摘要
客观的遗传性广泛性癫痫的MRI研究主要描述了患者与健康对照组之间的群体水平变化。为了确定青少年肌阵挛性癫痫(JME)的结构MRI内表型潜力，我们检查了患者及其健康兄弟姐妹的MRI皮层形态学标记物。
方法在这项前瞻性横断面研究中，我们获得了JME患者、兄弟姐妹和对照组的3T MRI。我们绘制了脑脑回的复杂性和表面积、大脑发育的形态学标记和皮层厚度。此外，我们计算了平均测地线距离，皮质-皮质连通性的替代标记。
结果与对照组相比，患者及其兄弟姐妹显示出前额叶和扣带皮层的折叠复杂性和表面积增加。在这些区域，它们还表现出异常增加的测地线距离，表明网络隔离和效率下降，对边缘、额顶和背侧注意网络的影响最强。在研究结果重叠的区域，我们观察到患者与兄弟姐妹有很强的相关性。相反，新皮质变薄仅在患者中存在，并与疾病持续时间有关。患者在心理灵活性、额叶功能测试以及命名和设计学习方面表现出轻微损伤。兄弟姐妹的表现在患者和对照组之间下降。
结论大脑发育和连通性的MRI标记物可能是遗传的，因此可以作为内表型。形态异常的地形及其异常的结构网络整合可能解释了JME患者及其兄弟姐妹的认知障碍。相比之下，皮质萎缩可能是疾病的标志。
术语表
- 方差分析=
- 方差分析;
- 期刊=
- 青少年肌阵挛性癫痫
广泛性遗传性癫痫，以前称为原发性广泛性或特发性广泛性癫痫，是指一组已知或推测具有遗传起源的综合征，以青少年肌阵挛性癫痫(JME)最为常见。该综合征的临床特征是肌阵挛。大多数患者还会出现全身性强直阵挛发作，很少出现缺席。1JME与认知障碍有关，主要影响额叶功能，同时伴有情绪不稳定和精神合并症。2虽然磁共振成像分析没有发现明显的结构异常，2将患者与健康个体进行比较的形态测量学研究显示，有证据表明存在微妙的皮质-皮质下结构紊乱，特别是在丘脑和额叶。2，- - - - - -，4值得注意的是，JME患者的一级亲属有癫痫风险，并可能表现出类似的认知特征，支持遗传基础。5，6尽管在大多数患者中怀疑有复杂的多基因遗传，但在基因突变EFHC1基因已被证明是致病的。7在实验模型中，这种调节细胞分裂和迁移的基因功能的丧失导致皮质生成中断，8这可能解释了在人类死后研究中观察到的异常皮层分层。9
MRI为研究大脑结构、基因和环境之间的相互作用提供了指标，从而为评估内表型提供了机会;即与基因组成关系更密切的中间性状，而不是临床表现。10内表型的一个重要特征是它在未受影响的家庭成员中的发生率高于一般人群;值得注意的是，在确保年龄和环境因素具有可比性的情况下，研究无症状兄弟姐妹控制的疾病活动性和药物效果。11在精神疾病中，神经成像衍生的内表型已经成功地绘制了许多遗传变异的影响，需要比传统病例对照研究所需的样本更小的样本。12在癫痫方面，大部分工作都致力于探索局灶性综合征的MRI内表型，主要是颞叶癫痫。13，14相反，迄今为止，JME的结构MRI研究描述了患者和健康对照组之间的群体水平变化，这被解释为疾病效应。2
我们的目的是评估结构MRI在JME中的内表型潜力。我们研究了JME患者、未受影响的兄弟姐妹和健康对照组的队列，计算了皮质厚度、脑蜗回复杂性和表面积，定量成像标记挖掘了皮质形态的互补方面，并认为它们具有不同的遗传基础。15形态测量评估由测地线距离映射补充，测地线距离映射是最近提出的“布线成本”替代标记，可以作为内在皮质-皮质连通性的衡量标准。16
方法
参与者
在这项横断面研究中，我们研究了29名JME患者、16名未受影响的兄弟姐妹(与11名患者有关)和20名健康对照组。患者在2007年至2013年间从伦敦大学学院医院的癫痫门诊招募。经相关患者同意，与兄弟姐妹进行联系。两组年龄具有可比性(平均±SD:患者= 35.7±11.1;兄弟姐妹= 38.9±13.0;对照组= 32.6±8.5;方差分析p= 0.2)和性别(男性:41%，兄弟姐妹38%，对照组30%;χ2= 0.66,p= 0.7)。所有参与者都接受了关于慢性神经系统疾病的结构化访谈和简短的神经系统检查。健康对照组和未受影响的兄弟姐妹没有明显的神经病史，所有参与者都有正常的神经检查。所有参与者的核磁共振扫描都由神经放射学家复查，并报告正常。患者有典型的JME病史，包括肌阵挛性抽搐、全身性强直阵挛性癫痫发作和失神发作(10/29)，发病时间14.0±3.6年。在MRI采集时，疾病持续时间为22.1±11.8年，距离上次发作时间为1031.5±1379.9天;患者平均服用1.6±0.64种抗癫痫药物。常规头皮脑电图表现为广泛性多刺波复合体。没有兄弟姐妹经历过无缘无故的癫痫发作。
扫描当天，所有参与者都进行了神经心理测试，评估语言智商、语言理解和表达语言、语言和非语言学习以及精神运动速度。对于更高的额叶功能，我们评估了工作记忆、心理灵活性和流畅性(表格）.
标准方案批准，注册和病人同意
伦敦大学学院神经病学研究所和伦敦大学学院医院伦理委员会批准了这项研究，并根据《赫尔辛基宣言》的标准获得了所有参与者的书面知情同意。首页
MRI采集和图像处理
t1加权结构MRI数据在3T通用电气(Boston, MA) Excite HD扫描仪上获得，使用3D快速破坏梯度回波(重复时间7.2 ms，回波时间2.8 ms，反转时间450 ms，翻转角度= 20°，矩阵= 256×256, 176个矢状切片，体素大小= 1.1×1.1×1.1 mm3.）.MRI数据使用FreeSurfer (surfer.nmr.mgh.harvard.edu/;版本5.3)。预处理包括偏置场校正、立体定向空间配准、强度归一化、颅骨剥离和半球白质分割。三角形曲面镶嵌将可变形的网格模型贴合到白质体积上，提供了具有>160,000个对应点(或顶点)的灰白色和pial表面。单个表面被注册到具有球形表示的平均模板表面，改善了测量点的对应关系。表面提取是视觉验证，拓扑缺陷手动修正。
形态特征的计算
皮质厚度
皮层的厚度反映了各种细胞水平的特征，包括神经元的大小、密度和排列，以及神经胶质和神经纤维。17我们测量厚度为灰白色物质和脑膜边界之间对应顶点的距离。
皮质-皮质连通性评估
我们测量了测地线距离，表示沿皮层地幔任意2点(或表面顶点)之间的最短路径，这一特征与皮层-皮层的内在连通性有关。16在以前的工作中，这一指标是计算使用的方法不变的网格配置。22对于每个顶点，我们计算到所有其他顶点的平均距离，生成每个人的平均测地线距离图。所得距离根据总白质体积进行校正。16
统计分析
使用MATLAB的SurfStat进行统计分析(math.mcgill.ca /基斯surfstat /）23。在分析之前，基于表面的测量使用扩散核(半最大宽= 20 mm)进行模糊处理，该扩散核尊重表面拓扑结构和z-在每个表面点上，相对于健康对照组的相应分布进行归一化。
Surface-wise学生t试验分别比较了JME患者与对照组、兄弟姐妹与对照组之间的曲率、表面积、皮质厚度和测地线距离。考虑到曲率和表面积是大脑发育的标志，以表示异常的总体负荷，我们使用Hotelling基于它们的多元组合重复了上述比较t测试。为了解决灰质萎缩的可能混淆，在统计控制每个表面点的厚度后，我们重复了曲率和表面积的分析。分析使用随机场理论进行校正，24控制家庭明智的错误pFWE< 0.05。
数据可用性
所有分析的表面特征可根据要求提供。
结果
形态学标记物分析
与健康参与者相比，JME患者及其兄弟姐妹在眼窝前额区、前扣带区和颞叶皮层表现出增加的弯曲和表面积(pFWE< 0.05;图1一个）.在重叠区域，多元线性模型直接评估每个患者与其兄弟姐妹之间的关系，显示出显著的患者-兄弟姐妹相关性(r= 0.72,p= 0.012;图1 b）.皮质厚度分析显示，与健康参与者相比，JME患者额中皮质和枕皮质变薄(pFWE< 0.03;图2一个)，而在兄弟姐妹和对照组之间没有观察到差异。重复曲率和表面积的单变量和多变量分析，同时控制每个表面点的皮层厚度变化，没有修改结果(图2 b）。
(A)单变量组分析显示，与对照组相比，青少年肌阵挛性癫痫(JME)患者和兄弟姐妹患者的曲度和表面积增加。(B)多元分析评估曲率和表面积的联合分布。在重叠区域(用绿色标出)，线性模型显示每个患者与其兄弟姐妹之间呈正相关。使用随机场理论校正了多次比较的显著聚类pFWE< 0.05用黑色表示。
测地线距离分析
与对照组相比，JME患者及其兄弟姐妹在前额叶(眼窝前额、腹外侧、下前运动区)、前扣带以及颞极皮层到剩余新皮层的平均测地距离均增加，表明网络效率降低(pFWE< 0.05;图3一）.在重叠区域，线性模型揭示了显著的患者-兄弟姐妹关系(r= 0.54,p< 0.05;图3 b）.
(A)单变量组分析显示青少年肌阵挛性癫痫(JME)患者与对照组、兄弟姐妹与对照组之间的平均测距离增加的区域。使用随机场理论校正了多次比较的显著聚类pFWE< 0.05用黑色表示。(B)在重叠区域，线性模型与测地线距离呈正相关(z-与健康对照组中相应的分布标准化)在每个患者及其兄弟姐妹之间。(C)蜘蛛图显示z-从显著差异的聚类到相对健康对照的功能网络的标准化距离。科恩d患者和兄弟姐妹中每个目标网络的组差异效应大小如下:视觉(0.6/0.4)、感觉运动(0.8/0.7)、背侧注意(0.9/0.7)、显著性(0.8/0.7)、边缘(0.8/0.5)、额顶(0.8/0.7)、默认模式(0.6/0.5)。
在事后分析中(图3 c），我们计算了研究结果集群与7个已建立的功能网络(即视觉、感觉运动、背侧注意、显著性、边缘、额顶和默认模式网络)之间的测地距离。25对于每个目标网络，一个线性模型比较组。在JME中，我们发现除了视觉和默认模式网络(p< 0.05, Bonferroni-corrected);最显著的影响出现在边缘、额顶和背侧注意网络。除了边缘和视觉网络，兄弟姐妹表现出类似的效果(p< 0.05, Bonferroni-corrected)。
评估MRI内表型的特异性
为了检验观察到的内表型(即曲率、表面积和测地线距离)的稳稳性，并消除可能的低水平受试者间相关性，我们使用了置换检验。为此，我们随机选择2组健康对照组，每组与JME患者及其兄弟姐妹的样本量相同(n = 11)，并重复相关分析。在1000次迭代中，无论是曲率和表面积的多元组合，还是测地线距离，都没有显示出高于原始分析的相关系数，进一步支持了它们作为内表型的意义。
临床相关分析
在神经心理测试方面，方差分析显示各组对表达语言的主要影响(F= 4.7,p= 0.01)，心理灵活性(F= 3.3,p= 0.04)，以及设计学习的趋势(F= 2.4,p= 0.09)。事后比较显示，与对照相比，这些JME测试的性能略差，但在修正多次比较后，结果仍保持在趋势水平(表格）.
为了探讨患者的异质性，我们根据中位病程(16年)将患者细分为短期(n = 16)和长期(n = 13)。我们发现中位病程>为16年的患者有更广泛的皮质变薄，特别是在边缘皮质，包括岛叶和扣带(图4）。然而，在终生药物负荷(即疾病病程中抗癫痫药物的总数量;mean和SD: 3.5±2.2 vs 3.6±1.7;t=−0.17,p= 0.9)和距离上次癫痫发作的天数(1134±1493 vs 653±881;t= 1.01,p= 0.3)。
讨论
我们通过分析患者及其未受影响的兄弟姐妹的表面形态学和皮质-皮质连通性，评估了JME的结构MRI内表型潜力。两个队列都显示前额叶和扣带皮层的曲率和表面积增加。在这些区域，它们还表现出异常增加的测地线距离，表明网络隔离和效率下降，对边缘、额顶和背侧注意网络的影响最强。总之，我们的研究结果表明，这些大脑发育的MRI标记物15，18，19连通性可能是遗传的，因此与潜在的疾病神经生物学有关。此外，置换试验验证了强的患者-兄弟姐妹相关性，进一步支持了它们作为内表型的作用。相比之下，皮质萎缩可能是疾病的标志。
在轻度皮质发育不良和多小回症中已发现脑水回复杂性的增加，这种发育畸形被认为是在皮质发生的晚期出现的。26表面积是皮层扩张的标志，它与神经元早期的切向迁移有关，27以及出生后的局部突触发生、皮质髓鞘形成和树突树突树突化。28因此，我们发现的增加的曲率和表面积可能是由于异常的迁移后发育。值得注意的是，这些异常主要分布在前额叶和扣带皮层，这是已知成熟较晚的高阶多模态关联区域。29发育后期是系统级网络组织和区域专业化的关键，通过形成半球内和半球间的纤维连接。30.这一阶段的中断可能会影响区域整合和隔离，这可能代表了在JME中观察到的初级运动和认知网络之间异常结构和功能连通性的机制解释。4，31
测地线距离已被提出作为与内在(即皮质-皮质)突触连接相关的全局布线成本的度量，并作为大规模网络组织的代理。16短连接长度最小化布线成本与提高网络效率相关。32体外数据和体内MRI研究表明，在几种神经发育条件下存在异常的内在连接。16，33在我们的JME患者中，前额叶、扣带和颞极皮质的平均测地线距离的增加可能最终导致非典型的皮质-皮质连接，需要额外的布线成本来维持功能。虽然患者的异常更为严重，但与对照组相比，兄弟姐妹的变化程度和地形相似。正如在后期分析中所证明的那样，这些区域似乎与大脑的其他部分相对隔离，并表现出与几乎所有功能网络的距离增加，对边缘、额顶和背侧注意网络观察到更显著的影响。这可能与低效率的信息传递有关，导致在JME中观察到异常的皮质-皮质下连接。4此外，我们的发现与功能成像相吻合，表明JME患者及其兄弟姐妹的运动和额顶认知网络之间存在异常连通性。31，34
前额叶皮层形态异常的主要地形及其与边缘、额顶和背侧注意的异常结构网络整合可能解释了JME患者报告的认知障碍34，- - - - - -，36在较小程度上，他们的兄弟姐妹，5，34可能与发育轨迹的改变有关。37事实上，这些区域是高阶过程的关键枢纽，包括工作记忆和前瞻记忆，38情感的处理,39冲动和冒险行为。40在JME中，社会认知功能障碍已知会导致“现实生活中的问题”，包括不服从治疗、社会冲动和不良的社会心理结果，如失业和社会孤立。2尽管癫痫发作控制良好，这些缺陷仍常存在。41
与之前的文献一致，42我们的JME队列显示智力灵活性有轻微损伤，这是一项额叶功能测试。额叶功能以外的缺陷，如此处观察到的命名和设计学习，也有报道42强调异质性。在心理灵活性方面，兄弟姐妹的表现在患者和对照组之间有所下降。在之前对JME兄弟姐妹的研究中也出现了类似的结果，5，6，42支持这些认知特征是可遗传的，是更广泛的疾病表型的一部分的概念。我们的研究没有机构批准纳入无症状兄弟姐妹的脑电图记录。在没有无故癫痫发作史的未受影响的兄弟姐妹中，约30%可出现亚临床脑电图异常，43这表明癫痫样放电，类似于认知特征，可能是更广泛的疾病谱的一部分。
虽然曲率和表面异常提示后期异常的迁移后过程，非典型的测地线距离可能反映早期破坏。的实验模型支持了这一点EFHC1 / Myoclonin1基因变异约占JME病例的8%。7突变EFHC1它是一种微管相关蛋白，会破坏细胞增殖和神经元迁移，8在这种情况下，可能与轻度皮质发育畸形的报告相关。9非典型的皮质-皮质网络整合，如皮层测地线距离的增加所支持的，因此可能反映了基因水平实验模型的发现，这些模型通过过度生长的树突和扩大的突触复杂性表现出异常连接。44此外，过度的自发发射机释放45会不会导致过度兴奋，突出疾病的因果关系EFHC1基因变异。7
在我们的研究中，额中皮质和枕皮质萎缩只出现在JME患者中，而没有出现在他们的兄弟姐妹中。同样，先前关于颞叶癫痫的研究未能将mri衍生的皮层厚度变化确定为结构内表型，而其他形态学特征，包括脑表面积的局部收缩，显示了患者与其一级亲属之间的相关拓扑改变。14，46健康人的皮质厚度被认为在很大程度上取决于产前和产后的发育过程。47进行性皮质萎缩与疾病持续时间延长和癫痫发作频率增加有关，这是癫痫中经常报道的现象，可能是疾病严重程度的标志。48同样，我们的研究中的事后分析表明，与对照组相比，疾病持续时间较长的患者皮质更广泛地变薄，特别是边缘皮质，进一步支持疾病严重程度对皮质厚度的调节作用。
在JME中，以前的工作显示了不同的增加模式3.或者减少皮层厚度49;本研究的差异可能与年龄、病程和临床表型的差异有关。值得注意的是，额中央皮质异常与认知触发的肌阵挛有关。31额中央萎缩可能是疾病定义的进一步证据来自对癫痫狒狒的研究，这是一个自然的JME模型。虽然狒狒在短暂的疾病持续时间和散发性癫痫发作和没有抗癫痫药物治疗后被牺牲，但神经元损失最明显的是初级运动皮层，特别是手部区域。50这可能代表轴突和树突连接减少，u型纤维导致局部过度兴奋，最终促进jme典型躯体病分布的肌阵挛性抽搐。
作者的贡献
B. Wandschneider, M.J. Koepp和C. Vollmar招募患者并获取MRI数据。B.旺德施耐德，s.j.。Hong, B.C. Bernhardt, N. Bernasconi和A. Bernasconi设计了这项研究。B.旺德施耐德，s.j.。Hong和F. Fadaie进行图像处理。B. Wandschneider, S.-J。Hong进行了统计分析。B. Wandschneider撰写了论文，并与A. Bernasconi, N. Bernasconi, S.-J一起进行了修改。洪、伯恩哈特、沃尔玛和科普。
研究资金
本研究由Wellcome Trust(079474)和Henry Smith Charity(20133416)资助，m.j.k B.W.和S.-J.H.获得德国研究基金会(DFG;WA3135/1-1)和加拿大抗癫痫联盟。
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去首页Neurology.org/N全面披露。
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由威康信托基金资助。
编辑、页面571
证据类别:NPub.org/coe
- 收到了2019年2月10日。
- 最终接受2019年6月7日。
- 版权所有©2019由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
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