文摘
美国食品和药物管理局(FDA)开发了一个草案指导药物开发的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS), 2018年2月发布。FDA指导认为草案建议开发的肌萎缩性侧索硬化症社区整合的观点一大群临床调查,行业代表,倡导组织,患者和照顾者。这个外部输入的肌萎缩性侧索硬化症社区回顾了当前状态肌萎缩性侧索硬化症的临床研究,提出在一个广泛的药物开发主题,和作为一个教育工具,为该机构提供额外的输入对ALS,科学,和社区的观点在关键的话题。在平行于这项工作,有一个独立的努力修改和更新ALS临床试验指南。我们将讨论这三个领域的协议文件和提供机会的领域在ALS提高药物研发的效率。很可能进一步研究生物标志物,疗效端点和预测算法将提供更大的社区利益相关者之间的对齐和增加明确药物开发工作。病人持续参与和病人的经验数据纳入药品开发过程的每一个方面将进一步促进新疗法的批准。
术语表
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- 食品及药物管理局=
- 食品和药物管理局;
- PCAC=
- 患者和照顾者咨询委员会
介绍
在过去的几年中,美国食品和药物管理局(FDA)增加了病人的声音融入药物开发的努力过程。作为这一承诺的一部分,FDA Patient-Focused药物开发是一个倡议旨在使病人观点在临床实验的药物开发的所有阶段和监管审查过程。1这个计划还致力于开发新的评估工具和端点和临床试验提供了一个框架将病人和照顾者的观点对于未满足的需求,具有临床意义,和风险。FDA已经接受了外部开发指导文件获得社区关于针对疾病的药物开发的输入。虽然这些文件最终是由FDA,社区和专业的输入是寻求的机构。对肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),最近完成的一份工业指南草案(社区指导;数据可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.43qc486)合并的观点一大群临床调查,行业代表,倡导组织,患者和照顾者。社区指导评价当前状态的临床研究肌萎缩性侧索硬化症,建议在一个广泛的药物开发的主题。社区指导包括的内容远远超出通常存在于FDA药物开发草案指导性文件,以作为一种教育工具,为该机构提供额外的输入对ALS,科学,和社区的观点在关键的话题。
这个社区提交给FDA的指导,进而开发了一个FDA药物开发指导性文件草案公开评论,部分社区指导。2虽然不具约束力,FDA指导文档可能具有重要影响。发达的工业,食品及药物管理局员工和其他利益相关者,文档旨在提供清晰在关键领域:内容和评价应用的产品,制造标准,监管产品的测试、检验和执行。
独立但平行于指导开发过程,肌萎缩性侧索硬化症临床医生调查人员发起的更新和修订以前公布的肌萎缩性侧索硬化症临床试验指南。3这个修改,发表在首页®,4创建与这里描述的过程,并不是一个正式的共识。指南是构思指导工业和学术研究人员在临床试验的最佳实践。
这次讨论的目的是突出的点之间的协议3文书(社区指导,FDA指导草案,临床试验指导原则和不结盟的特定点。
指导开发/方法
社区参与和发展的过程
在2013年的一次公开听证会,FDA鼓励ALS社区发展指导草案通知开发FDA-issued指导文档的ALS的药物开发。从2015年开始,肌萎缩性侧索硬化症临床医生和研究人员,病人,护理人员,组织代表、制药公司和联邦政府代表国家卫生研究院和疾病控制和预防中心开始起草社区指导的过程。这个项目是由一个指导委员会由主题专家和代表的关键选区内的肌萎缩性侧索硬化症社区。
七个工作组(其、公共政策、诊断、自然历史、临床试验设计和结果评价,额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化症和生物标志物)建立监督和发展指导的具体章节。每个工作组都有代表从不同的视角和包括与ALS至少1人。随着内容的发展,这是由指导委员会定期审查。初步指导文档,于2016年5月与大肌萎缩性侧索硬化症社区共享输入一个30天的公众意见期间,修订并提交给FDA在2016年9月,该机构在2017年11月的归档。
重要的是,病人和照顾者咨询委员会(PCAC)成立与指导委员会和工作小组紧密合作,提供病人的观点。PCAC提供意见和建议在指导发展的方方面面。参与者与ALS PCAC包括近40人,照顾者,家庭成员,从其他ALS的组织和个人。最后社区指导2017年11月被刊登在公众摘要。
社区指导
草案指导开发的肌萎缩性侧索硬化症社区是一个详细的文档,评论关于病理生理学知识的状态,遗传学,和疾病在肌萎缩性侧索硬化症;然而,提出具体建议是嵌入到文档作为指导,目的是为FDA响应请求的具体建议。简而言之,主要的议题包括以下:
ALS患者一般愿意承担更多的风险比其他病人群体关于测试新疗法和作为非传统端点可能引人注目。
新的端点,包括呼吸道措施、肌肉力量、和疾病进展标记有待验证,应视为3期临床试验的端点。具体来说,生存端点被认为不是一个理想的临床试验,因为它使用要求大,长时间试验。
发展替代终点或中间鼓励临床端点;在某种程度上,他们可靠地预测重要的临床结果,这些端点应该接受支持加速批准。
虽然预测算法的设计仍然是一个活跃的研究领域,后期阶段试验仍应包括使用并发随机对照组。
入选标准应尽可能广泛,增加获得试验和最大化的结果的普遍性。
扩展访问程序应考虑,尤其是对患者对于大多数临床试验不合格。这些程序应该实现在开发过程中比早些时候历来如此。
遗传分层微分功效应该发生在所有的实验中,因为基于遗传学可能发生即使代理不是专门针对单个基因。这应该发生在一个健壮的遗传咨询项目。
FDA药物开发指导草案
FDA指导药物开发草案,2018年2月,考虑上面的肌萎缩性侧索硬化症社区的建议。重要的是要认识到,FDA指导并不是一个法律上可执行的文件。相反,药物开发指导草案旨在描述机构的当前的思想主题和应被视为建议。本文强调以下注意事项:
FDA明确认识到,ALS的进步并最终致命的性质可能影响因素的风险和宽容的新药物,符合社区指导。
ALS患者人群之间存在异质性。如果一个试验性药物有望通常在肌萎缩性侧索硬化症有效,那么这项研究应该包括更广泛的ALS的人口。美国食品和药物管理局支持的使用有针对性的子组,只要有一个科学的理由如药物针对特定基因或疾病机制不是将出现在所有的病人。
措施的功效应该包括死亡率为考虑的安全性和有效性。死亡率端点应该包括永久辅助通风的必要性。死亡是一种潜在可核准的端点,肌萎缩性脊髓侧索硬化症等功能尺度功能评定量表——或Appel评定量表。没有提到其他现有措施,虽然指导并不排除将来发展的措施。
FDA认可的ALS患者的疾病通常迅速发展的建议,研究持续时间应该是“可行的”,即使这将导致只有一个适度的有益效果。关于替代终点,当前潜在的代理人是提到的缺乏可信度,而使用替代终点的机会支持加速批准在未来可能存在,这不是目前的情况。
虽然预测算法的使用不是特别提到,美国食品药品监督管理局文件鼓励所有方法的使用,有效地确保治疗和控制的等效组。任何使用历史的控件,在预测算法的背景下,是否强烈劝阻。
比对和社区的差异指导,FDA药物开发指导草案,和肌萎缩性侧索硬化症临床试验指导原则
对齐
风险-效益考虑
FDA药物开发指导草案承认,当监管决策关于药物治疗ALS, FDA将考虑病人承受风险和严重的危及生命的条件。这与社区指导,特别讨论了风险-效益评估和适当的平衡的需要增加公差ALS患者的药物开发风险,考虑到预后,与ALS患者的持续保护他们潜在的剥削。
人口异质性(临床试验)
所有的文档通常同意ALS人口是异构的。然而,社区指导细节具体问题相关疾病异质性和ALS患者的特定人群。
FDA药物开发指导草案还讨论了试验合格标准,因为他们与亚种群,肯定可以有针对性的药物开发ALS组或ALS变异当科学合理的。然而,如果一个试验性药物有望一般有效,那么一个更广泛的患者人群需要研究。值得注意的是,然而,批准药物不良反应治疗ALS患者应用于所有ALS患者尽管使用严格的临床试验的合格标准。4
疗效端点
所有文档都同意有利影响函数和生存可以建立患者的疗效。虽然FDA药物开发指导草案一般州功效应该建立的示范临床症状或有意义的影响功能或对生存有利的影响,有强调生存必不可少的端点,区分从其他文档。FDA药物开发指导草案断言功能端点可以驳倒缺失数据和死亡。鉴于这种功能的脆弱性端点,FDA指南建议使用的分析方法,生存和功能结合成一个整体测量如联合等级测试。5肌萎缩性侧索硬化症临床试验指导原则和社区指导也认为这对临床试验结合端点是可以接受的。
FDA药物开发指导草案还积极讨论时间事件端点的事件代表临床有意义的疾病恶化。这也使得过渡的可能性,患者非盲治疗一次预定的事件发生。此外,社区指导突出事件端点来缩短试验时间如果足够的事件发生。
肌萎缩性侧索硬化症临床试验指导原则和社区指导显示功能端点的光谱可能支持批准,但FDA药物开发指导草案没有提到特定功能的端点。相反,它表明新的端点,展示有意义的功能变化可能被视为潜在的第三阶段的端点。
药代动力学/药效学
所有3文档的讨论是相似的临床前和临床药理学研究。FDA药物开发指导草案和社区指导注意慢性毒理研究可以延缓开发时间和防止开放扩展协议。
FDA药物开发指导草案指出,这可能是适当的启动临床试验的基础上比平时减少了临床前测试,如果严重,危及生命的疾病的科学合理的治疗不可用或不足。它还讨论了计量在人类的持续时间可能超过如果合理的临床前研究的临床前和临床数据可用。
此外,美国食品和药物管理局开发指导草案表明,致癌性研究通常可以批准药物用于治疗肌萎缩性侧索硬化症之后,由于未满足的需要有效的治疗方法。等人类临床药理学研究肾脏或肝脏研究可能放弃如果病人人口和药物的代谢途径表明较低的临床意义的药代动力学和药效学的影响的可能性。
散度
研究设计
FDA药物开发指导草案强烈建议赞助商进行随机、安慰剂(或标准)控股的双盲研究,因为这些研究是最有效的方式来演示效果。肌萎缩性侧索硬化症临床试验指导原则和社区指导还强调,随机对照试验仍是最健壮的方式演示效果。然而,这两个文件强调需要灵活性和创新在临床试验设计中,包括不平等的治疗组和多个药物的比较。总的来说,每个文件强调了一种自适应的潜在效用的临床试验设计。
FDA药物开发指导草案强烈阻碍历史控件的使用。肌萎缩性侧索硬化症临床试验指导原则和社区不太规范的指导和建议的可能性,和谐的历史控制可能提供有用的比较器信息中间阶段试验。
FDA药物草案中没有讨论预测算法开发指导,但另一个大道的历史控制可以使用。肌萎缩性侧索硬化症临床试验指导原则强调技术辅助测量的潜在效用探索性端点。社区指导指出,尽管设备和放射卫生中心的资格要求技术辅助测量,6药物评价和研究中心没有这样的指导方针。社区指导也表明,预测算法可以在中间阶段的试验和探索,类似的算法可以用来有效分层病人进行临床试验。
端点
FDA药物开发指导草案比另一个更严格的关于疗效端点文件。如上所述,功能性和生存端点支持重点是生存。提出了各种二次端点支持生存或功能的端点。
社区指导也支持生存足以支持ALS的试验性药物的批准。然而,其他端点都觉得更合适,因为生存的端点需要长时间的研究与大样本大小。试验持续时间和样本容量成本的主要因素和临床试验的效率。肌萎缩性侧索硬化症临床试验指南还建议各种nonsurvival端点支持批准和注意,无论是生存还是更常用的等级量表敏感的端点在第二阶段的研究。由于这些原因,肌萎缩性侧索硬化症临床试验指导原则和社区指导支持的持续研究和潜在使用多种措施评估运动强度和功能能力在未来中、后期阶段的临床试验。
FDA药物开发指导草案讨论定量端点强度和呼吸但表明结果可以影响病人的动机,努力,和期望的偏见。这是与其他文件直接冲突,表达了强烈认为,肌肉力量和肺功能的定量度量应考虑足够的展示效果在未来临床试验,因为它们在许多前肌萎缩性侧索硬化症研究特征和可再生的。
令人放心的是,美国食品药品监督管理局药物开发指导草案指出,FDA将考虑建议使用新的结果措施能够测量的患者临床上有意义的影响。
加速批准
FDA药物开发指导草案的不同于其他文档的视图加速审批过程的迅速发展表明,ALS疾病呈现加速不必要的批准。缺乏可靠的替代终点也被认为是限制加速批准。社区指导和肌萎缩性侧索硬化症临床试验指导原则承认缺乏明确的代理标记,而是视图等开发更高效的试验的关键。因此,尽管文档在语气上的区别,建议使用代理标记不发散。
遗漏
FDA药物开发指导草案未提到具体问题ALS进行研究时涉及到细胞疗法或基因疗法。具体地说,没有讨论的研究人群,使用控制武器,或者考虑安全性和有效性方面,尽管一些试验性干细胞——gene-directed ALS患者的研究进入早期临床发展。此外,FDA药物开发指导草案不讨论考虑关于研究针对一个特定的基因突变在家族性肌萎缩性侧索硬化症,将涉及少量的病人,可能排除标准试验设计。详细讨论的话题是社会指导和肌萎缩性侧索硬化症临床试验指南。然而,有一种普遍的指导行业关于细胞和基因治疗提供的FDA更广泛地讨论了这个话题。7
讨论
总的来说,有所有文档对齐的关键点。一个主要区域在FDA药物开发指导草案的灵活性在临床前和临床药理学研究。这种灵活性在临床前研究中如临床药理学、慢性毒性和致癌性的研究将提供更多的效率的试验性药物人体临床试验。然而,一旦一个试验性药物准备阶段3测试,FDA药物开发指导草案不显示结果的措施以外的使用在过去的几十年。使用这些相同的端点将继续使肌萎缩性侧索硬化症治疗发展缓慢,效率低下。不过,令人鼓舞的是,FDA是愿意考虑小说功能的结果。验证和演示临床意义的任务的肌萎缩性侧索硬化症社区的新措施将至关重要。
虽然豁免等一些临床药理学研究肝或肾研究可以减少一部分临床开发时间,对整体效率的影响将很小。FDA药物开发指导草案承认,长时间和大样本大小在第三阶段的研究把负担强加在进行临床试验和提到,一些现有的结果的措施可能被认为是足够的批准。
需要解决几个主要差距促进更高效的ALS患者的临床试验。继续工作是必要的开发替代标记的临床效益,满足监管标准的要求。这将是一个挑战的试验性药物进行临床试验可以达到加速批准没有这些可靠的替代标记。社区指导和肌萎缩性侧索硬化症临床试验指导原则强调各种潜在代理标记,但进一步的工作是要建立信誉的潜在替代终点是合理地预测临床效益作为依据加速批准。
所有的文档也同意,随机,安慰剂对照,双盲研究是最健壮的演示试验性药物的功效。但是,使用历史数据预测算法可以科学有效改进的分层和生成比较器的早期试验。进一步的工作是要确定理想的历史角色控制和预测算法在临床药物开发。
最后,几个结果措施强调在社区指导和肌萎缩性侧索硬化症临床试验指导原则评估定量肌肉力量或肺功能。FDA药物开发指导草案并没有解决这些端点和表明,这些措施并不足以支持一个代理的批准。因此左向调查人员的关系进行研究,以证明这些端点的结果被认为是临床相关的监管机构,调查人员和病人社区。
结论
社区指导的发展与更新的肌萎缩性侧索硬化症临床试验指导了一套不同的利益相关者在肌萎缩性侧索硬化症社区和启用共享最新的科学、开放的对话和辩论的许多具有挑战性的领域。虽然有许多地区的协议,有各种各样的问题缺乏共识,可以提高临床试验的效率。很可能进一步研究生物标志物,端点和预测算法将提供更大的社区利益相关者之间的对齐和增加清晰度在药物开发工作。病人持续参与和病人的经验数据纳入药品开发过程的每一个方面将进一步促进新疗法的批准。
作者的贡献
正当安德鲁斯:起草/修改手稿,数据采集、研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任,开展的研究,将最终批准。L.I. Bruijn:起草/修改手稿,研究或设计概念,接受责任进行研究,将给最终批准,监督学习。J.M. Shefner:起草/修改手稿,数据采集、研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任进行研究,将最终批准。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
Cytokinetics j·安德鲁斯:顾问公司,Biohaven, Avexis, Anelixis疗法和收到Neuraltus研究经费,罗氏,生原体。l . Bruijn:顾问Biohaven Heptares,生原体,Orphazyme Avexis, Ossianix。j . Shefner:生原体的顾问公司,Cytokinetics,公司,三菱田边制药,德纳里峰,Neuraltus制药、公司和Biohaven收到Cytokinetics赠款资金,Neuraltus,生原体,ALS协会,肌肉萎缩症协会和ALS找到治疗的基础。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
编辑提供的支持是埃里森·马丁和戴维·祖克(FaegreBD咨询)。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由作者。
- 收到了2018年7月9日。
- 接受的最终形式2019年3月15日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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