乙基丙二体脑病(EE;OMIM #602473)是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为(1)进行性神经功能障碍，包括全局性发育迟缓，疾病期间有退行期，进行性锥体和锥体外系症状，癫痫发作;(2)广泛性微血管损伤，包括瘀点性紫癜和慢性出血性腹泻。这会导致过早死亡。EE是由乙基丙二酸脑病蛋白1 (ETHE1)，已经报道了60多种不同的突变。1，2ETHE1编码线粒体硫双加氧酶参与硫化氢的分解代谢(H2年代)。2硫双加氧酶受损导致硫化氢及其衍生物(硫代硫酸盐)在各种体液和组织中积聚。H浓度更高2S有毒，可直接损伤细胞膜。它抑制细胞色素c氧化酶(COX)，增加乳酸和短链酰基- coa脱氢酶，导致肌肉和大脑中丙二酸乙酯和C4/C5酰基肉碱的升高。2我们描述了一名来自印度的EE患者的临床表型和MRI、病理和生化结果，该患者具有新的纯合子c.493G>C (p.D165H)的变化ETHE1．
临床病例
先证者于怀孕第八个月由近亲父母(表亲)所生(图1一个)．产后，由于喂养不良和“败血症”，他需要住进重症监护室。他按时达到了早期发育的里程碑。7个月时，患者出现呕吐、感觉改变、全身性癫痫发作和发热性疾病后全身退行。高氨血症(179.7 μmol/L;参考范围:16 ~ 60 μmol/L)。脑MRI显示脑桥背侧信号改变，t2加权成像为高信号，液体衰减反转恢复为等信号。根据假定诊断为急性播散性脑脊髓炎，他接受了抗生素、抗病毒和抗疟药、抗惊厥药以及静脉注射免疫球蛋白治疗，并逐渐康复。从3岁10个月开始，他在所有领域逐渐退化。在我中心第一次评估时，患者52个月大，头围48厘米(第3百分位)，身高87厘米(<第3百分位)，体重10.2公斤(<第3百分位)，皮疹(图1 b)．眼底正常。腘绳肌和跟腱-跟腱挛缩，全身性痉挛，拉伸反射过度，伸足底反应以及肌张力障碍形式的不自主运动，并伴有舞蹈病的组成部分(视频1)．
(A)临床病程示意图。(B)躯干和四肢出现斑片状红斑性皮疹。(C)脑MRI轴向切片显示11月龄时脑室周围区、相邻额角、双侧侧脑室心房信号强度改变，界限不清，白质轻度缺乏。52个月时，MRI显示双侧对称，尾状核和壳核呈斑片状高信号，未见扩散受限或出血，脑桥背侧轻度高信号。右尾状头可见小灶性强化。双侧对称高信号也见于心室周围白质。60月龄MRI显示尾状核和壳核持续高信号，桥背轻度高信号。增强后序列增强的程度和强度增加。(D)横切骨骼肌组织显示(a)正常琥珀酸脱氢酶(SDH) (×200)和(b)正常细胞色素c氧化酶(COX) -SDH (×200)染色模式;(c)活检切片显示苏木精和伊红染色上纤维大小有轻微变化(×200)， (d, e) SDH和COX-SDH显示强度降低(×200)。 (f) Electron microscopy shows electron-dense structure in the mitochondria (arrow; ×12,000). (E) Sequence electropherogram of c.493 G>C variation shows (arrow) wild-type in control, homozygous mutant in patient, and heterozygous in father and mother. (F) Western blot analysis of skeletal muscle extracts of ETHE1 protein shows a very low level of expression in the patient compared to control; OXPHOS complex I, II, and IV was reduced and CIII had mild reduction in the patient compared to control. VDAC was used as loading control. ADC = apparent diffusion coefficient; DWI = diffusion-weighted imaging; FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery; ICU = intensive care unit; PROM = premature rupture of membranes; T2W = T2-weighted.
视频1
影响面部的不自主运动导致眼睛被迫闭上，舌头突出，眉毛抬高，下巴开合。双上肢多方向无目的运动，提示肌张力障碍伴舞蹈病。下载补充视频1通过http://dx.doi.org/10.1212/009144_Video_1
多次观察到血清乳酸升高(38.2、42.7和53.4;参考范围:4.5 ~ 20 mg/dL)，血清氨轻度升高2次(58.0、71.0、74.0 μmol/L;参考范围:16 ~ 60 μmol/L)。对先天代谢错误的筛查显示氨基酸和酰基肉碱谱正常。2次对尿液中的有机酸进行气相色谱-质谱分析，结果显示4岁时结果正常，5岁时乙基丙二酸(EMA)轻度升高(4.5倍)(图e-1A，doi.org/10.5061/dryad.6c9h1k7)．患者接受抗惊厥药(左乙拉西坦)、抗痉挛药(巴氯芬)、生物素、肉碱、辅酶Q和多种维生素。随访期间，患者有阶段性发育进展(图1一个)．11个月至5岁之间大脑的连续核磁共振成像描述在图1 c．
肌肉活检切片用氧化酶琥珀酸脱氢酶(SDH)染色和COX-SDH联合染色显示强度降低(图1D, d和e)．超微结构上，线粒体内可见电子密集包体(图1 df)．呼吸链复合体检测显示肌肉中仅有复合体IV缺失(为正常平均值的9.47%)，其余复合体I(36.5%)、II(33.07%)、III(147.06%)正常。
外显子组测序显示一种新的纯合错义c.493G>C (p.D165H)的变化ETHE1（图1 e)，经Sanger测序验证。双亲均为杂合携带者(图1 e)，显示为常染色体隐性遗传模式(图e-1B;doi.org/10.5061/dryad.6c9h1k7)．这种变异在整个物种中高度保守(图e-1C)，并且通过硅工具(从耐受、PROVEAN和polyphen2中分选不耐受)预测是有害的。在180个健康对照或1000个基因组计划、外显子组聚集联盟(ExAC)或基因组聚集数据库(gnomAD)中没有发现这种变异。Western blot分析显示患者ETHE1蛋白水平低(图1 f)．与对照组相比，OXPHOS复合体I (NDUFB8)、II (SDHB)和IV (MTCO1)显著降低，复合体III (UQCRC2)蛋白水平轻度降低(图1 f)．
讨论
情感表达在意大利首次被描述，而致病基因，ETHE1，于2004年被发现．1它位于19号染色体上，编码金属-β-内酰胺酶家族的一个成员，该家族含有参与线粒体硫双加氧酶途径的铁蛋白。1，2自确定ETHE1在美国，一些点突变和缺失已在世界范围内被描述，大多数患者属于地中海或阿拉伯种族。
情感表达患者通常表现为全身性延迟和进行性神经功能恶化，导致在生命的头十年内死亡。1该患者的临床病程为7个月前发育正常，随后出现神经退行期。非典型临床特征已被描述，包括家族内变异。3.，- - - - - -，5在我们的患者中，EE的特征包括无法茁壮成长，癫痫发作，痉挛，皮肤损伤，以及伴随并发感染的恶化。黏膜皮肤表现源于微血管损伤，包括躯干上复发的瘀点，四肢上的大理石瘤，粘膜表面的出血性灌注，以及四肢远端直立性肢青绀。1，5反复呕吐、出血性腹泻、结缔组织障碍(血管脆弱和关节过度伸展)、肾积水、睾丸隐睾和心脏异常是EE的其他全身表现。3.脑MRI表现为典型的基底神经节斑片状高强度强化病变。2，3.其他报道的异常包括脑干、齿状核、小脑白质高强度、弥散受限、皮质萎缩、蛛网膜下腔增宽、弥漫性脑白质病和先天性异常，如脊髓栓系和Chiari I型畸形。2，5
EE的生化指标包括乳酸性酸中毒、c4和c5血浆酰基肉碱升高、尿中EMA、异丁酰甘氨酸和2-甲基丁酰甘氨酸升高。1在我们的患者中，血清乳酸水平持续升高，但尿EMA排泄和血清C4和C5酰肉碱正常。来自意大利的一份报告显示，在临界期没有EMA，作者认为ETHE1即使在没有生化异常的情况下，也需要进行基因评估。4EE中有毒化合物(硫化物)的积累导致COX活性抑制和COX亚基降解和线粒体功能障碍。1在我们的患者中，SDH和COX-SDH的酶活性显示强度降低，同时骨骼肌中复合物IV活性单独缺乏。此外，超微结构研究表明，线粒体基质内存在电子密集包体。
外显子组测序分析发现了一个新的纯合错义c.493G>C变异，导致患者外显子4的p.D165H，父母为杂合携带者。这种变异是保守的，通过硅晶分析预测是致病的。Western blot分析显示ETHE1蛋白水平较低，提示催化活性受损。OXPHOS蛋白复合物I、II和IV显著降低，复合物III蛋白水平轻度降低。这表明p.D165H变异导致OXPHOS功能障碍。建立早期诊断是很重要的，因为它有助于预测。
情感表达的鉴别诊断包括许多疾病，鉴于重叠的临床和生化结果。临床上，由于出血性病变、腹泻、脑病和关节高度松弛，EE被表现为血液学疾病、脑膜炎球菌血症、结缔组织疾病、感染性休克和脑炎。持续性乙丙二酸尿，除EE外，还可见于短链酰基辅酶a脱氢酶缺乏症、戊二酸尿2型和某些形式的线粒体呼吸链酶缺乏症。应遵循精确的诊断算法将这些疾病与情感表达区分开来。
情感表达的多器官功能障碍需要由专家团队进行管理。治疗在很大程度上是支持性的，包括使用抗痉挛药物、肌肉松弛剂、抗惊厥药和早期物理治疗以防止挛缩。在腹泻发作期间应确保充足的营养和水合作用。核黄素和辅酶Q10治疗的部分疗效已被报道。6饮食限制含硫氨基酸已被证明可以改善临床结果和生化指标。7
甲硝唑与n -乙酰半胱氨酸联合应用已被用于控制H2S过载，毒性机制涉及EE患者。8n -乙酰半胱氨酸作为H的硫原子的生理受体2而甲硝唑可减少大肠内产生硫化物的细菌负荷。血浆硫代硫酸盐水平可以用来衡量治疗的充分性。持续肾脏替代疗法已用于治疗急性代谢代偿。9原位肝移植正在成为EE的一种新的治疗方法。2靶向腺相关病毒介导ETHE1基因转移已被证明可以改善小鼠模型的临床病程和代谢异常。10
我们报告一例新的致病变异c.493的EE病例G > C (p.D165H)ETHE1EMA轻度且不一致升高，C4/C5酰基肉碱正常。这些发现支持并扩展了对EE致病突变的认识。
研究资金
这项工作得到了印度政府科学技术部科学与工程研究委员会的支持(授权PDF/2016/001625)，授予P.G.
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢患者和他的父母参与这项研究，以及IRCCS基金会神经学研究所分子遗传学部门的Valeria Tiranti博士。意大利Besta公司提供ETHE1抗体。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
- ©2020美国神经病学学会首页
信件:快速在线通信
需求
如果你要上传关于文章的信件:
您必须在六个月内更新您的披露:http://submit.首页neurology.org
您的合著者必须发送一份完整的出版协议表格来首页(对于主要/通讯作者不需要填写以下表格即可)，然后再上传您的评论。
如果你在回复一篇关于你最初撰写的文章的评论:
您(和共同作者)不需要填写表格或检查披露，因为作者表格仍然有效
并适用于信件。
提交规格:
- 文章必须少于200字，参考文献少于5篇。参考文献1必须是你所评论的文章。
- 投稿者不得超过5人。(例外:原作者回复可以包括文章的所有原作者)
- 只可提交发稿日起6个月内发表的文章。
- 不要冗余。在提交之前阅读文章上已经发布的任何评论。
- 提交的意见在发表前须经过编辑和编辑审查。
