文摘
客观的Tysabri推广使用大型数据集:统一对健康的承诺(触摸)计划比较渐进多焦点的脑白质病(PML)风险natalizumab延长间隔剂量(宰牲节)与标准剂量间隔(SID)在多发性硬化(MS)患者。
方法回顾性队列研究包括anti-JC病毒抗体阳性患者接触数据库中(n = 35521) 6月1日,2017年。开斋节的影响对PML风险评估3计划分析使用kaplan meier分层的方法之前使用免疫抑制剂。PML的风险是由Cox回归分析调整年龄、性别、免疫抑制剂之前,natalizumab启动以来,累计注入的数量。
结果这项研究包括35521名患者(主要分析:1988开斋节,13132 SID;二次分析:3331开斋节,15424 SID;第三分析:815开斋节,23168 SID)。意味着平均剂量间隔分别为35.0,43.0和29.8到30.5天的开斋节和SID军团,分别。风险比率(95%置信区间)的PML开斋节的风险vs SID 0.06 (0.01 - -0.22,p< 0.001)和0.12 (0.05 - -0.29,p< 0.001)为主要和次要分析,分别。相对风险降低94%和88%赞成开斋节的初级和二级分析,分别。第三分析包括没有与开斋节PML的情况下。
结论Natalizumab开斋节与临床和统计学显著降低PML风险比SID。
证据的分类本研究为MS患者提供了第三类证据表明,natalizumab开斋节与PML风险低于SID相关联。
术语表
- 阿迪=
- 平均剂量间隔;
- CI=
- 置信区间;
- 开斋节=
- 延长间隔给药;
- 人力资源=
- 风险比;
- JCV=
- JC病毒;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- PML=
- 渐进多焦点的脑白质病;
- SID=
- 标准剂量间隔;
- 触摸=
- Tysabri外联:统一对健康的承诺
的单克隆抗体针对Natalizumabα4-integrin细胞粘附分子,是一种有效的治疗复发的多发性硬化症(MS)形式,证明了随机临床试验1,2和真实的数据。3,4推荐的治疗计划(300毫克每4周静脉输液)被选为> 80%饱和度的单核细胞α4β1-integrin受体≈1月后管理。5,6病人以前接触JC病毒(JCV) natalizumab治疗与渐进多灶脑白质病的风险(PML)。7建立风险因素的PML anti-JCV抗体阳性患者包括anti-JCV抗体的血清水平评估anti-JCV抗体指数,使用免疫抑制剂治疗natalizumab启动之前,和natalizumab治疗的持续时间。8,9
在实际实践中,停止治疗,治疗中断,偏离推荐治疗时间表并不罕见。一些回顾性研究调查的影响扩展区间剂量(EID)日程安排(注入间隔> 4周),目的是维护natalizumab功效,同时减少PML的风险。10,11这些研究,限制了非随机化设计,小的患者群体,和变量定义的开斋节,不过建议病人转向natalizumab开斋节经过一段时间的间隔标准剂量(SID)继续做好。然而,由于PML是一种罕见的事件,这些研究没有足够的统计能力评估是否开斋节与PML相对于SID的风险减少。因此,安全的natalizumab开斋节对PML风险是不完全清楚。
Tysabri外联:统一的健康(触摸®)计划的承诺,风险评估和减灾战略由美国食品和药物管理局授权的,7,12旨在告知卫生保健提供者和病人PML及其已知的危险因素;警告并发使用抗肿瘤药、免疫抑制剂或免疫调节因子;和监控病人的发展PML和其他严重机会性感染治疗期间。联系数据库捕获所有natalizumab灌注记录,病人的人口统计信息,免疫抑制疗法之前,和anti-JCV抗体状态数据(2012年2月以来)。它是世界上最大的数据集,可以提供安全信息与natalizumab剂量间隔的替代办法。
方法
研究设计
回顾性队列研究包括数据收集的联系计划6月1日,2017年,包括所有已知的患者积极anti-JCV抗体serostatus之前和一个已知状态的免疫抑制剂使用。PML数据2017年6月1日,从生原体Tysabri全球安全数据库还包括在这项研究中。史的患者任何间隔> 12周(剂量差距)或< 3周(过量)之间2连续注入被排除在外。3计划分析和各自的开斋节和SID入选标准开发和确定条件下蒙蔽PML事件。
主要研究问题
本研究的目的是使用大,现实世界的联系数据集来确定natalizumab开斋节是风险降低了PML而SID。因为没有精确的理解机制natalizumab导致PML或剂量计划如何影响PML风险,3计划分析,每个不同的伊斯兰的入选标准,用于评价开斋节PML的风险的影响及其可能的机制。
证据的分类
本研究第三类提供证据证明患者复发缓和多发性,natalizumab开斋节与统计学和临床PML显著减少风险而SID。本研究认为第三类的证据有以下原因:回顾性队列研究设计,开斋节和SID组在基线之间的不平衡,对潜在的混杂因素和有限的可用数据。
数据收集
病人联系收集的数据包括人口统计信息、日期和每个natalizumab注入的剂量,anti-JCV抗体测试的日期和结果(2012年以来)过去12个月,执行和免疫调节治疗/免疫抑制剂治疗在前6个月。捕获的PML和维护的记录在一个单独的药物警戒数据库(Tysabri全球安全数据库)。
计划分析和入选标准
natalizumab剂量接触数据集展示了相当大的变化,无论是有意还是无意的,在我们的临床实践。此外,最佳开斋节注入间隔和治疗持续时间是未知的。因此,3个不同的分析开斋节vs席德是这项研究计划。每个分析使用不同的入选标准(定义)病人在开斋节和SID基于剂量收到的数量在指定的时间来测试不同的假设的潜在影响开斋节PML风险(图1)。病人可以满足入选标准> 1的分析。
每一个假设病人注入剂量图描绘了2年的历史。开斋节=扩展间隔给药;PML =渐进多焦点的脑白质病;SID =标准剂量间隔。
主要分析评估PML风险过去18个月的历史记录输液。患者接受≤15注入在过去18个月的治疗包括主宰牲节(EID-1°)分析组;患者接受> 15注入在过去18个月的治疗包括主SID (SID-1°)分析。
二级分析评估的影响病人的输液历史上长期的开斋节PML的风险。这一分析,个人注入被归类为开斋节或SID。开斋节注入之前被定义为任何注入≤10输液前365天。病人接受这样的开斋节≥6个月连续注入包括在二级宰牲节(EID-2°)分析。同样的,SID注入之前被定义为任何注入> 10输液前365天,和病人接受这样的连续注入≥6个月包括在二级SID (SID-2°)分析。史的患者均≥6个月EID-2°剂量和≥6个月SID-2°剂量被包含在EID-2°队列。患者> 1 EID-2°方案被排除在外,增加了分析的严密性。
第三分析评估剂量的效果历史组成主要是开斋节PML的风险。患者接受≤10每年注入(年化注入)整个治疗历史包含在第三宰牲节(EID-3°)分析组;患者接受> 10每年注入包括在三级SID (SID-3°)分析。
两个预定的敏感性分析。首先,PML病例发生在2012年之前(在收集anti-JCV抗体测试结果联系)被认为是anti-JCV抗体阳性和添加到上述3计划分析。在第二个灵敏度分析,选择开斋节的定义≤13注入在过去18个月中,≤9注入在任何12个月中被用于纳入中小学开斋节分析组,分别。替代入选标准三级分析没有检测。
所有分析进行鉴定与病人接触项目同意收集的数据和PML收集的数据通过标准药物警戒实践监控natalizumab监管当局要求的安全。额外的知情同意并不是必需的。
统计分析
人口和处理历史数据的整体研究人口和为每个开斋节通过描述性统计分析总结了队列。3计划分析,比较(PML发生)分析使用表现为开斋节kaplan - meier累积风险的估计和SID军团。时间事件是基于时间开始以来natalizumab治疗。进行生存率较比较事件开斋节和SID军团之间的时间。每个接触PML时代的条件概率(定义为一系列12注入)推导开斋节和SID军团之前的生命表方法分层使用免疫抑制剂。开斋节的PML风险比(人力资源)和SID军团估计时变协变量Cox回归模型调整了年龄,性别,历年natalizumab治疗开始的,之前使用免疫抑制剂(yes / no)作为协变量和注入的累积数量时变协变量。
对于每个分析,PML人力资源评估(开斋节和SID)及其95%可信区间(CI)从Cox模型推理的主要基础。具体来说,如果人力资源95%可信区间上限是< 1,开斋节队列会被认为更低的风险比SID队列PML。如果人力资源点估计是≥0.9和≤1.1,开斋节和SID军团将被认为有类似的风险。如果人力资源95%可信区间下限> 1,开斋节队列会被认为有更大的风险。当时规范的分析计划,预期研究人口规模和预期数量的PML事件预测≈85%功率检测(即风险减少≥50%。人事≤0.5)如上定义的推理规则。
统计分析计划开发并最终确定条件下蒙蔽PML事件。PML Tysabri全球安全数据库的数据与分析计划完成后联系。
数据可用性
触摸程序和药物警戒数据库的数据用于分析本文中描述的唯一财产生原体,不公开。作者和生原体完全支持允许独立的评估和验证这些结果。建立了流程共享协议,临床研究报告,学习水平数据,与合格的科研人员和患者的立场数据(补充文件1,links.lww.com/WNL/A974)。
结果
病人
注册的90038个病人联系6月1日,2017年,35521年anti-JCV抗体阳性和合格的研究(图2)。后应用程序指定的开斋节和SID入选标准,研究人群包括1988名患者在开斋节和13132年在SID主要分析,3331例患者在开斋节和15424 SID在二级分析,23168和815例开斋节和SID的高等分析。病人最常见的原因排除计量的存在差距或过量治疗历史上(小学,中学,和三级分析)和< 18个月可用计量数据(仅主要分析)。
包含在任何分析,患者必须没有剂量差距(定义为2连续注入)之间的间隔> 12周或过量(定义为一个时间间隔<连续3周2注入)。开斋节=扩展间隔给药;JCV = JC病毒;PML =渐进多焦点的脑白质病;SID =标准间隔给药;触摸= Tysabri外联:统一对健康的承诺。一个注册号码6月1日,2017。b至少1发生剂量差距(间隔> 12周2连续注入)之间或过量(间隔<连续3周2注入)。c患者之间进行切换的SID,开斋节不止一次。
基线人口统计学在开斋节和SID组平衡整个3分析(表1)。3分析,患者在开斋节natalizumab注入和长总比患者SID natalizumab治疗时间。患者开斋节中主要分析收到的中值(范围)37(1 - 117)开始前注入宰牲节。在二级分析(每个注入被定义为开斋节或SID),患者EID-2°组收到了中值(范围)的25(1 - 121)开始前注入宰牲节。3分析,中值平均剂量间隔(ADI)在整个治疗持续时间是33.5到41.4天宰牲节的病人和患者SID 29.4到29.8天。主要分析在cohort-defining最后18个月的治疗,ADI(四分位范围)中位数为42.2(39.0 - -49.1)病人在开斋节病人为29.7(28.6 - -31.4)的SID。
风险评估
PML的Kaplan-Meier-estimated累积风险与开斋节显著低于SID (图3中,得了)。在初级和二级分析,累积风险似乎独立的24 - 36个月后,在之后的时间点增加与分离。Cox回归分析还发现了PML显著减少风险与开斋节治疗(主要和次要分析p< 0.001;表2)。covariate-adjusted人力资源在主要分析为0.06 (95% CI 0.01 - -0.22),对应于一个相对风险降低94%的病人在EID-1°组织vs SID-1°。在二级分析,covariate-adjusted人力资源为0.12 (95% CI 0.05 - -0.29),对应于一个相对风险降低88%的患者EID-2°组对患者SID-2°。因为没有与开斋节PML病例观察到三级分析,减少风险的点估计值为100%,和95% CI nonestimable Cox回归模型。
CI =置信区间;开斋节=扩展间隔给药;HR =风险比;PML =渐进多焦点的脑白质病;SID =标准剂量间隔。一个开斋节vs SID。模型包括年龄、性别、免疫抑制剂的使用之前,开斋节/席德集团和历年的natalizumab不治疗。Cox回归分析无法进行三级分析因为没有PML病例发生在EID-3°。b患者的数量仍然在研究结束时没有PML指定的时间。c累计病例数指定的PML的最后时间。
前免疫抑制剂使用PML显著增加风险。Covariate-adjusted小时是2.92 (95% CI 1.67 - -5.11,p< 0.001)的主要分析和2.90 (95% CI 1.60 - -5.27,p在二级分析(= 0.001)表2)。然而,这个观察的重要性是有限的一小部分患者免疫抑制剂使用为EID-1(95°和175年EID-2°)。
敏感性和事后分析
3分析的可靠性评估,以确定设计决策的影响研究结果。第一灵敏度分析检查排除病人不知道anti-JCV抗体的影响状况,包括PML病例发生在2012年之前假设都anti-JCV抗体阳性。这增加了1例开斋节和67例SID PML的主要分析,5例开斋节和65例SID PML二级分析,和0例开斋节和71例SID PML第三分析。当相同的2012后人口分母计划分析使用(因为anti-JCV抗体状态主要是未知的pre - 2012人口),小时为开斋节vs SID范围从< 0.01到0.09在所有3分析(表3)。
第二个灵敏度分析调查的影响在开斋节开斋节剂量包含所需的数量组通过使用替代合格标准。为开斋节PML的风险明显低于SID使用替代的开斋节入选标准≤13输液前18个月(HR 0.10, 95% CI 0.02 - -0.45)的主要分析或≤9注入超过12个月(HR 0.01, 95% CI -0.09 < 0.01)在二级分析(表3)。替代开斋节入选标准三级分析没有探索因为没有病例EID-3°PML被观察到。
两个事后分析进行解决潜在的选择偏差的影响在开斋节的构成分析军团。当排除患者剂量的效果差距(2输液)之间的间隔> 12周评估包括患者剂量差距PML 3计划分析的风险,由此产生的小时范围从0.08到0.16 (表3)。
尽管所有患者纳入本研究anti-JCV阳性抗体至少一次,第二次进行事后分析评价anti-JCV抗体血清阳性的持续时间是否影响风险估计。(即纵向anti-JCV抗体状态。,一个ntibody status conversion from negative to positive at some point in time) as a time-varying covariate was incorporated into the Cox regression model. The resulting HR (95% CI) estimates were 0.05 (0.11–0.18) in the primary analysis and 0.11 (0.04–0.26) in the secondary analysis (表3)。这个敏感性分析不是高等分析执行。
开斋节与PML的条件风险的减少在每个连续的时代natalizumab治疗所有3开斋节和SID的定义(表4)。在前4治疗时代(≤48注入),只有1例的PML(在二级分析)在开斋节组;没有观察到的情况下在一级和三级分析。在第五和第六世(49 - 72注入),PML风险大幅降低开斋节比SID在所有3分析(表4)。
PML的开斋节
患者13例PML确定会议主要和次要开斋节入选标准。一次会见了主要分析标准;10例符合二次分析的标准;和2例分析标准。没有病例的PML高等分析。PML诊断的时候,8的13个病人,所有人包括在二级分析,从开斋节,切换回SID在SID≥28周之前立即PML诊断(数据未显示)。3种不同的措施的基础上,患者与PML natalizumab暴露开斋节的历史已经超过各自的整体开斋节军团。患者的开斋节PML较长(中位数(四分位数1,3))natalizumab治疗持续时间(主要分析:74 [75]vs 59(87)个月;辅助分析:75年[85]和[81]56个月),更多(中位数(四分位数1,3))natalizumab注入开始前一个开斋节方案(主要分析:54(37岁,55)和37[63]注入;辅助分析:40.5(19日,56.5)和25[13日,44]注入),和更多的(中位数(四分位数1,3))总平均natalizumab注入(主要分析:68[68]和[31日,75.5); secondary analysis: 68 [58, 83] vs 51 [31, 75] infusions). Prior immunosuppressant use was also more common in cases of EID PML than in the overall EID cohorts (primary analysis: 33% vs 5%; secondary analysis: 17% vs 5%). Of the 7 cases of PML for whom pre-PML anti-JCV antibody index values were available, 6 had index values >1.5 (data not shown).
讨论
与开斋节地址PML风险的问题,我们进行了一项回顾性队列研究使用触摸病人收集的数据的程序。这是最大的PML风险研究natalizumab开斋节的日期和提供了一个示例,如何真实的数据来源于一个风险评估和减灾战略计划可以严格地分析解决临床有意义的减少风险的问题。尽管PML是一种罕见的事件,触摸数据集的大小提供足够的力量产生健壮和统计学意义的结果。我们评估PML风险anti-JCV抗体阳性患者遇到的任何3入选标准natalizumab开斋节vs患者SID指定使用3种不同的风险分析研究各种计量模式中使用真实的临床实践。每个3种不同的分析,有大量减少PML风险natalizumab开斋节而SID。
剂量的差异总体开斋节和席德集团之间的间隔相对温和(ADI 35-43天宰牲节vs SID) 30 - 31天。虽然这些值结合不同的治疗方法和计量模式,结果表明,延长给药间隔只有1到2周可能产生大量减少PML的风险。本研究的主要结论不太可能是受异常值影响两端ADI的范围,因为患者任何剂量间隔< 3周或> 12周在他们的历史上被排除在计划分析和third-quartile (75) ADI范围为开斋节队列37 45天。
指定执行敏感度分析来评估是否以及如何影响的结果由以下2研究设计元素:(1)患者的包容只知道积极anti-JCV抗体状态和(2)的数量开斋节注入所需包含的EID-1°或EID-2°组。此外,事后灵敏度分析进行评估的影响排除患者剂量的历史空白(> 12周剂量之间)。灵敏度和事后分析的结果是类似的3计划分析,证明风险估计的鲁棒性和进一步加强主要结论natalizumab开斋节与PML风险低于高危患者SID。
的可能性,医生更有可能开关患者长时间JCV血清阳性开斋节创建了一个潜在的选择性偏差在开斋节的组成群体。anti-JCV抗体积极性状态占时作为一个时变协变量的事后分析,由此导致的小时和95% CIs中产生类似原来的判断分析,表明这种潜在的偏见没有重大影响的主要研究结论。
识别13例合并后的5249名患者中PML EID-1°和/或EID-2°组表明,尽管这些开斋节方案与PML风险明显低于SID相关联,并非完全消除风险。没有观察到的PML的更严格的三级分析,虽然EID-3°组相对较小(n = 815)。这里描述的大多数情况下开斋节PML PML的多种风险因素,包括整体natalizumab治疗持续时间更长,更长的SID转向开斋节之前,和之前的免疫抑制剂使用的可能性大于患者在相应的整体开斋节军团。此外,一些情况下的开斋节PML以前回到SID PML诊断。在先前发表的病例报告PML的病人接受natalizumab开斋节,受影响的病人也有升高PML的风险因素,包括长期的SID前开斋节和anti-JCV抗体指数> 1.5。13
了观察到的PML减少风险的潜在的生物机制需要进一步的研究,但部分逆转natalizumab的药效学作用,包括降低受体饱和,增加可溶性血管细胞粘附分子的表达,和降低natalizumab-induced外围淋巴球增多,据报道发生4到8周后最后剂量14并可能允许重建一些中枢神经系统的免疫监视。PML的发病机制很复杂,通过机制和PML natalizumab可能增加风险或除了减少免疫监视。15因此,替代假设观察到的风险减少和开斋节不基于免疫监视的增加也应该被考虑。
本研究的结论是有限的几个固有的偏见。患者开斋节获得更多剂量的比病人natalizumab SID,可能已经引入了一个选择性偏差青睐更多的病例的PML开斋节军团因为natalizumab曝光是一个已知的PML风险因素。相反,大多数病人收到> 2年SID治疗开始前不发展PML开斋节,所以开斋节组患者可能包括固有的PML的风险降低,从而引入选择性偏差的病例减少PML的开斋节组。此外,anti-JCV抗体索引数据不是所有病人的联系;因此,我们不知道是否索引值之间的不同开斋节和SID军团,这些差异是否扮演了一个角色在本研究中观察到的风险减少。因为开斋节被用作药物在临床实践的战略来减少PML风险,anti-JCV抗体索引值可能是更高的病人比那些SID开斋节,是观察到的回顾性研究natalizumab宰牲节。11如果这是真的,这里描述的风险降低在开斋节人群可能更大的开斋节和相同的SID患者群体分布anti-JCV抗体索引值。最后,我们注意到,kaplan meier风险估计受不确定性程度的增加随着时间的推移,由于减少队列人口规模,尤其是超过5年的治疗。然而,开斋节和SID曲线分离甚至在60个月(5年)natalizumab治疗,当仍有大量的患者在所有3分析组。触摸程序正在进行,所以未来的联系数据集的分析将添加更多的患者和观察时间的3组,为风险评估提供更大的确定性。
最后也是最重要的一点,因为触摸程序不收集有关治疗效果的信息,我们无法评估其的开斋节而SID。natalizumab停用后几项研究的患者的结果表明,抑制疾病活动至少6周女士,可能只要上届政府后12周。16,- - - - - -,19此外,2回顾性研究表明,natalizumab功效不是开斋节的妥协方案。10,11然而,这些研究的结果是有限的非随机化设计,研究人口少,变量计量实践,和潜在的开斋节研究人群的选择偏差。与临床结果相比,基于模型的模拟natalizumab接触表明,开斋节方案(6至8周的间隔)对疾病活动女士不能提供足够的保护。20.
本研究中提供的信息是高度相关的卫生保健提供者和病人考虑开始或继续natalizumab疗法。然而,其剖面natalizumab开斋节尚未完全定义,是不成熟的建议SID应该取而代之的是开斋节或既定的PML风险分层措施应加以修订。9,21一个正在进行的随机前瞻性试验的开斋节和SID (ClinicalTrials.gov标识符NCT03689972)将产生一个更全面的了解的有效性和安全性natalizumab宰牲节。
作者的贡献
拉娜的说法瑞尔森:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任进行研究,并将给予最后批准,监督学习。约翰·弗利:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任进行研究,将最终批准。Ih Chang:研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任进行研究,并将给予最后批准,统计分析。Ilya kist:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任进行研究,将最终批准。加里刀:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任进行研究和将最终批准。瑞安·r . Metzger:起草/修改手稿,研究或设计概念,接受责任进行研究和将最终批准。朱迪斯·d·戈德堡:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任进行研究,并将给予最后批准,统计分析。小春就李:起草/修订手稿,接受责任进行研究,并将给予最后批准,统计分析。Evan谜语:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任进行研究和将最终批准。凯伦Smirnakis:数据采集,数据分析或解释,接受责任进行研究和将最终批准。 Rachna Kasliwal: drafting/revising the manuscript, accepts responsibility for conduct of research and will give final approval, acquisition of data. Zheng Ren: analysis or interpretation of data, accepts responsibility for conduct of research and will give final approval, statistical analysis. Christophe Hotermans: drafting/revising the manuscript, study concept or design, analysis or interpretation of data, accepts responsibility for conduct of research and will give final approval. Pei-Ran Ho and Nolan Campbell: drafting/revising the manuscript, study concept or design, analysis or interpretation of data, accepts responsibility for conduct of research and will give final approval, study supervision.
研究资金
由生原体。
信息披露
l·瑞尔森Zhovtis报告个人赔偿议长局从生原体活动,基因泰克,Teva和顾问委员会活动从生原体和Celgene公司和生原体的研究支持。j·弗利报告个人补偿和赔偿咨询活动从生原体,基因泰克,Genzyme, Teva。我常是一个员工,在生原体可能持有股票或股票期权。即kist一直生原体和Genentech的顾问委员会。g .铣刀是数据和安全监测委员会AMO制药、Apotek,地平线制药、默克公司,默克和辉瑞,Modigenetech / Prolor Neurim, Opko生物制剂,套索,Receptos / Celgene公司,赛诺菲,Teva, NHLBI(协议审查委员会),和国家儿童健康和人类发展研究所(Obstetric-Fetal药理学研究单位监督委员会);已收到赔偿从Argenix咨询或顾问委员会服务,Atara Biotherapeutics, Bioeq GmBH,该财团女士中心(批准),基因泰克,Genzyme,天生的疗法,Klein-Buendel, MedDay,落实的诺华Opexa疗法,罗氏,Savara, Somahlution, Teva, TG疗法,生命科学和透明度;毕达哥拉斯的总裁,一个私人咨询公司。r . Metzger的配偶是受雇于赛诺菲在生原体和持有股票。j·戈德堡和李x报告没有披露相关的手稿。e .谜语k . Smirnakis r . Kasliwal z任,c . Hotermans P.-R。 Ho, and N. Campbell are employees of and may hold stock/stock options in Biogen. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者承认许多临床医师首创natalizumab开斋节的调查,包括约瑟夫·赫伯特,医学博士,在组织中起重要作用的这种方法的进一步研究。所有命名的作者符合国际医学期刊编辑委员会标准为作者的手稿和负责整个工作的完整性。生原体为医学写作提供了资金支持发展的手稿;约翰·华生博士,从阿什医疗通讯(CT)米德尔顿,从作者与输入,写了初稿,随后修订草案的手稿,约书亚从阿赛医疗通讯copyedited和风格的手稿每日报要求。生原体检查和提供反馈意见作者的手稿。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
这篇文章加工费是由生原体。
编辑、页面655年
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2018年的10月25日。
- 接受的最终形式2019年6月11日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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