费用(支付给该机构)从莉莉,生原体,诺华,Probiodrug,罗氏,EIP制药公司。p·维瑟报告收到生原体研究支持,授予欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)创新药物倡议联合企业,欧盟联合Programme-Neurodegenerative疾病研究,ZonMw,和百时美施贵宝;在担任顾问委员会的成员罗氏诊断;从通用电气医疗集团和收到非金融支持。b . Tijms报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢参与者和病人的贡献,以及员工参与ADNI和阿姆斯特丹痴呆组数据收集和数据共享。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
的完整清单ADNI调查员可以在附件中找到adni.loni.usc.edu/wp-content/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknowledgement_List.pdf。
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。
这篇文章加工费由VU大学资助。
- 收到了2018年10月9日。
- 接受的最终形式2019年2月1日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。
