文摘
客观的评估可行性、安全性和疗效的冠脉内同种异体cardiosphere-derived细胞(cap - 1002)患者的杜氏肌肉营养不良症(DMD)。
方法停止心肌病进展(希望)杜乡的审判阶段I / II,随机、对照、开放性试验(NCT02485938)。DMD患者> 12岁,实质性的心肌纤维化,被随机分配(1:1)常规治疗(控制)或全球内帽- 1002(7500万细胞)。参与者进入3美国医疗中心2016年1月到8月之间和随访12个月。一个独立的数据和安全监测委员会提供的安全监管。由MRI心脏功能和结构进行了评估,分析了核心实验室蒙蔽。骨骼肌功能性能评估的上肢(普尔)。
结果25个符合条件的患者(平均年龄17.8岁;68% wheelchair-dependent)随机帽- 1002 (n = 13)或控制(n = 12)。组间治疗诱发的不良事件的发生率相似。在12个月内与基线相比,核磁共振显示显著减少疤痕的大小和改进下壁收缩期增厚帽- 1002年但不控制病人。Mid-distal普尔改进以12个月8 9低功能帽- 1002病人,和没有控制(p= 0.007)。
结论冠脉内帽- 1002 DMD出现安全演示了功效的信号对心脏和上肢功能长达12个月。因此,未来的临床研究帽- 1002治疗DMD心脏和骨骼肌肉疾病是十分必要的。
证据的分类这个I / II期研究提供二类证据表明DMD患者,冠脉内帽- 1002是可行的和安全并可能有效。
术语表
- 6 mwt=
- 6分钟步行试验;
- AE=
- 不良事件;
- 房颤=
- 心房纤颤;
- 疾病预防控制中心=
- cardiosphere-derived细胞;
- 水平=
- 肌酸kinase-MB;
- 卡通=
- 心肌肌钙蛋白;
- DMD=
- 杜氏肌萎缩症;
- DSA=
- 供体特异性抗体;
- HLA=
- 人类白细胞抗原;
- 希望=
- 停止心肌病进展;
- 教育法=
- 晚钆增强;
- LV=
- 左心室;
- 使用=
- 左心室辅助装置;
- LVEDV=
- 左心室舒张末期容积;
- LVEF=
- 左心室射血分数;
- LVESV=
- 左心室收缩末期容积;
- 梅斯=
- 主要不良心血管事件;
- MCB=
- 主细胞库;
- 小额信贷机构=
- 平均荧光强度;
- 米特=
- 修改意图治疗;
- PedsQL=
- 儿童的生活质量;
- PODCI=
- 儿科结果数据收集工具;
- 普尔=
- 上肢的性能;
- 生命质量=
- 的生活质量;
- SAE=
- 严重不良事件;
- TEAE=
- 治疗诱发的不良事件;
- 泌尿道感染=
- 尿路感染
杜氏肌营养不良症(DMD)是一种毁灭性的x染色体疾病在流行率从1.9到10.9每100000男性。1肌营养不良蛋白不足导致进步肌病影响骨骼和心脏肌肉2;移动通常在第二个十年,和死亡(通常是由于心脏或呼吸衰竭)1随之而来的第三个十年。3,4
DMD心肌病的病理生理学包括心肌细胞死亡和替代纤维化5由于膜脆弱性加剧了炎症6和氧化应激。7,8心脏祖细胞群被称为cardiosphere-derived细胞(疾控中心)9小说构成了公认的治疗。疾病预防控制中心已被证明是安全的,并可能有效,在临床试验中获得和先天性心肌病的形式。10,- - - - - -,14在临床前研究中,疾病预防控制中心已经确定为抗炎,15antifibrotic,15和再生16;他们通过分泌生长因子和工作液装满了小分子核糖核酸。17在mdxDMD的老鼠模型,心脏的疾病预防控制中心改善心脏功能,也增加了运动能力,改善生存,和增强的孤立的骨骼肌功能。18
在这里,我们报告的结果停止心肌病进展(希望)杜氏营养不良症,临床试验的同种异体疾病预防控制中心(cap - 1002)在DMD患者心肌病。心脏功能和结构被MRI评估。鉴于改善骨骼肌功能的临床观察,18我们也调查了上肢的性能变化(普尔)和其他瘠薄骨骼肌功能的评估。
方法
研究设计,试验监督
HOPE-Duchenne阶段I / II随机、对照、非盲临床试验旨在评估安全性和探讨冠脉内帽的功效- 1002在DMD患者心肌病。三个网站(辛辛那提儿童医院医学中心,佛罗里达大学和西奈医疗中心)参与下一个试验性新药应用(编号为16479)允许美国食品和药物管理局。符合条件的患者随机1:1帽- 1002 +常规治疗或常规治疗(控制)。一个独立数据和安全监测委员会进行试验设计和数据,提供安全监督,并提供安全审查的第一个6例随机推荐之前继续试验登记。所有治疗诱发不良事件(流泪)所评估的侦探帽- 1002或相关管理程序和周期性时期发生在72小时或可能严重不良事件(节约)进行了综述和临床终点委员会独立裁决的赞助商和临床基地。这里反映分析结果进行后所有患者完成12个月的随访中,指定的主要终点,或终止参与。
标准协议的审批、登记和病人同意
该协议被每个站点的机构审查委员会批准。书面的知情同意是由患者提供≥18岁。年轻的病人提供书面同意除了由法定监护人书面知情同意。这项研究是注册ClinicalTrials.gov(NCT02485938)。
参与者和资格
合格的参与者是男性患者≥12岁记录与纤维化DMD基因诊断和心肌病左心室(LV)≥4段(根据美国心脏协会16段模型)。病人可以没有一个LV射血分数(LVEF)≤35%,都要求接受循证医疗> 3个月和系统性糖皮质激素> 6个月检查之前,候选人心导管检查。患者被排除在外,如果他们接受静脉收缩或作用于血管的药物,不能接受核磁共振成像,已形成抗体所有可用帽- 1002主细胞银行(mbcs),计划在接下来的12个月,手术植入或表明了一个LV协助设备(使用),有中度到重度的瓣膜病,有一个活跃的感染或全身过敏反应或自身免疫性疾病,有心脏肿瘤或干细胞疗法之前,有一个已知的过敏牛产品或二甲亚砜,滥用药物或酒精,是目前或最近参与相关的临床研究,或有感染艾滋病毒,慢性病毒性肝炎、肝功能异常、血液学异常或不受控制的糖尿病。
随机化和屏蔽
符合条件的患者随机1:1帽- 1002 +常规治疗或常规治疗仅使用dominant-biased硬币设计在每一个5块的6例。19保健提供者不蒙面组分配;心脏核磁共振分析是由一个核心实验室盲治疗任务和结果。
结果
以下protocol-defined周期性节约评估在输液和postinfusion 72小时内(或天0控制患者):(1)减少在心肌梗死溶栓流级> 3分钟,(2)突然意外死亡,和(3)主要不良心血管事件(MACE),定义为死亡的复合几率,非致死性心肌梗塞,住院心血管事件。
Nonperiprocedural节约评估在6 - 12个月的后续访问,包括以下几点:(1)突然意外死亡,(2)梅斯(定义为上面加上急诊室治疗心脏衰竭,使用位置,或心脏移植),(3)住院治疗因心血管原因,(4)新的或增加室性心动过速发作> 30秒,(5)发展供体特异性抗体(员)表示敏感帽- 1002捐赠的人类白细胞抗原(HLA)免疫显著的浓度,或(6)增加心肌肌钙蛋白(卡通)和肌酸kinase-MB(水平)的水平。
探索性疗效评估包括LVEF、LV舒张和收缩末期容量(LVEDV和LVESV),收缩压壁增厚、LV圆周应变(ɛcc)、心肌纤维化、6分钟步行距离,上肢功能普尔,呼吸功能的肺量测定法,和生活质量(QoL)指标。
临床实验的产品和干预措施
供体心脏获得一个器官组织,组织解剖和外植体培养,explant-derived细胞收集包括一名盾牌,cardiospheres不依从文化形成,疾控中心扩大了几个段落,帽- 1002剂量是制定和低温贮藏前存储使用。附加信息生产的帽子- 1002中提供了补充e-Methods (doi.org/10.5061/dryad.7651036)。
冠脉内
患者随机分配到帽- 1002进行了注入研究天0。单个最大剂量25 M细胞传递给每个主要冠状动脉有作秀的成分(日本东京)Finecross毫克导管,预期总剂量的75细胞每个病人。12.5细胞注射到任何异常小冠状动脉,自由裁量权的调查员。洗的解决方案是实施之前和之后的每一个剂量的限制- 1002。输液停止指定标准。病人被观察到在医院输液后24小时;生命体征和心脏生物标志物评估每8小时。学习第一天,病人开始家里72小时连续心脏节律监测(f.t. XT补丁;iRhythm Technologies, Inc .,旧金山,CA)。
评估
免疫学
体液和细胞免疫反应帽- 1002被Luminex评估(奥斯汀,得克萨斯州)测定抗原的一颗珠子(一个λ;在每个postinfusion筛选和研究访问)和酶联immunospot试验(细胞科技有限公司(瓶高度,哦);在筛查和周6),分别按照补充e-Methods (doi.org/10.5061/dryad.7651036)。评估发展的地区体育会注入后,平均荧光强度(MFI) > 500020.被认为是具有临床意义的捐赠HLA致敏。
核磁共振成像
病人接受心脏MRI筛查和6 - 12个月的随访。电影图像用于量化的LV卷,LVEF,壁厚和增厚。被用来评估ɛ标记图像cc。量化心肌纤维化,后期钆增强(LGE)图像获得第四∼8分钟后管理钆对比(0.2更易/公斤);纤维化的地区确定使用宽屏半峰方法。21根据美国心脏协会区域数据生成16段模型。详细信息图像采集协议和核磁共振分析中提供了补充e-Methods (doi.org/10.5061/dryad.7651036)。
功能评估
掌握物理治疗师训练和认证至少2临床评估/网站然后进行以下评估:普尔规模、6分钟步行试验(6 mwt)和肺量测定法。患者在筛选评估,第6周,3个月,6和12。
普尔规模(模块版本1.2),上肢活动功能评估的日常生活,包括22项:初始的定义功能级别开始,然后21项分为肩膀水平(4项),中等水平(9项),和远端水平(8项)维度。22提供额外的信息在普尔得分补充e-Methods (doi.org/10.5061/dryad.7651036)。
为DMD 6 mwt、修改,23在那些病人被认为能够进行现场调查员。肺量测定法进行补充e-Methods中描述(doi.org/10.5061/dryad.7651036)。
的生活质量
生命质量评估筛选,第6周,3个月,6和12,用儿童的结果数据收集工具(PODCI)23和儿童的生活质量(PedsQL),24按照补充e-Methods (doi.org/10.5061/dryad.7651036)。
统计分析
选择目标样本容量的能力允许一个合理的安全性和探索有效性评估的患者数量。安全措施进行评估在所有随机患者仍在研究的参考时间点(9点我7天postrandomization)。人口的主要功效是修改意图治疗(手套),预定义的安全评估的病人和至少一个postbaseline观察。
使用χ应答分析完成2或Fisher精确测试没有归责缺失的数据。普尔mid-distal反应是事后定义为没有改变或增加mid-distal普尔得分与基线相比,和低功能患者事后定义为患者基线mid-distal普尔得分< 55岁。二项测试用来测试普尔改进的概率= 0.5,没有数据归责。从基线的变化进行了分析使用重复测量多变量线性回归与非结构化的协方差。模型假设(如正常的残差,方差方差齐性)可视化的方式进行评估,如果不满足,使用替代方法,比如rank-based协方差分析与多个归咎为失踪的观察或报道结果都有或没有离群值(具体方法用于每个测量显示在图的传说和表脚注)。基线是作为协变量包含在所有应答器以外的分析治疗组差异分析。治疗组使用2-sample基线差异进行了测试t测试。使用1示例类内位置进行测试t测试或签署等级测试。在统计分析中提供了额外的信息补充e-Methods (doi.org/10.5061/dryad.7651036)。
分析统计分析计划中指定作为事后除非另有注明。所有测试都是双向0.05显著性水平,没有多重性的调整。结果提出了均值和SD在文本和表。所有统计分析都使用SAS v9.4 (SAS研究所,卡里,NC)。
主要研究问题
冠脉内管理帽- 1002(7500万年cdc)可行的,安全的,并可能在DMD患者有效吗?
证据的分类
这个I / II期研究提供二类证据表明DMD患者,冠脉内帽- 1002是可行的和安全并可能有效。关于可行性,帽内管理- 1002 13/13患者是可行的。关于安全,流泪的发病率是类似于帽- 1002治疗和控制的病人。关于功效,疤痕大小减少和下壁收缩期增厚改善在帽- 1002治疗12个月而不是控制,病人。此外,mid-distal普尔改善超过12个月8 9低功能帽- 1002病人,和没有控制。
数据可用性
要求从一个合格的调查员指导委员会的批准,发起人是同意分享未发表匿名数据分析所必需的批准。共享数据后开始3年完成HOPE-Duchenne长期随访和完成开放扩展(e-1-e-8补充e-Methods表,doi.org/10.5061/dryad.7651036)。
结果
登记和剂量
28例患者筛选和入学1月7日之间,2016年8月15日,2016年,其中25个合格的参与者被随机分配到帽- 1002 (n = 13)或控制(n = 12) (图1)。两个病人资格由于LVEF≤35%,由于时间不足一个糖皮质激素。所有患者接受治疗,他们是随机的。一个病人在常规治疗组撤回同意后不久参考时间点但之前完成任何后续评估。因此,这个孤僻的病人包括在安全分析但人口排除在手套疗效分析。
所有的病人分配到帽- 1002完成了输液。十二的13个患者接受完整的预定剂量的75细胞。一个病人出现异常,小右弯曲的冠状动脉,因此收到了总计6250万个细胞。试验结束后按计划最后访问发生在2017年9月。
病人的人口统计数据和基线特征
基线特征进行了总结表1。患者年龄从12到25年(平均17.8),主要nonambulatory (68%)。其余的患者中,只有2人(8%)报告不需要使用轮椅或滑板车。心肌瘢痕大小是实质性的LV(19.4%),和LVEF适度受损(49.0%)。更高比例的上限- 1002患者外显子缺失,这代表∼40%的DMD病例。25
所有患者接受系统性皮质类固醇治疗。使用类固醇(范围)持续时间的中位数在审判前招生帽- 1002组为6.6(0.6 - -17.0)年相比5.9(0.5 - -8.0)年对照组(p治疗组差异= 0.190)。类固醇的详细列表类型、剂量和治疗持续时间为每个注册表中提供病人e 1 (doi.org/10.5061/dryad.7651036)。详细的表1,大多数接受血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂,β-blocker或醛固酮拮抗剂。没有采取eteplirsen病人。
安全评估
没有病人经历了周期性的临床事件protocol-defined (表2)。瞬态周期性增加心脏生物标记观察患者在所有帽- 1002。这些高度复杂的解释,所有患者一个可用的基线示例(n = 13帽- 1002;n = 6控制)水平升高水平和8的帽- 1002治疗患者卡通在基线水平升高,可能是由于潜在的心肌病。(即没有临床事件。,chest pain) associated with the elevated cardiac biomarkers were reported. Although the periprocedural elevations declined postprocedure, all patients with available samples had elevated CK-MB at 6- and 12-month follow-up. Two patients in each treatment group had cTn elevations greater than ×5 composite 99th percentile or at least 20% elevated beyond baseline at a protocol-specified routine assessment during the 12-month follow-up. One of the periprocedural cTn elevations was classified as an adverse event (AE); no cTn elevation observed during follow-up was classified as an AE.
一个病人接受帽- 1002开发了一个弱阳性(MFI > 1000 < 5000)瞬态对供体HLA抗原的免疫反应postinfusion 2周,这解决了星期6。高架DSA不是分类作为AE。
所有严重的流泪和不严重心脏和整形AEs详细表3。事件的发生率组间相似。没有流泪导致学习停止或死亡。的流泪,94%轻度或中度的严重性。四个报告了严重的流泪,每组2。帽- 1002治疗组中,一个病人有发烧和混乱(在下面描述)。骨折的发生率组间比较。最常报道TEAE心房纤颤(房颤;39%的上限——1002个病人(n = 5)和控制(n = 1)的8%)。房颤发作都无症状和自限性,帽- 1002患者的所有此类事件发生在细胞输注。
总共5节约报道4例,其中包括1控制病人(8.3%)和3帽- 1002治疗患者(23.1%)。帽- 1002组中的所有节约开始在0天,2天内解决。一个病人有发热和混乱(裁决2单独的节约)注入帽- 1002 4 - 5小时后,被宣判为不确定的限制- 1002和输液过程的关系。另一个SAE,心室纤维性颤动的一集需要去纤颤状态,发生在诊断血管造影术前盖- 1002管理,因此被宣判为相关管理过程但不是帽- 1002。一个病人被诊断为尿路感染(UTI)注入帽后0 - 1002天,分为严重,自从他输液住院很长时间。泌尿道感染SAE是裁决与帽- 1002或管理过程。最后,一个控制病人股骨骨折36天。骨折的分类作为SAE,因为它促使住院治疗。
心脏评估
两个控制心脏MRI评估病人错过了因为他们退出了审判(0后的一天,另一个在12月访问)。
图2极震区节范例LGE图像显示在end-diastole基线(左),6个月(中心),和12个月(右),在帽- 1002 (a)和治疗在控制患者(B)。基线研究方面表现出显著纤维化明显的白色区域,下侧的和前外侧的墙壁,符合DMD心肌病。在帽- 1002治疗患者(A),但不是在控制患者(B),随着时间的推移纤维化的程度逐渐降低。表依照(doi.org/10.5061/dryad.7651036)总结了疤痕的大小的变化,以及心脏结构和功能,治疗组。在月6日均值(SD)绝对变化从基线疤痕大小−1.11%上限- 1002组(1.63)和(2.86)−0.53%对照组(p治疗组差异= 0.09,p= 0.04,p= 0.71改变从基线内帽- 1002和对照组,分别)。治疗组差异被月12:数值大的意思是(SD)绝对变化从基线−1.35%(1.78)帽- 1002组vs−0.09%(对照组(5.47)p治疗组差异= 0.03,p= 0.04,p= 0.77改变从基线内帽- 1002和对照组,分别)(图2 c)。
(A, B)极震区LGE MRI收购在end-diastole获得基线(左),(中间),6个月和12个月(右)从一个病人接受帽- 1002 (A)和病人接受常规治疗(B)。纤维化心肌出现hyperintense(白色),而正常心肌出现黑暗。心肌纤维化的面积明显减少帽- 1002治疗病人,而不是控制病人,超过6个月。(C)相对变化在心肌瘢痕(表示为左心室质量的百分之一)从基线到6和12个月显示控制(蓝色,n = 11)和帽- 1002(红色,n = 13)治疗患者;p从rank-based值协方差分析与多个归咎为失踪的观察(1缺少观察控制在12月)。钻石是均值,水平线在盒子中间,盒子的长度是四分位范围,圈是个体的观察。
改变从基线LVEF,组间可比性LVESV, LVEDV在6 - 12个月(表飞行,doi.org/10.5061/dryad.7651036)。与这些全球措施,改变区域LV功能似乎倾向于帽- 1002治疗组。收缩期增厚的6个月变化下壁段明显更大的帽子- 1002组相对于对照组(意味着(SD)绝对变化:+ 7.8% [11.4]vs−4.5% [9.7]) (p治疗组差异= 0.04,p= 0.03,p= 0.15改变从基线内帽- 1002和对照组,分别)。这种效应似乎持续12个月(p治疗组差异= 0.09,p= 0.04,p= 0.40改变从基线内帽- 1002和对照组,分别)(图3一)。同时,6 - 12个月的变化在侧收缩期增厚和前壁段数值青睐帽- 1002 (图3中,B和C)。相比下,横向,前部分,在隔段收缩期增厚的变化相似组(图3 d)。
上肢的性能
在基线,近端肩功能在很大程度上失去了与预期一致proximal-to-distal下降。22因此,有效性分析集中在中、远端普尔分数。最大的护理标准,自然历史的一项研究估计∼中产普尔同比下降10%的分数。26
均值(SD)百分比变化从基线到6周,3、6和12个月,分别在结合middle-plus-distal普尔维度+ 8.8%(15.0),(15.4)+ 8.9%、+ 0.9%(8.7),(17.6)和+ 7.0%上限- 1002组,和−1.7(3.7)+ 0.8(3.7),(9.5)−3.9%,−2.53%(对照组(5.1)图4一);治疗组没有显著不同。通过事后反应分析,mid-distal普尔分数持续或提高83%,83%,58%,和83%的帽子- 1002患者治疗6周,3、6和12个月分别;各自的比例控制在56%,70%,45%,44%。当事后分析集中在低的病人,在他在基线上双向变化可能,mid-distal普尔分数持续或提高78%,78%,和56%的上限- 1002患者治疗6周和3和6个月,分别为50%,60%,和33%的控制。在12个月内,mid-distal普尔得分是持续或提高89%的CAP-treated患者相比,所有的控件(p= 0.007)(图4 b)。在互补的事后分析,我们测试了零假设,任何变化普尔从基线到每个后续访问损失或收益之间的随机分布函数,如预期的那样在缺乏疾病进展的情况下,即普尔改进的二项概率= 0.5。零假设并不拒绝在任何时间点帽- 1002例(p= 0.74,0.74,0.10,0.74周6月3日,6月,12月,分别),但在控制,功能下降明显(p= 0.046,0.025,0.014,和0.046在星期6月3日6月和12月分别)。分析支持概念,普尔恶化随着时间的控制,符合自然历史的研究中,25,27尽管上肢功能仍然保留至少12个月的限制- 1002治疗病人。表e - 3 (doi.org/10.5061/dryad.7651036)所有细节普尔成绩分析。
(A)上肢的相对性能的变化(普尔)中间+远端尺寸从基线到6周,3、6和12个月显示为常规治疗(蓝色,n = 11)和帽- 1002(红色,n = 13)治疗患者;p与基线值从重复措施多变量线性回归作为协变量协方差和非结构化。钻石是均值,水平线在盒子中间,盒子的长度是四分位范围,圈是个体的观察。(B)百分比中期患者基线+远端普尔< 55人保存或改善中期+远端普尔在6周,3、6和12个月相比基线显示常规治疗(红色)和帽- 1002(蓝色)治疗的病人。急救员总数降低功能的患者数量显示在酒吧。p从双向Fisher精确测试值。患者缺失数据在给定的时间点在随访中被排除在分析在那个时间点(2缺少观察在常规治疗周6月12日1失踪的观察在常规治疗月3)。患者在基线与缺失的数据被排除在分析(1帽- 1002组的病人)。
的生活质量
意味着从基线变化PODCI分数一般相似组(表和e-5的军医,doi.org/10.5061/dryad.7651036)。显著差异有利于帽- 1002观察全球功能patient-reported月3 (p= 0.02标准和规范分数)和幸福得分,患者和家长反映(p= 0.03和0.0003,分别对标准和规范分数),在12月。
PedsQL,显著差异有利于限制在6个月和12 - 1002观察patient-reported担心(p= 0.047,p分别为= 0.043)和沟通(p= 0.043,p分别为= 0.01)。观察一个显著差异有利于控制在第6周patient-reported治疗障碍量表(p= 0.01)。没有显著差异的其余部分patient-reported鳞片或任何家长反映尺度(表e-6和e -,doi.org/10.5061/dryad.7651036)。
其他有效性的措施
没有与6 mwt有限数据分析每组(n = 1 - 2)。连续测试肺功能的肺量测定法显示显著差异的变化用力呼气时间在3个月(平均(SD)从基线相对变化:−4.76%[28.4]在控制vs + 57.62%[83.2]在帽- 1002治疗患者中,p= 0.030),FEV1/ FVC在12个月(平均(SD)从基线相对变化:+ 5.92%[7.5][3.2]控制vs−0.30%上限- 1002治疗病人,p= 0.034)(表e-8,doi.org/10.5061/dryad.7651036)。统计上显著的治疗组差异没有观察到任何其他指标的呼吸功能评估肺量测定法。
讨论
在这个早期阶段的临床试验来评估细胞治疗DMD心肌病,我们没有发现严重的安全问题,一些迹象表明,冠脉内帽- 1002有益于心脏健康以及骨骼肌。几个观察关于心脏安全监测相关基础疾病。例如,周期性海拔在心脏生物标记物可能导致冠脉内美国疾病控制与预防中心注入;然而,无处不在的基线海拔在心脏生物标记和无症状的兴衰在后续可能反映底层的心肌病。同样,阵发性心房纤维性颤动观察期间内可能已经加剧了自主神经失调与DMD心肌病相关。28,- - - - - -,30.
与大多数临床试验模式,目标年轻的患者,31日,32我们研究了一个老年人有更先进的疾病。希望参与者主要nonambulatory和有实质性的心肌病心力衰竭;他们有严重的肩关节功能限制,但保留了,虽然妥协,中间和远侧上肢功能。因此,希望人口,心脏和上肢功能都是最佳位置之间严重的损失函数,从复苏将是非同寻常的,和正常功能,是不可能得到改善。
患者帽- 1002(但不是控制)显示地区心脏功能的改善。改进的模式与心肌纤维化的独特的分布是一致的模式:疤痕影响下,侧,和前LV段不成比例,而室间隔相对幸免。33,34因此,改善区域功能发生心脏地区在DMD背负疤痕最早和最严重的。缺乏改变全球心室功能相对保存患者LVEF以来并不出人意料。
疾病修饰生物活性的进一步迹象表明了观察到的减少心脏MRI疤痕。而观察到的减少心脏纤维化的临床重要性尚不清楚,应该注意的是,(1)减少疤痕负担违背DMD心肌病的自然历史,逐步恶化5;和(2)增加心肌疤痕在DMD预示着糟糕的临床结果。33区域功能的改善和减少疤痕明显在6个月的随访和持续12个月。疤痕和区域功能的持续变化的反应中心在缺血性心肌病的墨丘利的审判。10,11
上肢功能对DMD患者来说尤为重要,因为它支撑削弱他们的独立。上肢功能的改善与帽- 1002是值得注意的,因为帽- 1002被注入到心;这些并行脱靶效应的临床前研究心肌内的疾控中心交付后骨骼肌中获益。1875% - -85%的患者低帽- 1002经历了持续改进中层普尔超过12个月是显著的;普尔mid-distal水平趋于下降的在同一时间在对照组,无反应者在12个月里,与自然历史数据一致。25这些整合信号有效性的心脏和骨骼肌建议不仅减缓疾病进展,但净改善基线。
在希望,帽- 1002只进行一次。鉴于DMD的渐进性质,一个管理帽- 1002只提供下限估计潜在的治疗中获益。在mdx小鼠模型,重复疾控中心管理导致新的净效益。18重复剂量的同种异体疾控中心,验证功能型的老鼠,35不仅可以解决耐久性的影响但也可以招募进一步改进功能。
这个实验也有一些局限性。首先,试验设计不包括在控制内的一个幌子,因为这将是不可接受的儿科患者没有临床表明接受心导管检查。第二,希望是一个早期阶段试验,因此没有动力检测治疗组安全性或有效性的差异。第三,LGE并不理想,量化DMD的弥漫性纤维化,因为它需要使用自动正常组织比较器。第四,登记患者的一个子集(6/25,2治疗帽- 1002)接受系统性糖皮质激素至少6个月,但不到2年入学的时候。由于糖皮质激素可以提高肌肉力量长达2年,36可能是认为的一些改进观察帽- 1002治疗患者可能是由于最近出现糖皮质激素使用。然而,普尔变化类似帽- 1002治疗患者,无论是否使用类固醇超过2年时间。第五,考虑到93%的上限- 1002治疗患者在希望外显子缺失,仍未知帽- 1002是否会带来相似的好处DMD患者携带不同的突变。然而,帽- 1002的复合作用机理,结合抗炎和再生效果,配合等(至少从理论的角度来看)其潜在功效等各领域demand media,不管底层抗肌萎缩蛋白突变。第六,没有统计调整为多个测试。第七,响应方普尔是事后分析和二项测试,不占基线失衡,排除患者缺失的数据。最后,脊柱侧弯的程度(这可能影响磁共振成像质量和肺功能结果)并不在审判。
简而言之,我们报告一个治疗最初针对DMD心肌病可能心脏和骨骼肌中获益。虽然内注射给药途径是受雇于希望,临床数据表明,静脉疾病预防控制中心管理提高运动性能,提高LVEFmdx老鼠。37因此,如果疾病预防控制中心系统,然后第四更简单的交付可能就足够了,这是预期的交付方法后续两个试验。这些考虑激励重复政府的进一步临床评价IV-delivered帽- 1002大,DMD患者的安慰剂对照试验。
研究资金
本研究由Capricor Inc .和资助,在某种程度上,得到了加州再生医学研究所(CIRM clin2 - 08334 Capricor Inc .);其余部分由Capricor公司CIRM监控研究的进展;然而,Capricor全权负责执行研究,数据分析,该手稿的内容。公共研究的资助者没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释,或写报告的。这篇文章加工费由Capricor疗法,Inc .)
信息披露
m·泰勒收到Capricor资助图像分析,Inc . j . Capricor Jefferies在科学顾问委员会,Inc .)和赛诺菲安万特Genzyme。他也是由国家卫生研究院的资助NCT00005391。他收到了来自美敦力公司的研究经费。他是一位发言人赛诺菲Genzyme。f·伯恩的报告没有披露。j .利马收到Capricor格兰特只支持Inc . b . Ambale-Venkatesh m . Ostovaneh和r . Makkar医生报告没有披露。b·戈尔茨坦作为顾问为美敦力公司/学监和扬声器,爱德华兹Lifesciences,雅培,戈尔公司& Associates。r .史密斯Ruckdeschel Capricor的全职员工,公司和持有Capricor股票期权。j .软糖报告没有披露。从Capricor k Malliaras收到咨询费,Inc .,持有Capricor股票期权。b, b .费多尔Capricor的全职员工,公司和持有Capricor股票期权。 J. Rudy, BS is a full-time employee of Capricor, Inc. and holds Capricor stock options. J. Pogoda was a paid consultant to Capricor, Inc. L. Marbán is a full-time employee of Capricor, Inc. and holds Capricor stock options. D. Ascheim is employed by Capricor, Inc., and is funded in part by a grant from the California Institute for Regenerative Medicine (CIRM, CLIN2-08334) to Capricor Inc. E. Marbán is supported by grants from the US NIH, California Institute for Regenerative Medicine, and US Department of Defense and holds founder's equity shares in and is an unpaid advisor to Capricor, Inc. R. Victor reports grants and personal fees from Capricor, Inc. during the conduct of the study and grants and personal fees from Eli Lilly, outside the submitted work. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢马克德博士(西奈心脏研究所、洛杉矶、CA),和拉塞尔·罗杰斯,博士(西奈心脏研究所、洛杉矶、CA),临床前为他们的贡献与疾控中心DMD的迹象,和导管Jayasuriya(联合杜乡)和帕特里夏·弗隆(父项目肌肉萎缩症)的指导和讨论。本文致力于资深作者罗纳德·g·维克多的记忆,医学博士,9月10日,2018年去世。维克多博士的长期兴趣的病理生理学和治疗DMD作为本研究的起始的关键动力。
附录的作者
脚注
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
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这篇文章加工费由Capricor疗法,Inc .)
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2018年4月6日。
- 接受的最终形式2018年10月18日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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