文摘
客观的研究vamorolone first-in-class甾体抗炎药,杜氏肌肉营养不良症(DMD)。
方法一个非盲、multiple-ascending-dose vamorolone是在48个男孩进行研究DMD(年龄4 - < 7年,steroid-naive)。剂量水平分别为0.25,0.75,2.0,和6.0毫克/公斤/天口服悬浮剂(12个男孩每剂水平;三分之一到10倍的糖皮质激素剂量DMD)。主要的目标是定义vamorolone的最佳剂量。临床疗效的主要结果是时候站从仰卧的速度。
结果vamorolone的口服剂量测试是安全的和良好的耐受性24周的治疗期。2.0毫克/公斤/ d剂量组遇到的主要功效的结果改善肌肉功能(时间站;24周vamorolone治疗vs自然历史控制),没有证据表明大多数糖皮质激素的副作用。生物标志物的骨形成、骨钙素增加vamorolone-treated男孩,暗示可能损失的骨骼发病率与糖皮质激素。生物标志物结果肾上腺抑制和胰岛素抵抗也低vamorolone-treated DMD患者相对于出版的研究糖皮质激素治疗。
结论每日vamorolone治疗建议疗效剂量的2.0和6.0毫克/公斤/天探索性24周开放研究。
证据的分类这项研究提供了四级的证据,对于DMD的男孩,vamorolone展示可能的功效而自然历史群glucocorticoid-naive病人和容忍。
术语表
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- CINRG=
- 国际神经肌肉研究小组合作;
- CTCAE=
- 常见的术语标准的不良事件;
- DMD=
- 杜氏肌萎缩症;
- 杀毒软件=
- 杜乡自然历史研究;
- NF-κB=
- 核factor-κB;
- NSAA=
- 北极星动态评估;
- SAE=
- 严重不良事件;
- 6 mwt=
- 6分钟步行试验;
- TEAE=
- 治疗诱发的不良事件;
- TTRW=
- 时间跑步/步行10米;
- TTSTAND=
- 定时站从仰卧位
肾上腺类固醇的强有力的抗炎功效,17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone,首次报道在1949年14关节炎患者,11950年诺贝尔生理学或医学奖是迅速获得。2糖皮质激素治疗是有效的许多炎症性疾病;然而,长期治疗与重大的不良影响。这些是特别非常年轻和老年人问题。
杜氏肌肉营养不良症(DMD)是一个进步的障碍引起的肌营养不良蛋白缺乏肌肉。3糖皮质激素是标准的照顾模式,延迟损失引起的移动这个条件2到4年4,5激活促炎核factor-κB (NF-κB)途径,糖皮质激素的目标,在肌肉的DMD患者出生后不久。6,7
Vamorolone是一种新型药物,似乎优化传统甾体抗炎活动:transactivation(基因转录通过GRE-mediated结合配体/受体二聚体)丢失;保留transrepression (NF-κB抑制抗炎活动);生化的膜稳定性能提高;和盐皮质激素受体受体激动剂和拮抗剂活动改变。8,- - - - - -,13研究动物模型的vamorolone慢性炎症状态,包括模式小鼠模型,显示保留抗炎疗效和副作用与强的松的损失。10,12,14,- - - - - -,16保留在临床前模型抗炎疗效和副作用的损失符合vamorolone阻塞NF-κB-associated促炎信号作为配体/受体单体的状态而不是传统的配体/受体二聚的复合物的分子模型。17第一阶段研究vamorolone在健康成年男性18和治疗2周,2周,冲刷四周第二阶段研究DMD患者19显示一个改进的典型glucocorticoid-like安全问题以治疗2周后血清生物标志物。Vamorolone显示类似的药物动力学和代谢的糖皮质激素,和每日口服给药同样管理。20.48 DMD患者进入阶段2 4周(vbp15 - 002)的一项研究被登记在24周扩展研究(vbp15 - 003)来测试药物功效,而后者的研究报道。
方法
研究设计和参与者
主要的研究问题是评估是否存在剂量反应关系的口头管理vamorolone改善粗大运动力量和耐力通过增大剂量研究设计和评估的程度vamorolone药效学安全隐患的糖皮质激素。证据级别分配给这些问题的分类被认为是四级。统计调整为多个测试(1型错误)是不可能由于多个剂量(n = 4)被测试和比较first-in-patient研究的规模和范围有限。
这个开放性临床试验包括2顺序48儿科临床试验涉及相同的DMD患者。第一次审判,vbp15 - 002,是一个first-in-patient研究使用传统multiple-ascending-dose设计、安全性和毒性的主要结果。参与者被男孩4 < 7岁诊断出患有DMD和分子标准(基因或蛋白质的研究)从未用糖皮质激素治疗。12个病人参与每个剂量组,4剂量组按顺序登记采样在剂量范围(0.25,0.75,2.0,6.0毫克/公斤/天)(n = 48)。每个剂量组安全监控,每个孩子接受vamorolone 2周的每日治疗,其次是2周的冲刷(没有药物治疗),之前招聘到下一个剂量组。这个初始的结果multiple-ascending-dose研究已经出版。18履行所需的意图来治疗儿童的临床研究,所有的参与者加入vbp15 - 002随后被登记在24周扩展阶段在同一剂量(vbp15 - 003)。vbp15 - 003在这里报道的结果。食品和药物管理局的临床试验设计建议(试验性新药8942)和欧洲药品局指导(emea - 001794 - pip02 - 16)。
试验设计与样本大小需要检测糖皮质激素影响定时功能测试和身体质量指数(BMI)的变化z分数相比steroid-naive病人参与合作的国际神经肌肉研究小组(CINRG)杜乡自然历史研究(杀毒软件;NCT00468832)5,21和强的松CINRG临床试验(0.75毫克/公斤/天)(NCT00110669)22使用类似的年龄范围(4 - < 8年)。12 - 24周变化比较CINRG杀毒软件steroid-naive病人(n = 25) vs CINRG prednisone-treated男孩(n = 13-28)表示,集团规模的≈每个剂量组12例足以检测改进定时功能测试(功效的结果)和BMI的增加z评分结果(安全),假设vamorolone治疗将显示相同的影响疗效和安全性强的松治疗(补充表1可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7)。虽然比较研究为研究设计提供了最有效的控制的证据,它们的使用仅限于提供一个近似指南进行了研究设计,因为他们十年前>。
伦理批准了在每个站点。患者招募CINRG地点在美国(5网站),加拿大(1网站),澳大利亚(2网站)、以色列(1网站),瑞典网站(1)和英国(1网站)在13个月登记期(2016年7月- 2017年8月)。获得知情同意后,55患者筛选,其中7例失败的筛查和排除在研究一个或更多的下列原因:水痘免疫(2)缺乏证据,无法遵守研究过程(5),没有确认诊断模式(1),无法完成定时站从仰卧位(TTSTAND)测试没有援助(1)。
程序
Vamorolone提供4%重量/体积citrus-flavored暂停口服药物通过体积注射器早上每天一次。剂量是紧随其后的是消费一杯全脂牛奶240毫升或脂肪相当于因为vamorolone吸收增加了高脂肪食物。17第一个治疗期(vbp15 - 002;药物2周,2周冲刷)已经详细描述了其他地方。18vbp15 - 002,周4访问的患者reconsented vbp15 - 003,最后一次访问vbp15 - 002举办了第一次访问vbp15 - 003和日常药物治疗然后继续在同一剂量的患者同意参与vbp15 - 003的研究。
程序在筛查(vbp15 - 002)和星期4,8,16日和24(包括vbp15 - 003)体格检查(包括眼睛和皮肤评价标准),血液实验室调查,和12导心电图。定时功能测试,236分钟步行试验(6 mwt),24动态评估和北极星(NSAA)25由训练有素的临床评估者根据CINRG标准操作程序。5定时功能测试进行筛选,在基线(vbp15 - 002),在12周和24 (vbp15 - 003)。血液吸引空腹胰岛素和葡萄糖措施和药效学生物标志物在vbp15 - 003进行定期评估。不良事件监测整个研究。
结果
定时功能测试结果的可靠性测试使用4访问发生在vbp15≈6周- 002(筛选、基线,第2周(药物)和星期4[冲刷])(4重复措施在48例;补充表2可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7)。18使用方差比例系数的计算精度平均48男孩DMD参加vbp15 - 002试验显示时间跑步/步行10米(TTRW), 6 mwt, NSAA高度可靠的结果(比例系数方差< DMD人口30)。
额外的安全成果包括血液化学面板和不良事件报告。糖皮质激素不良反应监控与药效学生物标志物作为代理(桥接)后的临床发病率(骨代谢标志物(骨钙素、I型胶原C-telopeptides和胶原1氨基端前肽],肾上腺抑制(first-in-morning血清皮质醇)和胰岛素抵抗[空腹血清胰岛素和葡萄糖])。
统计分析
外部比较器进行比较,治疗组的疗效(CINRG杀毒软件)和内部vamorolone试验,使用混合模式重复措施(基线(vbp15 - 002), 12和24周([vbp15 - 003])根据年龄进行调整。基线评估从vbp15 - 002是用于改变基线计算。评估的有效性是通过比较vamorolone steroid-naive患者的治疗组到外部比较器(CINRG杀毒软件)。5安全评估(BMI)的变化是由vamorolone比较治疗组外部比较器prednisone-treated病人的随机对照试验(CINRG强的松临床试验)。22前瞻性、随机对照双盲研究,正在将直接比较vamorolone强的松(的有效性和安全性NCT03439670)。所有的比较都是局限于患者4 < 7岁(入选标准相同)。
证据的分类
这个介入研究四级提供证据证明vamorolone剂量为2.0或6.0毫克/公斤/天提高肌肉功能在24周治疗DMD患者(年龄4 - < 7年)。
标准协议的审批、登记和病人同意
描述的临床试验(vbp15 - 002;vbp15 - 003)在人体实验伦理标准委员会批准(机构和地区)。书面知情同意了所有的参与者(或监护人的参与者)的研究(研究同意)。研究注册clinicaltrials.gov(NCT02760264,NCT02760277)。
数据可用性
总结了关键数据有效性和安全性结果将公布clinicaltrials.gov。
结果
的疗效分析
4 ascending-dose组基线特征和外部CINRG杀毒软件比较器(类固醇天真和强的松治疗)所示表1。所有外部比较器比较仅限于患者4 < 7岁(vamorolone试验入选标准相同)。两名患者退出研究vamorolone vamorolone治疗无关的原因(1)服用0.25毫克/公斤/天,1服用6.0毫克/公斤/天)。
主要疗效终点是TTSTAND速度(每秒上升)从vbp15 - 002基准vbp15 - 003周24 vamorolone组比对照组未经处理的杀毒软件。意味着变化从基线到12周和24显示剂量和时间相关的增加,更增加观察的2.0和6.0毫克/公斤/ d组和更大的增加在24周相比,第12周(图1,表2补充表3可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7)。平均差的变化从基线到24周是比较重要的2.0毫克/公斤/ d组的未经处理的杀毒软件队列(p= 0.04)。改变从基线到24周的平均差也是比较重要的2.0和6.0毫克/公斤/ d组0.25毫克/公斤/ d组(p= 0.02,p分别为= 0.04)。
括号表示混合模式重复测量p值(黑色比较合作国际神经肌肉研究小组杜乡自然历史研究(杀毒软件)外部比较器;蓝色within-trial剂量组比较)。
TTRW速度意味着变化从基线到12周和24(米/秒;二次结果)显示剂量增加,更增加观察2.0——6.0毫克/公斤/天vamorolone组(图2,表2和补充表4可以从森林女神(doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7)。为每个vamorolone均值变化从基线组在12周和24相似。均值的差异变化从基线到第12周和24周显著为6.0毫克/公斤/ d组比较,未经处理的杀毒软件队列(p= 0.01,p分别为= 0.003)。均值的差异变化从基线到12周和24也比较重要的6.0和0.25毫克/公斤/ d组(p= 0.01,p分别为= 0.006)。
括号表示混合模式重复测量p值(黑色比较合作国际神经肌肉研究小组杜乡自然历史研究(杀毒软件)外部比较器;蓝色within-trial剂量组比较)。
6 mwt(次要结果),意味着米走在第12周的增加为所有vamorolone基线组相比,和0.75 - 24周,2.0,和6.0毫克/公斤/ d组,改善与提高剂量水平(图3,表2补充表5可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7,)。平均差的变化从基线到24周是重要的2.0和6.0毫克/公斤/ d组相比,0.25毫克/公斤/ d组(p= 0.01,p分别为= 0.002)。
时间4楼梯速度意味着变化从基线到24周(每秒的任务;次要结果)显示剂量变化,和增加观察2.0 - 6.0毫克/公斤/ d组(图4,表2补充表6可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7)。没有意思的差异变化从基线到24周比较每个vamorolone组未经处理的杀毒软件队列和彼此是重要的(p> 0.05比较)。
NSAA (0-34-point顺序量表;二次结果显示更大的增加2.0和6.0毫克/公斤/ d组之间在24周级的改善2和2.5点与基线相比(补充图1可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7)。CINRG杀毒软件数据尚未对这一结果,和混合模式重复措施比较vamorolone剂量组并不重要。
安全分析
不良事件
治疗诱发不良事件(流泪)报告了类似的发病率患者在所有4 vamorolone组(TEAE系统器官类和首选项补充表7可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7;流泪的补充表8中最频繁的首选安全词可以从森林女神)。几个流泪通常与长期糖皮质激素治疗观察观察只在2.0毫克/公斤/ d组(异常行为;1病人)或6.0毫克/公斤/ d组(多毛症患者[2],焦虑,异常血皮质醇水平,cushingoid体质,和性格变化[1病人每个])。另一报道流泪没有表现出剂量相关的发病率。
流泪的大多数报道在4 vamorolone组被现场调查人员认为是轻微的不良事件(常见的术语标准[CTCAE] 1级)或中度(CTCAE二年级)的严重性。16个病人经历了流泪被认为是温和的严重性:3例(25.0%),3例(25.0%),4例(33.3%),6例(50.0%),0.25,0.75,2.0,和6.0 /公斤/ d组,分别。两名患者(18%)在6.0毫克/公斤/ d组流泪被认为是严重(CTCAE等级3)但坚决保持vamorolone治疗无关。
共有12个病人经历了至少1 TEAE在研究:1例(8.3%),2例(16.7%),4例(33.3%),5例(41.7%),0.25,0.75,2.0,和6.0毫克/公斤/ d组,分别。没有流泪是严重或严重(CTCAE等级≥3)。在研究过程中没有死亡的报道。
一个病人在0.75毫克/公斤/ d组和2例6.0毫克/公斤/ d组经历了总共4治疗诱发的严重不良事件(节约)在研究过程中。一个病人在0.75毫克/公斤/ d组经历了温和(CTCAE等级2)治疗诱发的SAE的肺炎;6.0毫克/公斤/ d组1病人经历了严重的脱水(CTCAE等级3)治疗诱发的SAE,和第二个病人经历了严重(CTCAE等级3)治疗诱发的节约睾丸扭转和缺氧。没有被研究者认为是节约相关研究药物;所有在本质上不间断的研究参与解决。
没有病人在任何剂量水平组经历了TEAE导致研究药物或中止。
临床实验室结果
意味着改变vbp15 - 002年基线vbp15 - 003周4,8,16日和24日评估时间点在所有血液学参数一般很小,类似的4个剂量水平人群,临床的。没有观察到剂量相关的变化意味着变化的血液学参数。
意味着改变vbp15 - 002年基线vbp15 - 003周4,8,16日和24日评估时间点在所有化学参数最小和类似4 vamorolone组;没有观察到剂量相关意味着改变。4酶丙氨酸转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶都是发现在肌肉和升高显著高于正常范围的上限DMD患者。
谷氨酸脱氢酶和γ-glutamyltransferase liver-preferential酶监测在这项研究中,评估潜在的药物引起的肝损伤。没有意思是谷氨酸脱氢酶的变化从vbp15 - 002基线任何vbp15 - 003治疗评估时间点是重要的对于任何vamorolone组。都保持在或低于正常范围内。
体重指数变化z分数
意思是身体质量指数的变化z分数vbp15 - 002年基线vbp15 - 003周12和24显示剂量和时间的增加,更增加观察的2.0和6.0毫克/公斤/ d组和更大的增加在24周相比,第12周为6.0毫克/公斤/ d组(图5补充表9可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7)。平均差的变化从基线到24周是比较重要的0.25和0.75毫克/公斤/ d组prednisone-treated队列(p= 0.0037,p分别为= 0.0003),但并没有显著的比较2.0和6.0毫克/公斤/ d组强的松组。
药效学血清生物标志物
骨钙蛋白及胶原I型前肽是骨形成的措施(减少糖皮质激素治疗),c端端肽是衡量骨吸收与糖皮质激素治疗(增加)。骨钙素是指改变vbp15 vbp15 - 003 - 002基线评估时间点一致显示增加0.75和2.0毫克/公斤/ d组评估时间点(补充表10可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7)。意味着增加vbp15 - 002年基线vbp15 24 - 003周0.75 - 2.0毫克/公斤/ d组显著(p= 0.0002,p分别为= 0.0004)。意味着增加vbp15 - 002年基线vbp15 - 003周24为6.0毫克/公斤/ d组不显著(p= 0.0621)。均值(±SD)改变vbp15 vbp15 - 003 - 002基线评估时间点的胶原I型前肽水平显示增加0.75 - 2.0和6.0毫克/公斤/ d组在24周(补充表10可以从森林女神)。均值(±SD)改变vbp15 - 002基准vbp15 - 003 c端端肽水平评估时间点显示与时间相关的进步增加2.0 - 6.0毫克/公斤/ d剂量级别组vbp15 - 003评估时间点(补充表11可以从森林女神)。意味着增加vbp15 - 002年基线vbp15 - 003周0.75 - 24是重要的,2.0,和6.0毫克/公斤/ d组(p= 0.028,p= 0.008,p分别为= 0.004)。
为评估肾上腺抑制,早晨皮质醇水平(画在中午之前)vbp15 - 003 24周评估时间点显示0 8测试患者(0.25毫克/公斤/天),12(8.3%)测试患者的1(0.75毫克/公斤/天),12(41.7%)测试的5个病人(2.0毫克/公斤/天)和8 9(88.9%)测试病人(6.0毫克/公斤/天)水平显著降低(< 3.6μg / dL 100 nmol / L),符合长期肾上腺抑制(补充表12可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7)。Dose-responsive促肾上腺皮质激素的减少观察整个研究虽然没有控制时间(补充表12可以从森林女神)。
平均空腹血糖的变化从vbp15 - 002基准vbp15 - 003周12和24临床所有vamorolone不起眼的团体,虽然显著减少观察2.0 - 24周,6.0毫克/公斤/ d剂量水平组(补充表13可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7)。空腹胰岛素意味着vbp15 - 002基线的变化显示剂量增加24周,观察与意义为6.0毫克/公斤/ d剂量水平组在12周(p= 0.0015)和24 (p= 0.0237)(补充表13可以从森林女神)。血红蛋白A无显著变化1 c被认为在任何剂量或时间点与基线相比,并没有病人血红蛋白1 c水平高于正常范围(6.0%)。
讨论
Vamorolone DMD患者耐受性良好4 < 7岁,没有不良事件导致减少药物剂量或退出试验。所有节约被评估为不相关或远程相关研究药物研究者和赞助;没有采取行动与研究药物在短暂的中断。
TTSTAND初选结果衡量vamorolone-treated DMD患者支持2.0毫克/公斤/天的功效剂量组(≈强的松的剂量的3倍DMD 0.75毫克/公斤/天)在24周(图1和表2)和二次测量结果的6 mwt 12和24周的治疗(图2)。2.0毫克/公斤/ d剂量显示优越的临床安全prednisone-treated外部比较器减少体重增加(图4)、改善骨代谢和胰岛素抵抗生物标志物。有证据显示肾上腺抑制的一个子集的男孩与DMD处理2.0毫克/公斤/天vamorolone, 18%的患者显示早晨皮质醇水平降低。vamorolone未来的研究将包括促肾上腺皮质hormone-challenge测试,以进一步探讨肾上腺功能。
的最高剂量vamorolone测试,6.0毫克/公斤/天(≈9倍剂量强的松在DMD),显示,6 mwt(更大的改进图2)和TTRW (图3)。然而,这种剂量安全问题也显示超过2.0毫克/公斤/ d剂量,平均BMI的增加z分数与强的松(类似图4),发病率增加肾上腺抑制以早晨皮质醇(88.9%的患者治疗24周后),和轻度增加血清胰岛素可能是因为增加了胰岛素抵抗。
纵向研究的440个男孩与DMD CINRG杀毒软件定义5里程碑团体基于TTSTAND发现在年轻的时候,是预测损失以后的临床意义的里程碑与生活质量密切相关的措施。5平均提高2.0毫克/公斤/天vamorolone剂量组从5.3秒(基线)4.2秒(24周的治疗)。这对应于一个从里程碑组2(可能经历功能下降甚至丧失站能力)里程碑组1(病人可能显示稳定或改善),主要结果表明vamorolone-related改善措施可能具有临床意义。
6 mwt显示临床意义和重大vamorolone治疗效果> 40米的6.0毫克/公斤/ d剂量治疗。26同样,NSAA显示改善2到2.5分与vamorolone治疗24周2.0和6.0毫克/公斤/天,这是达到或超过表明功能改进的1点获得2临床有意义的活动或大幅改善1机能活动过渡从无法执行活动正常性能。
统计比较的一个限制最低剂量组(0.25毫克/公斤/天),高剂量组(2.0和6.0毫克/公斤/天)是0.25毫克/公斤/ d组略老和较弱的比其他组在基线(表1)。
缺乏有害DMD患者骨代谢标志物的变化处理vamorolone表明可能损失骨发病率通常与糖皮质激素相关联。糖皮质激素治疗骨质疏松症是最常见的原因;骨折发生在30%到50%的DMD患者接受长期治疗。27最近的一项回顾性研究的《盗梦空间》的403337例新诊断出患有风湿性关节炎,哮喘和慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病、多发性硬化症、红斑、结节病发现72%规定糖皮质激素在< 50岁(52%)。28使用糖皮质激素与骨折率增加,与风险最大剂量的强的松≥15毫克/天。一个35公斤的男孩与DMD服用0.75毫克/公斤/ d强的松或0.9毫克/公斤/天deflazacort正在这个“高风险”双剂量30毫克/天(≈强的松或等效)。血清骨钙素是一种强大的生物标志物的儿童骨形成和骨营业额增长的核心。29日增加血清骨钙素已被证明预测改善骨密度和骨几何学。30.deflazacort和强的松显著降低血清骨钙素水平。31日,32相比之下,vamorolone增加骨钙素水平,表明有害的骨质流失影响(补充表10可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.1rd4hc7)。
限制这个试验的非盲、非随机、non-placebo-controlled设计考虑第四类证据。然而,安慰剂效应不太可能导致研究结果公布在这里,原因如下。首先,研究设计包括采样vamorolone剂量范围,和所有药物敏感数据被发现适合剂量反应曲线的疗效和安全性。第二,这个first-in-patient研究样本量估计需要检测一个区别steroid-naive病人从一个自然历史的研究5,19和强的松的审判20.在这个狭小的年龄范围;因此,研究动力检测的有效性和安全性结果48患者每个剂量组(12)。第三,vamorolone审判是由CINRG学术临床试验网络,也进行了比较器自然历史和强的松研究使用类似的结果测量临床评估和培训协议。第四,低剂量的结果vamorolone组(0.25和0.75毫克/公斤/天)类似于未经处理的自然历史比较器组的结果。最后,我们使用多个血清生物标志物在多个上下文中使用的客观结果为安全措施(骨代谢、胰岛素抵抗和肾上腺抑制)和有效性(探索性药效学)。18在这个dose-ranging研究都显示明显的剂量反应。
48的病人登记在这个实验中,43继续治疗通过2年长期扩展研究允许剂量升级(VBP15-LTE),这样所有增加到2.0或6.0毫克/公斤/ d剂量。因此,患者≈12个月额外的高剂量药物暴露(2.0和6.0毫克/公斤/天)的写作。这种长期的研究可以使更好的评估糖皮质激素如长骨和脊椎骨折发病率,生长发育迟缓,青春期延迟。
双盲,安慰剂对照的临床试验vamorolone目前正在(vbp15 - 004;NCT03439670)。这个试验是测试2剂vamorolone(2.0和6.0毫克/公斤/天)和安慰剂组和强的松(0.75毫克/公斤/天)和招收120患者每臂(30)的入选标准探索性dose-ranging研究这份报告中描述。这个正在进行的研究的目的是提供一个更高水平的证据在DMD vamorolone的功效和比较安全。
小说离解甾体抗炎药、vamorolone显示的证据效力和减少安全问题通常与传统的糖皮质激素在48例,非盲、探索性,multiple-ascending-dose研究年轻DMD患者。
研究资金
ReveraGen生物制药是药物赞助商和收到基金开展的临床试验描述Actelion股价制药(选择权协议),美国和欧盟政府和非营利基金会。这项工作是由NIH(美国)授予(国立神经疾病和中风R44NS095423 [E.P.H.,中华人民共和国),国家儿童健康和人类发展研究所5 u54hd090254 [J.v.d.A。,E.P.H.,L.S.C.2020)和欧盟委员会(European Commission)的视野(赠款协议667078;M.G.)。支持vamorolone发展项目提供了肌肉萎缩症协会(美国),基础根除杜乡(美国),父项目肌肉萎缩症(美国),DuchenneUK(加入杰克[英国],杜氏营养不良症儿童的信任[英国]),杜氏营养不良症研究基金会(联合王国),拯救我们的儿子(澳大利亚),迈克尔的原因(美国),彼得罗的战斗(美国),亚历克斯的愿望(联合王国),瑞恩(美国)的追求,CureDuchenne(美国)。Vamorolone是通过与美国国立卫生研究院合作开发的国家医学转化中心治疗罕见的和被忽视的疾病项目,支持药物生产、配方和毒理学研究。的CINRG杀毒软件支持由美国教育部/研究所残疾,独立生活,和康复研究(H133B031118 H133B090001);188金宝慱官网下载美国国防部(w81xwh - 12 - 1 - 0417);NIH /国家关节炎和肌肉骨骼和皮肤疾病研究所(R01AR061875); and Parent Project Muscular Dystrophy. The authors thank the CINRG and study participants for their role in the CINRG DNHS and Prednisone Clinical Trial used as external comparator data. Patents awarded relevant to the results include WO2017004205 (A1), US2016060289 (A1), US2015011519 (A1), US9649320 (B2), and US2017027959 (A1).
信息披露
e·霍夫曼是一个董事会成员、股东和首席执行官ReveraGen生物制药;董事会成员和股东TRiNDS LLC的;的共同创始人ReveraGen创始人,拥有股票。b·施瓦茨和l . Mengle-Gaw得到ReveraGen生物制药的支持和自己的坎登集团有限责任公司,一个临床研究的组织。e·史密斯·d·卡斯特罗,j . Mah c .麦当劳n .王桂萍r·芬克尔m . Guglieri k . Bushby m . Tulinius y Nevo m . Ryan和r·韦伯斯特得到ReveraGen生物制药的支持。a . Smith, l . Morgenroth a .实习和m . Shimony受雇于TRiNDS LLC。c . Siener收到ReveraGen生物制药的支持。m . Jaros和p .页岩得到ReveraGen生物制药的支持和分析员工的峰会上,一个生物统计学临床研究的组织。j·考尔和k . Nagaraju是董事会成员,股东,副总统ReveraGen生物制药的创始人和合伙人ReveraGen和自己的股票。j . van den安加和l·康克林是受雇于ReveraGen生物制药和持有股票期权。a·克纳安和h . Gordish-Dressman TRiNDS LLC的股东。j . Damsker受雇于ReveraGen生物制药和持有股票期权。 P. Clemens is a board member of TRiNDS LLC and received support from ReveraGen BioPharma. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由国家卫生研究院国家神经疾病和中风研究所R44机身内部NS095423。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2018年10月26日。
- 接受的最终形式2019年5月29日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。
