文摘
客观的描述的病理特征的facial-onset感觉和运动neuronopathy (FOSMN)。
方法我们描述一个尸检上执行一个54岁的男人FOSMN与人格改变有关。
结果尸检显示焦油dna结合蛋白(TDP) 43 proteinopathy广泛分布。TDP43病理学的神经元和神经胶质细胞和最为明显的脊髓丘脑核之后,包括背根神经节、脑干和其他深脑核。在内侧颞叶,大脑皮层和皮层下半球的白质TDP43病理夹杂物是非常罕见的。相比TDP43病态与典型的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)或额颞叶痴呆(FTD)计划书,在这种情况下,有更频繁的TDP43-positive oligodendroglial,盘绕的身体,就像比神经元胞质内含物包裹体。神经元胞质TDP43夹杂物和球状skein-like形态被认为在前角细胞和背根神经节。没有β-amyloid、α-synuclein或明显过度磷酸化τ病理学观察。
结论这种情况下提供了进一步的证据,FOSMN是一种神经退行性疾病,其特征是TDP43病理学。尽管最小皮质TDP43病理学,临床特征的行为变异的FTD病人表明FOSMN可能属于或与FTD-ALS光谱重叠。
术语表
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- 按=
- 背根神经节;
- FOSMN=
- facial-onset感觉和运动neuronopathy;
- 快=
- oligodendroglial盘绕的身体,就像细胞质内含物;
- NCI=
- 神经细胞质内含物;
- 计划书=
- 焦油dna结合蛋白质
Facial-onset感觉和运动neuronopathy (FOSMN)是一种罕见的临床综合征的特点是不对称的面部麻木或感觉异常,球麻痹、和面部的弱点,可能进展到上肢。1FOSMN综合症是在2006年第一次描述了,从那时起,>描述了40例。2,3发作通常是在第五到第七十年(但已报道的病人一样年轻7岁4),进展的速度可能会有所不同从几个月到几十年。
FOSMN的发病机理仍然是有争议的。最初的报道称anti-ganglioside抗体和免疫治疗反应的存在,5而另一些已经描述了一个进步和终端下降,抗免疫疗法和暗示bulbar-onset肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。3,6,- - - - - -,8两个3 FOSMN患者后期的研究揭示了焦油的存在dna结合蛋白(TDP) 43夹杂物在脑干核和颈椎运动神经元。3,7,8在本文中,我们描述一个病人尸检显示谁FOSMN和行为变化频繁的病理TDP43夹杂物在深脑核,脑干、脊髓和很少在内侧颞叶、额叶皮层和背根神经节(DRG)。
方法
大脑和脊髓Formalin-fixed,石蜡包埋组织可以从选定的区域(表1)。石蜡部分5μm被削减时,安装在玻璃幻灯片,并与常规苏木精和伊红染色。代表5-μm部分应用了TDP43、β-amyloidα-synuclein,过度磷酸化τ,p62,和CD68以下抗体:TDP43 (2 e2-d3 1:3,000 Abcam,剑桥,英国),β-amyloid (6 f3d, 1:50, DAKO斯特鲁普,丹麦),α-synuclein (KM51 1:50,徕卡/ Novocastra,布法罗格罗夫,IL), AT8, (1:10 0, MN1020表达载体,卡尔斯巴德,CA), p62 (3 / P62LCK配体,1:10 0,BD转导,东卢瑟福,新泽西州),和CD68 (1:10 0, PG-M1 DAKO),分别。疣状进行一个BondMax autostainer(徕卡微系统公司,位于德国)或罗氏(瑞士巴塞尔)Ventana发现自动染色平台制造商的指导方针后,使用生物素化的二次抗体和辣根peroxidase-conjugated链霉亲和素复杂和diaminobenzidine作为发色体。所有疣状进行适当控制。神经胶质过多症、小胶质活动和TDP43病理夹杂物的密度是半定量的。
数据可用性声明
与本研究相关的所有资料都包含在手稿。
结果
54岁的右撇子的人面对面部麻木症状,构音障碍、吞咽困难和不得体的行为。九年前,拔牙后,他开发了麻木的上唇,5年以上扩散到涉及他的舌头和左脸颊和吞咽困难和鼻返流。抵押品的历史从妻子称,爆发以来获得的吞咽困难,病人的行为改变了,他很难维持他的思路。没有神经退行性疾病的家族史。
一个细微精神状态检查是正常的;然而,他注意到有一个不恰当的诙谐的方式。临床检查发现一个极瘦弱的男人。有减少轻触感觉所有领土的三叉神经和减少针刺感觉左下颌领土。角膜反射缺席。有双边面部肌纤维颤搐。呕吐反射会缺席,有弱点的脖子弯曲,浪费和束状的舌头。在上肢,三角肌的浪费和软弱。没有浪费、软弱或下肢的感觉障碍。膝盖和脚踝的反应是保存和足底缺席的反应。
神经传导研究5年执行他的症状出现后显示正常的感觉和运动动作电位传导速度上、下肢(表2)。肌电图显示大单个电动机单位开火高严重减少了干涉图样,表明慢性去神经,在胸锁乳突肌和眼轮匝肌。没有任何证据表明急性去神经。眨眼反射缺席双边。
核磁共振扫描大脑和脊柱的正常。PET CT扫描发现颈静脉淋巴结肿大,随后检查和显示非特异性反应性淋巴增生。惠普尔疾病十二指肠活检为阴性。唇活检是不起眼的。脑脊液检查正常,包括寡克隆条带和惠普尔PCR。肯尼迪疾病基因检测、dentatorubral-pallidoluysian萎缩和脊髓小脑的共济失调类型1、2、3、6和7是负面的。血常规检查都是正常的。
正式neuropsychometry表现出言语智商115和性能智商114,平均分测验成绩除了算术和图片完成,这是优越的。识别记忆测试几乎是完美的(话说48 50,面临50 50)。尽管他对额叶功能障碍进行充分测试敏感,他指出不当诙谐的测试期间。
病人被诊断为累进脑干综合症。事后看来,FOSMN临床综合征,但这诊断没有描述当时病人了。因为炎症脑干障碍仍然是一个可能性,病人治疗3个月口服类固醇,但他的病情继续恶化,他重新加入医院吸入性肺炎。经皮胃造口术管插入,但不听医生的劝告,他继续吃喝,导致吸入性肺炎的最后一集,他死后,9年之后,他的症状出现。
尸体剖检
病理TDP43-positive夹杂物被认为神经元胞质内含物的形式(《海军罪案调查处》),oligodendroglial,盘绕的身体,就像细胞质内含物(gci)和神经突瘠薄的(图)。gci和神经突瘠薄的比《海军罪案调查处》更频繁。丘脑核TDP43病理学是最突出的,其次是丘脑、壳核、苍白球和(其他深脑核没有可用的评估),脑干和脊髓(表1)。海军罪案调查处球状和skein-shaped形态被认为在这两个运动(前角细胞)和感觉背根神经节神经元。在大脑皮层、皮层下半球的白质,前海马体,杏仁核和扣带回,TDP43病理学在场但非常罕见。在小脑,gci白质和罕见的《海军罪案调查处》在齿状核但没有小脑皮层(表1)。TDP43-positive夹杂物也显示为p62免疫反应性。没有诊断特定p62免疫反应性的夹杂物在小脑、海马齿状回C9ORF72病理学和神经核内包涵体的特征VCP或p62突变。小胶质活动,强调与CD68免疫染色,最突出在丘脑核激活其他相对温和,包括皮质脊髓束和前部和后部在脊髓神经根。没有β-amyloid、α-synuclein或明显过度磷酸化τ病理学观察。
(一)病理形如存款在背根神经节神经元。(B)球状细胞质内含物在腰椎前角运动神经元。(C)大球状和skein-like(嵌入)在着色的黑质神经元胞质内含物。(D-F)神经元胞质内含物的不同形态。(G - I)胶质细胞质内含物,所有的显示相似,蛇的身体,就像形态。(J-L)神经突瘠薄的表象,都是短而弯曲,没有长探明的证据。所有部分都应用nonphosphorylated焦油dna结合蛋白43 (TDP43)抗体,检测正常核TDP43标签和显示不存在核标记细胞中哪里有TDP43定位错觉从细胞质或核细胞过程。l规模酒吧:10μm面板。FOSMN = facial-onset感觉和运动neuronopathy。
讨论
在这个报告中,我们描述一个案件的FOSMN人格改变和尸检以TDP43-positive夹杂物在大脑皮层,脑干和脊髓运动神经元和诊断相关。我们的研究结果证实了研究结果的患者2 3前后期考试FOSMN TDP43夹杂物在脑干中标识。3,7,8这份报告提供了进一步的证据,FOSMN可能被认为是圆锥bulbar-onset ALS的概念进一步支持的行为变化和TDP43夹杂物在额叶皮质。我们无法测量β-amyloid42和τCSF因为这个试验没有15年前的时候病人的疾病。还应该指出的是,虽然在大脑皮层TDP43夹杂物的存在是明确的,他们是罕见的。
的临床综合征FOSMN于2006年第一次描述了,几年后我们的病人的死亡。2进一步促使组织学分析报告TDP43夹杂物在尸检组织FOSMN患者。8当时我们的病人的病情,突变C9ORF72,付家,TARDBP还未被发现,引起肌萎缩性侧索硬化症。
这份报告也描述了TDP43夹杂物的识别诊断相关的病人感觉neuronopathy。这是一个有趣的观察,人们很容易推测退行性神经病理学,特点是TDP43 DRG包容,不可能构成的比例不对称感觉neuronopathies遵循渐进过程和抗免疫抑制治疗。9进一步支持的致病性TDP43夹杂物的DRG的最新报告患者非对称零零碎碎,进步的感觉和运动neuronopathy p。Arg382Pro错义突变TARDBP被发现。10这种突变Exac数据库中不存在,在ALS患者曾被描述。11一个额外的独特的功能在这个病人和文献中报道8的存在是普遍的胶质TDP43病理学。TDP43-positive胶质夹杂物也观察到在ALS和额颞叶dementia-TDP,但是在一个小得多的程度上,这表明可能有不同的分子发病机制之间FOSMN光谱和ALS-frontotemporal痴呆。
我们描述TDP43 proteinopathy FOSMN患者和人格改变。的存在TDP43 proteinopathy在大脑中,脊髓,DRG、病原的发现TDP-43突变患者非对称感觉和运动neuronopathy表明一些感官neuronopathies退行性发病机制。
研究资金
A.M.R.对临床医师是由威康信托基金会博士后奖学金(110043 / Z / 15 / Z)。M.M.R.感谢英国医学研究理事会(MRC)的MRC中心授予(G0601943)和国家神经疾病和中风研究所(研究所)和罕见病办公室(ORDR) (U54NS065712)的支持。继承的神经病变联盟(U54NS065712)医学转化是国家中心的一部分(NCATS)罕见疾病临床研究网络(RDCRN)。RDCRN ORDR的倡议,NCATS,资助通过NCATS和研究所之间的合作。本研究也支持由国家卫生研究所伦敦大学学院医院生物医学研究中心。
信息披露
a . Rossor已收到支持Alnylam英国有限公司参加科学会议和在赞助的研讨会的谢礼。z Jaunmuktane, m . Rossor g·霍蒂,m·赖利报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由威康信托基金会资助。
- 收到了2018年8月23日。
- 接受的最终形式2018年10月22日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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