文摘
客观的Natalizumab是有效治疗复发缓和多发性硬化(名RRMS)。然而,许多病人报告增加了多发性硬化的症状natalizumab循环:逐渐撤回的效果。本研究的目的是评估患者的患病率逐渐撤回的效果标准和扩展间隔和研究可能的关联与药代动力学/动态测量和病人特点。她们在一次前瞻性monocenter,横断面队列研究。
方法名RRMS患者,至少6 natalizumab注入,被要求完成3问卷:多发性硬化的影响,健康调查36-Item短形式,一般问卷关于逐渐撤回的效果。Natalizumab浓度和α4-integrin受体饱和度测量redosing之前。
结果包括九十三名患者。共有54%的经历了一个逐渐撤回效应natalizumab治疗期间,32%经历过电流逐渐撤回效应测量的时间。自述逐渐撤回效应与natalizumab无关与α4-integrin受体浓度也不饱和。逐渐撤回效应更频繁地报道标准间隔组(39%)比延长间隔组(19%);症状的持续时间是两组之间的比较。逐渐撤回效应与注入的数量无关,疾病持续时间、年龄、或性。
结论逐渐撤回效应是一个经常报道的现象但不太可能反映出nonoptimal药代动力学/动态。我们并没有发现危险因素预测逐渐撤回的效果。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- 开斋节=
- 延长间隔给药;
- IgG4=
- 免疫球蛋白G4;
- 位差=
- 四分位范围;
- MSIS-29=
- 多发性硬化的影响规模;
- 或=
- 优势比;
- PBMC=
- 外周血单核细胞;
- PML=
- 渐进多焦点的脑白质病;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化;
- SF-36=
- 36-Item简式健康调查;
- SID=
- 标准剂量间隔
Natalizumab、单克隆抗体是有效治疗复发缓和多发性硬化(名RRMS)。1除了明确影响疾病活动,natalizumab-treated病人报告持续改进natalizumab启动后的生理和心理健康。2然而,许多神经学家处方natalizumab知道病人报告的显著部分增加症状natalizumab周期的结束。3,- - - - - -,5病人可能会提到natalizumab穿着了,他们需要输液。虽然这期间逐渐撤回效应natalizumab治疗被广泛认可,关于这一现象的研究是有限的。
Natalizumab浓度峰值后直接注入,之后一个指数衰减。6Natalizumab结合α4β1α4单元的整合素受体淋巴细胞。饱和α4-integrin受体的浓度,6,7和受体稀释浓度(< 50%)时,会发生natalizumab属于1 - 2.5µg /毫升。7,8
natalizumab的主要缺点是发展进步的风险多病灶的脑白质病(PML)。9除了PML危险分层和监测指南,9越来越多的神经学家延长治疗时间间隔,目的是减少natalizumab曝光,假设可以降低PML风险。10,11
延长治疗时间间隔可能导致动荡的病人经历逐渐撤回效应,与害怕即将到来的疾病活动或增加逐渐撤回症状。
本研究的目的是评估的患病率逐渐撤回的效果和研究药代动力学和药效学的测量和病人之间可能存在的关联特征的病人在未来的标准和扩展区间剂量monocenter设置。
方法
病人的选择
患者的VU大学医学中心在荷兰。所有的诊断名RRMS患者根据标准适用的面板1218岁以上,目前治疗natalizumab至少6连续输液都有资格参加这项研究。一亚组病人纳入本研究还参与正在进行的试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT03516526)扩展标准四周治疗间隔基于个人natalizumab槽浓度。这些患者服用5 -七周的时间间隔,称为扩展区间剂量(EID),而其余的集团被称为标准区间剂量(SID)。
标准协议的审批、登记和病人同意
我们当地的机构审查委员会批准了这项研究(参考2017.373)和开斋节研究(参考2016 - 161)。书面知情同意了所有的病人参与这些研究。
数据收集
病人完成三种调查问卷:多发性硬化影响规模(MSIS-29),1336-Item短形式健康调查(SF-36),14和问卷调查的病人的经验逐渐撤回影响血液采样时或者在过去natalizumab治疗。患者填写问卷调查在两个时间点:在医院之前natalizumab注入(一般问卷,MSIS-29, SF-36)和在家里1周后natalizumab注入(MSIS-29和SF-36)。病人提醒填写第二个问卷通过电子邮件或短信。相反MSIS-29 SF-36分数降低,更大的障碍。MSIS-29和SF-36都调整声明以上问卷要求患者评估之前一周,我们专门评估可能区别natalizumab输液前一周,一周后natalizumab输液。调查问卷的内容和项目保持不变的问卷调查进行验证。
natalizumab注入之前,血液是衡量natalizumab槽浓度和α4-integrin受体饱和。同时测量进行Sanquin实验室(阿姆斯特丹,荷兰)。natalizumab浓度测量使用交联实验用兔多克隆anti-NTZ F (ab) 2碎片捕捉和鼠标anti-IgG4单克隆抗体检测。16测试α4-integrin饱和,外周血单核细胞(PBMCs)从柠檬酸盐分离血液样本(Vacuette与柠檬酸钠管;他一一Bio-One Kremsmunster、奥地利)采血后4小时内,在液氮冻存。natalizumab绑定α4-integrin CD8记忆效应和效应细胞流式细胞仪分析了在不同的样品。总之,PBMCs首先沾近红外线死细胞染色(热费希尔科学Inc .,沃尔瑟姆,MA),之后他们沾染了反IgG4-APC (MH164.4;Sanquin)和anti-CD3-PerCP (SK7;BD生物科学,东卢瑟福,新泽西州),anti-CD4-PECy7 (SK3;BD生物科学),anti-CD8-BV510 (SK1;圣地亚哥Biolegend CA), anti-CD45RO-BV421 (UCHL-1;BD生物科学),CCR7-FITC (150503;BD生物科学)。 and measured on a Canto FACS flow cytometer (BD Bioscience). Analysis was performed with Kaluza software (Beckman Coulter, Sharon Hill, PA). To obtain a completely saturated reference sample, PBMCs were postsaturated with saturating concentrations of natalizumab for 15 minutes at room temperature, followed by extensive washing with phosphate-buffered saline to remove natalizumab excess, after which they were analyzed by flow cytometry for maximum natalizumab binding by anti-human immunoglobulin G4 (IgG4). Natalizumab binding was expressed as percentage of background-corrected gMFI relative to that of saturated condition for each sample. To account for the decrease in saturation observed as a result of the cell isolation and cryopreservation procedure, this effect was studied in control experiments, yielding a uniform correction factor of 1.4 for spiked samples as well as patient samples with different levels of saturation; this factor was used to correct all measurements. The interassay variation was 11.7%–17%. As expected, although levels of expression of CD49d vary across individuals, we observed a good correlation between CD49d and saturated levels of natalizumab (Spearmanr= 0.78)。15
病人特征(年龄、性别、体重、诊断、日期和数字的natalizumab注入)进行评估时血液采样。所有患者在本研究中被严密监视natalizumab治疗期间,每月与复发评估、频繁扩展残疾状态量表评分,和年度核磁共振大脑扫描。JC病毒阳性患者和患者在开斋节收到3个月核磁共振大脑扫描。
统计数据
通用问卷调查,患者填写当前的经验逐渐撤回效应(在血液采样时间)如果他们曾经经历了一个逐渐撤回natalizumab治疗期间的影响。与分类数据分析(当前逐渐撤回效应和注入时间间隔(SID vs宰牲节)或性),我们使用皮尔逊χ2测试(最低预期数是足够的)。我们分析了当前逐渐撤回效果和持续时间之间的关联与Mann-Whitney natalizumab治疗或疾病的持续时间U测试(正常预计不会)和年龄和体重与独立样本t测试(正常证明使用qq的情节)。
当前的经验之间的关系逐渐撤回效应和natalizumab浓度或α4-integrin受体分析了饱和与逻辑回归分析。没有显著差异在年龄、性别、疾病持续时间,或治疗组之间的持续时间有和没有电流逐渐撤回效果,我们不包括这些协变量混杂因素的回归分析。灌注时间间隔(SID vs宰牲节)是一个证明,“因为体重影响浓度,7这两个共增加了混杂因素的回归分析。线性关系的调查将连续变量分成四分位数。如果违反,使用中值分割变量被一分为二。natalizumab浓度之间的关系(非正态分布)和使用Mann-Whitney注入间隔进行了分析U测试和之间的联系natalizumabα4-integrin受体饱和(正态分布),注入间隔使用独立的样本进行了分析t测试。
病人填写女士和一般健康问卷natalizumab前期和后期。帖子natalizumab问卷的分数减去分数的pre natalizumab问卷(δ分数)。分析与SF-36,意味着改变了分数的8组件使用的问卷。分析如果当前的经验逐渐撤回效应反映在问卷被注入前后,三角洲之间的分数比较患者和不经常使用Mann-Whitney逐渐撤回效应U测试。
SPSS统计软件22.0版本(、IBM、纽约Armonk)是用于统计分析。所有报告p值是基于2-tailed统计测试,一组显著性水平p< 0.05。
数据可用性
不去除了识别信息的病人数据共享。没有相关的进一步研究将共享的文档。匿名数据共享的要求从任何合格的调查员。
结果
总共98名患者的包容,其中93人愿意参与。所有的参与者,50例(54%)natalizumab治疗期间经历了逐渐撤回的效果。30例(32%)出现了电流逐渐撤回效应时的血液抽样。病人特点提出了表1。
浓度之间没有线性关系被发现/饱和度/体重和电流逐渐撤回效果,因此我们这些协变量的值分割一分为二。无论是natalizumab浓度(比值比(或)0.56,95%可信区间[CI] 0.19−1.6,p= 0.28)和α4-integrin饱和度(或0.94,95% CI 0.35−2.5,p= 0.90)与当前的报道逐渐撤回(见效果图1)。natalizumab浓度中位数为15.5(四分位范围(差)10.8−31.8)µg / mL患者当前的逐渐撤回效应和16.0 (IQR 11.0−32.0)µg /毫升的病人没有电流逐渐撤回的效果。意味着α4-integrin饱和度为70.5%±12.3%的患者和71.0%±12.8%的病人没有电流逐渐撤回的效果。浓度在SID组(n = 62)较高的病人没有电流逐渐撤回效果,29.0 (IQR 15.0 - -41.3)µg /毫升vs 19.0 (IQR 10.3 - -36.3)µg /毫升,但这不是统计学意义(或0.98,95%可信区间0.94 - -1.01,p= 0.23)。此外,席德集团的饱和度较高的病人没有电流逐渐撤回效果;75.8%±12.0% vs 72.3%±12.8%(或0.98,95%可信区间0.94 - -1.02,p= 0.34)。在事后的权力分析显示没有影响的浓度在非设计席德集团的优势时10和16 SD,权力是75%。浓度相当的开斋节组患者和没有逐渐撤回效应(12.0[差10.8 - -13.3]µg /毫升vs 11.0 (IQR 9.9 - -14.0)µg /毫升(0.69或0.96,95% CI -1.33,p= 0.81),饱和(63.7%±7.8% vs 63.7%±10.6%,或0.97,95%可信区间0.87 - -1.08,p= 0.59)。
图1显示一个象征每个病人与相应natalizumab浓度(轴)和α4-integrin饱和(轴)。绿色钻石表示当前患者逐渐撤回效果,蓝色的圆圈表示病人没有电流逐渐撤回的效果。Natalizumab浓度和α4-integrin饱和度槽测量,取样redosing之前。
natalizumab槽浓度和α4-integrin饱和度明显高于在SID组相比,开斋节组;平均浓度为24.0 (IQR 14.8−39.0)和11.0 (IQR 10.0−14.0)和平均饱和度为74.4±12.3 vs 63.7±10.0 (p< 0.001)。然而,报告当前的经验逐渐撤回效果更高(临界意义;p= 0.060)标准间隔组(39%)比延长间隔组(19%)。11个病人开斋节集团的报道逐渐撤回natalizumab治疗期间的影响。回想起来,我们问这些患者逐渐撤回效应改变了对频率、持续时间、严重程度从SID转向宰牲节。十个病人填写这额外的调查问卷。关于逐渐撤回的频率影响,4例报道减少(3例已经停止宰牲节期间经历逐渐撤回效应),1例报道增加,5例报道从SID转向开斋节后没有区别。对逐渐撤回效应的持续时间和严重程度,2例和5例报道增加报道没有区别的持续时间和严重程度逐渐撤回效应(3例不再经历了一个逐渐撤回效应和不能回答这些问题)。最常见的报道逐渐撤回症状是疲劳(见图2)。介绍了特征逐渐撤回效果表2。的持续时间逐渐撤回症状发生率在SID和开斋节(见表2)。
当前病人经历了一个逐渐撤回得分显著降低了后续MSIS-29相比,患者没有逐渐撤回效果(−8.0的得分中值δ(IQR−18.0到2.0)vs−1.0(差−5.5到4.5),p= 0.018)。此外,患者有显著增加后续SF-36相比,患者没有逐渐撤回效果(得分中值δ5.5 (IQR−0.7到10.1)vs−0.4(差−5.0到2.7),p= 0.002)。因此,这两个调查问卷的结果显示提高生活质量的一个重要区别natalizumab灌注后逐渐撤回组相比,病人没有经历一个逐渐撤回的效果。
讨论
在这项研究中,超过一半的患者经历了一个逐渐撤回natalizumab治疗期间的影响。我们表明,无论是natalizumab浓度还是α4-integrin受体饱和与逐渐撤回效应的经验有关。此外,我们不能识别任何风险因素与natalizumab治疗期间逐渐撤回效应的发生。
当前的经验逐渐撤回效应更频繁地报道SID组比开斋节组(39% vs 19%)。这种差异可能解释说因为犹豫的病人可能会感到参与一项研究延长治疗时间间隔时,经验需要4周后下一个输液。一个有趣的事实是,在开斋节病人逐渐撤回效果的持续时间逐渐撤回SID病人的效果相当。此外,10个病人在开斋节的经验逐渐撤回效果,更多的病人减少报道逐渐撤回的效果比增加从SID转向开斋节后逐渐撤回的效果。
现有文献关于natalizumab-treated MS患者的影响逐渐撤回是稀缺和没有报告药物浓度和受体饱和。研究解决这一现象做报告的发病率逐渐撤回61% - -67%的效果。3,- - - - - -,5人群中的发病率略低(54%),我们表明,大多数的这些病人不体验逐渐撤回在每个周期的影响。在早期的研究中,我们已经表明,个体内的槽natalizumab浓度稳定在一组输液时间间隔。17因此,我们不怀疑患者槽natalizumab浓度的波动有时经验逐渐撤回的效果。迄今为止最报道逐渐撤回疲劳症状,与其他报告的协议。3,- - - - - -,5Natalizumab导致疲劳症状显著改善治疗后1年在单臂,开放性试验。18然而,在一个关键的试验,疲劳是更经常的不良事件报道natalizumab组比安慰剂组。1我们不能识别任何风险因素或药代动力学和药效学协会,逐渐撤回效应也可以部分或主要反映了安慰剂效应。
除了可能的安慰剂效应,细胞因子可能发挥作用在波动中所描述的症状和女士已经潜在的疲劳患者的病理生理学作用。19然而,随着细胞因子水平波动,受不同因素的影响,20.,21很难证明一个可能的关系natalizumab循环中细胞因子的变化关系逐渐撤回的效果。
我们的研究也有一些局限性。首先,这是一个横断面研究在一个相对较小的患者数量。然而,这个mono-center研究的包含率很高(97%),减少包含偏见的机会。其次,正如之前所说,没有明确的结论可以的患病率在开斋节和SID逐渐撤回效应很可能经历逐渐撤回症状的患者不愿意延长治疗时间间隔。
逐渐撤回效应是一个经常报道的现象但不反映nonoptimal药效学/动力学状态。我们不能识别风险因素预测的经验逐渐撤回效果和延长治疗时间间隔不会导致长期的效果逐渐撤回。
研究资金
荷兰HA2015.01.05大脑支持的基础。VUmc中心阿姆斯特丹女士收到拜耳先灵葆雅制药公司的金融支持研究活动,生原体,罗氏公司,葛兰素史克公司,默克公司Serono, Genzyme,诺华,和梯瓦。
信息披露
z . van Kempen和d Doesburg报告没有披露相关的手稿。i .德克收到罗氏说谢礼,收到了来自荷兰社会,女士的资金资助14 - 358 e。b . Lissenberg-Witte a . de Vries即克赖森,a十Brinke报告没有披露相关的手稿。t . Rispens已收到从辉瑞演讲费,AbbVie Regeneron,咨询费用和公司的研究资助。j . Killestein收到Merck-Serono演讲者和咨询费,生原体,TEVA, Genzyme,罗氏、诺华。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢所有患者纳入研究。本研究中被处决VUmc女士阿姆斯特丹中心。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
编辑、页面735年
- 收到了2018年12月3日。
- 接受的最终形式2019年5月21日。
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