摘要
客观的评价人源抗降钙素基因相关肽单克隆抗体eptinezumab预防治疗慢性偏头痛(CM)的疗效和安全性。
方法静脉注射ALD403预防偏头痛的安全性和有效性-2 (PROMISE-2)研究是一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究。成年CM患者被随机分配在第0天和第12周接受静脉滴注100mg、300mg或安慰剂。主要终点是第1周至第12周平均每月偏头痛天数(MMDs)的基线变化。
结果在接受治疗的参与者(n = 1,072)中，各组的基线平均MMDs数≈16.1。与安慰剂相比，100mg和300mg的eptinezumab治疗与第1 - 12周MMDs的显著降低相关(安慰剂- 5.6,100mg - 7.7，p< 0.0001 vs安慰剂;300 mg−8.2;p< 0.0001 vs安慰剂)。43.5% (100 mg)、52.0% (300 mg)和46.7%(安慰剂)的患者报告了治疗后出现的不良事件(teae)。鼻咽炎是依替单抗治疗患者中唯一报告的TEAE，其发生率比安慰剂低2%;它发生在300mg艾普替单抗组(艾普替单抗9.4%，安慰剂6.0%)。
结论在CM患者中，从静脉给药后的第一天到第12周，eptinezumab 100和300mg与MMDs的显著降低相关，具有良好的耐受性，并显示出可接受的安全性。
证据分类这项研究提供了一级证据，证明对于CM患者，单剂量eptinezumab在12周的治疗中可以减少MMDs。
ClinicalTrials.gov标识符NCT02974153。
术语表
- 艾达=
- 禁毒抗体;
- AE=
- 不良事件;
- ANCOVA=
- 协方差分析;
- CGRP怎样=
- 降钙素基因相关肽;
- 厘米=
- 慢性偏头痛;
- 电子日记本=
- 电子日记;
- HIT-6=
- 6项头痛影响试验;
- ICHD-3=
- 国际头痛疾病分类，第三版;
- 多党民主运动=
- 每月偏头痛日;
- NAb=
- 具有中和电位的ADA;
- 承诺=
- 静脉注射ALD403预防偏头痛的安全性和有效性;
- SAE=
- 严重的AE;
- TEAE=
- 治疗诱发的AE
偏头痛是一种常见的致残性神经系统疾病1;其最严重的形式是慢性偏头痛(CM)，临床定义为头痛≥15天/月，持续≥3个月，与偏头痛相关的头痛≥8天/月。2相对于发作性偏头痛，CM与更大的残疾、更高的合并症发生率以及增加的直接和间接成本相关。3.
减轻CM的负担是预防性治疗的一个重要目标，尽管随机试验在CM是最近的现象。4，- - - - - -，7目前，onabotulinumtoxinA和降钙素基因相关肽(CGRP)靶向单克隆抗体是唯一被批准用于预防CM的药物。在美国，慢性偏头痛的诊断率和治疗率都很低，偏头痛的预防治疗经常过早停止。8，- - - - - -，13
通过静脉注射ALD403预防偏头痛的安全性和有效性(PROMISE) 3期研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估反复静脉注射单克隆抗体eptinezumab (ALD403)预防发作性偏头痛(PROMISE-1)和CM (PROMISE-2)患者偏头痛的有效性、安全性和药代动力学。Eptinezumab是一种结合CGRP配体的单克隆抗体。14，15阻断CGRP通路是偏头痛急性和预防性治疗的既定方法。16本报告介绍PROMISE-2研究的主要结果。
方法
标准方案批准，注册和患者同意
该研究由每个研究地点的独立伦理委员会或机构审查委员会批准。所有临床工作均按照国际人用药品注册技术要求协调会议指南、当地监管要求和赫尔辛基宣言原则所参考的现行良好临床规范进行。所有参加研究的患者在参与前都提供了书面知情同意书。所有临床站点都被要求签署一份研究特定站点的盲法计划。这项研究登记在册ClinicalTrials.gov（NCT02974153)。
研究设计和患者
这项3期双盲、随机、安慰剂对照、平行组、疗效和安全性研究于2016年11月30日至2018年4月20日期间在13个国家(美国、西班牙、乌克兰、俄罗斯联邦、英国、格鲁吉亚共和国、匈牙利、意大利、斯洛伐克、德国、捷克共和国、丹麦和比利时)的128个地点进行。
在50岁或50岁之前诊断为偏头痛的18至65岁(含)的成年人，如果在筛查前有CM病史≥12个月，在筛查访问后和随机化前(筛查期)的28天中≥24天完成头痛电子日记(eDiary)，并且在28天筛查期间经历≥15至≤26天头痛和≥8天偏头痛，则有资格参加研究。2服用处方或非处方药物用于急性或预防性治疗偏头痛的患者只有在由卫生保健专业人员处方或推荐的情况下才有资格;在筛查前，偏头痛预防药物的使用必须稳定≥3个月。如果在筛查前激素治疗稳定且持续≥3个月，也允许激素治疗(如避孕、激素替代)。如果筛查前服用巴比妥类药物或处方阿片类药物≤4天/月的患者使用稳定≥2个月，则符合参与资格，并且该限制一直维持到研究的第24周。治疗急性偏头痛的其他药物，如曲坦类药物、非甾体抗炎药和简单止痛药，则不受限制。CM和药物过度使用头痛患者，除了过度使用巴比妥类药物或阿片类药物外，均符合纳入条件。研究指导委员会希望纳入使用阿片类药物和巴比妥类药物的患者，因为在美国，超过三分之一的偏头痛患者使用这些药物作为急性处方治疗。研究指导委员会选择限制阿片类药物和巴比妥类药物的使用，因为大量使用往往使患者对预防性治疗难以耐受。为了在推广和纳入目标人群之间取得平衡，排除了使用阿片类药物或巴比妥类药物≥5天/月的患者。
如果个体有混淆性疼痛障碍或临床显著的疼痛综合征，则被排除在参与之外;不受控制或未经治疗的精神疾病;急性或活动性颞下颌疾患;头痛或偏头痛病史或诊断不符合国际头痛疾病分类，第三版(ICHD-3)测试版(2013)章节1.3 CM标准;目前或既往恶性肿瘤(除鳞状或基底细胞癌切除治疗史或乳腺癌或宫颈癌诊断/治疗后≥10年无复发证据);任何活动性、进行性或不稳定的心血管、神经或自身免疫性疾病;新诊断或未控制的高血压(允许筛查前控制良好≥6个月的轻度原发性高血压);滥用或依赖药物的历史或证据;有临床意义的异常心电图表现;在筛查期间或第0天给药前同时出现医疗状况或实验室异常; body mass index ≥39 kg/m2;或筛查前8周内或研究期间近期或计划手术需要全身麻醉的患者。还排除了筛查前30天或5个血浆半衰期内接受过任何实验性、未注册治疗的患者，或筛查前2个月内或筛查期间使用过任何禁用装置、神经调节、神经刺激或注射治疗的患者;因偏头痛或任何其他医疗/美容原因需要在筛查前4个月内或筛查期间注射肉毒杆菌毒素(任何类型);单胺氧化酶抑制剂、氯胺酮、甲基麦角碱或尼美舒利在筛查前3个月内或筛查期间;筛查6个月内接受过任何单克隆抗体治疗;或依替单抗或任何针对CGRP途径的单克隆抗体。在研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕的妇女被排除在外，参与任何其他临床研究或艾滋病毒、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎阳性的患者也被排除在外。
有生育能力的女性和有生育能力伴侣的男性同意在整个研究过程中以及在最后一次给药后≥6个月内使用适当的避孕措施。
研究过程
患者在筛查访问后4周使用日记记录头痛和偏头痛，以确认资格标准并建立基线值。符合条件的患者被随机分配接受依替单抗100mg、依替单抗300mg或安慰剂，比例为1:1:1。根据筛查期间记录的偏头痛天数(<17天vs≥17天)和筛查前3个月的预防性药物使用情况(使用vs不使用)进行随机分层。研究的总持续时间为32周，有10次预定访问(筛查，第0天，以及第2、4、8、12、16、20、24和32周)。在最后一位患者完成第12周的随访后，对主要终点进行分析。
患者接受最多2次eptinezumab或安慰剂治疗(在第0天和第12周给予静脉注射)。任务被隐瞒了。研究产品(eptinezumab 100mg或安慰剂)作为一次性无防腐剂溶液冷冻在干冰上运输，装在防篡改的2ml I型玻璃小瓶中。为满足人用药品注册技术要求国际协调会议和国家特定要求，每个单独的小瓶都标有具体方案信息。在随机化方面，研究地点为1名患者提供了足够的适当的研究产品，随后的治疗包在下一次预定的治疗访问之前自动发货。试验性治疗由盲法研究者重新配制成100 mL 0.9%生理盐水，并在30分钟的时间内给药(如果需要，每个方案额外加15分钟)。治疗后监测患者≥2小时。所有的研究参与者、临床医生和研究人员在整个临床试验期间都是盲法的。
结果测量
从筛查时间到第24周，患者完成每日日记;这包括一份每日晚间报告(无论患者是否头痛都要完成)和一份基于事件的头痛报告(即每次头痛)。除了记录头痛发作和偏头痛发作，每日日记还记录急性药物使用(包括类型)。偏头痛日的定义使用了来自《每日医学》的信息，并遵循了ICHD-3中对CM的定义。具体来说，偏头痛日必须满足3个标准:(1)持续≥4小时或持续30分钟至4小时，并且患者认为偏头痛通过急性药物治疗缓解;(2)具有以下≥2项:单侧位置、搏动性质、中度或重度疼痛强度、因避免常规体育活动而加重或导致避免常规体育活动;(3)有以下≥1项症状:恶心和/或呕吐或恐光、恐音。
每月的结果(例如，每月偏头痛天数[MMDs])是基于4周间隔的结果。如果头痛日记在4周间隔中完成≥21天，则观察频率归一化为28天。如果日记在4周的间隔中完成的时间小于21天，则结果是当前间隔的观察数据和前一个间隔的结果的加权函数，其权重与日记完成的天数成正比。
主要疗效终点是第1周至第12周MMDs从基线的变化，通过eDiary数据进行评估。原始数据还用于评估几个关键的次要疗效终点:第1至4周≥75%的偏头痛缓解率，第1至12周≥75%的偏头痛缓解率，第1至12周≥50%的偏头痛缓解率，给药后一天偏头痛患者的百分比，从基线到第4周每日偏头痛患病率的变化，以及第1至12周急性偏头痛药物的使用。
在预定的访问期间，患者完成了几项患者报告的结果测量，包括6项头痛影响测试(HIT-6)， 36项简短健康调查(2.0版)，EuroQol 5-Dimensions 5-Levels和患者对变化的总体印象。最烦人的症状被评估为第三终点，这里没有报道。
的HIT-617，181.0版本是本研究中300毫克治疗组的α控制终点，在筛查、第0天、第4周、第12周、第16周、第24周和第32周进行治疗，以测量头痛对日常生活正常功能的影响。患者使用李克特量表对HIT-6项目进行评分，该量表以“从不”和“总是”为基础，包括以下反应得分:从不= 6，很少= 8，有时= 10，非常经常= 11，总是= 13。将回答得分相加得出总分。≥60分表示生命受到严重影响，56 ~ 59分表示生命受到严重影响，50 ~ 55分表示生命受到一定影响，≤49分表示生命受到轻微或无影响。
在整个研究过程中，通过不良事件(AE)监测、临床实验室测试、生命体征测量、体格检查、12导联心电图、哥伦比亚自杀严重程度评定量表、19以及伴随的药物使用。特别关注的不良事件也被监测，包括与哥伦比亚自杀严重程度评定量表评分相关的不良事件，心血管不良事件，肝脏不良事件，以及与研究药物管理相关的不良事件，包括超敏反应和过敏反应。
在第0天和第2周、第4周、第8周、第12周、第24周和第32周采集血液样本用于免疫原性分析，包括监测抗eptinezumab抗体的发展和测定中和电位。
统计方法
假设治疗效果≥1天，共同SD≤4天，每组共有350例患者为每次比较的主要终点提供至少90%的功率。这些样本量计算是用PASS 2008进行的20.都是基于at近似用于主要终点的协方差分析(ANCOVA)的检验。20.
所有接受研究药物治疗的患者都被纳入安全性和有效性人群。对于安全性分析，在代表他们接受的治疗的组内总结患者结果;如果他们接受了两种不同的剂量，他们被总结在治疗组接受的最高剂量。对于疗效人群，患者的结果在随机分配的治疗组内进行汇总。
采用一系列程序来解释与bbb1剂量水平相关的多重性和多个终点(图1)。统计学检验维持全研究双侧5% α水平。该程序首先评估了300mg与安慰剂的主要终点比较。如果这是显著的，测试继续到300毫克的关键次要终点的第一个子集。如果在该系列的所有试验中检测到显著差异，则该程序将继续进行300 mg的关键次要终点的第二个子集。该程序随后转移到100 mg主要终点组，随后转移到100 mg关键次要终点组。如果这些终点是显著的，程序移动到最后的关键次要终点为300毫克。在每个端点组中，Holm过程21是使用。
HIT-6 =头痛冲击测试6;MMD =每月偏头痛日。一个必须达到统计显著性才能对每个序列进行下一步处理。b要进行下一个系列，前一个系列中的所有测试必须显示出与安慰剂有统计学显著差异。
在ANCOVA模型中，主要疗效终点是MMDs(第1-12周)与基线的变化。关键的次要疗效终点为第1 - 4周和第1 - 12周偏头痛反应率≥75%，第1 - 12周偏头痛反应率≥50%，给药后当天偏头痛患者百分比，从基线到第4周偏头痛患者平均每日百分比的减少，从基线到第12周HIT-6总评分的变化(仅300 mg剂量)，以及从基线到第12周急性偏头痛药物使用(仅300 mg剂量)。偏头痛缓解≥50%或≥75%定义为患者MMDs较基线分别减少≥50%或≥75%。这些减少是通过比较偏头痛天数的基线频率和四周间隔的偏头痛频率来评估的。这些4周间隔的结果将合并产生12周应答终点。取1至4周、5至8周和9至12周基线测量变化的平均值，并将平均值与基线进行比较。确定与基线的百分比变化，这用于确定应答者状态。
对于关键的次要终点(偏头痛反应率和给药后一天偏头痛患者的百分比)，测试基于Cochran-Mantel-Haenszel/扩展Cochran-Mantel-Haenszel测试。采用随机分层因子对试验进行分层。对于HIT-6和急性偏头痛药物终点，使用与主要终点相似的ANCOVA模型进行测试。探索性终点和安全性终点用描述性统计进行总结。所有分析均使用SAS软件(SAS Institute, Inc, Cary, NC) 9.2或更高版本进行。附录2可从Dryad (doi.org/10.5061/dryad.ck84q23)提供有关统计分析的额外资料。
数据可用性
报告的数据是正在进行的全球赞助商主导的临床开发和注册项目的一部分。由于法律和道德原因，无法提供已识别的参与者数据。
结果
共有1121名患者被随机分配;1,072人接受了治疗，并被纳入安全性和全面分析人群(图2)。患者被随机化但未治疗的原因包括患者停药(19例)、失去随访(3例)和其他(如随机化错误和违反方案27例)。总体而言，1049名患者(93.6%)在第12周(主要疗效期结束)前仍留在研究中。共有1000名患者(89.2%)参加了第24周的访问，873名患者(77.9%)参加了第32周的访问。
人口学和基线临床特征总结于表1。平均年龄40.5岁;65.7%的患者年龄在50 ~ 35岁之间。大多数患者为女性(88.2%)，白人(91.0%)，非西班牙裔或拉丁裔(92.0%)。各治疗组的偏头痛病史平衡良好。偏头痛诊断的平均年龄为22.5岁，偏头痛诊断的平均持续时间为18.1年。共有479例(44.7%)患者同时使用了预防性药物。共有431例(40.2%)患者在基线时被诊断为药物滥用性头痛。研究人员使用ICHD-3 β标准对药物过度使用头痛进行筛查，并通过对基线期急性药物使用的分析证实了诊断。
几乎所有患者(99.7%)报告在研究期间使用了≥1种伴随药物;在药物类别水平上，各治疗组的同时用药情况很好地平衡。最常见的合用药物是神经系统药物(93.9%)、肌肉骨骼系统药物(57.8%)、消化道和代谢药物(33.5%)、呼吸系统药物(29.2%)、泌尿生殖系统和性激素药物(26.1%)、心血管系统药物(22.9%)。
功效的发现
因为最大的pα控制的主要终点和关键次要终点的值为0.0001图1，两个剂量组的主要疗效终点和所有关键次要终点的结果均具有统计学意义(表2)。
主要疗效终点
100mg和300mg eptinezumab在第1周至第12周期间均显示MMDs的统计学显著降低(p< 0.0001;图3和表2)。100 mg组MMDs从16.1天降至8.5天，300 mg组从16.1天降至7.9天，安慰剂组从16.2天降至10.5天。与安慰剂相比，eptinezumab将100mg剂量组的平均MMDs(95%置信区间)从基线(28天筛选期)降低了- 2.0(- 2.9至- 1.2)天，300mg剂量组降低了- 2.6(- 3.4至- 1.7)天。对临床试验期间未使用巴比妥类药物或阿片类药物的患者的主要疗效终点进行的事后分析发现，与安慰剂相比，平均MMDs从基线降低相似(100 mg−2.3[−3.2至−1.4])。p< 0.0001;300 mg−2.8[−3.7 ~−1.9];p< 0.0001)。
关键的次要疗效终点
≥75%的偏头痛缓解率(1-4周和1-12周)和≥50%的偏头痛缓解率(1-12周)总结于图4和表2。与安慰剂组相比，两组患者在第1 - 4周更有可能达到≥75%的偏头痛缓解(100 mg的常见优势比为2.4 [1.7-3.5]，300 mg的常见优势比为3.2[2.2-4.6])。在1 - 12周，他们更有可能达到≥75%的偏头痛缓解(100 mg的常见优势比为2.1 [1.4-3.0]，300 mg的常见优势比为2.8[1.9-4.0])和≥50%的偏头痛缓解在1 - 12周(100 mg的常见优势比为2.1 [1.6-2.8]，300 mg的常见优势比为2.4[1.8-3.3])。
在给药后第一天，100mg和300mg剂量的eptinezumab与安慰剂相比，偏头痛预防效果具有统计学意义(图4)。在28天的筛查期间，偏头痛患者的平均每日百分比为58%。给药后第二天偏头痛患者的百分比在100mg组为28.6%，300mg组为27.8%，而安慰剂组为42.3%p< 0.0001 vs安慰剂)。在100mg eptinezumab组中，偏头痛患者的平均每日百分比与基线相比在第1,2,3和4周的估计平均变化为- 27.1%(与安慰剂的平均差异[95%置信区间]为- 8.3%[-11.48至- 5.05])。p< 0.0001])， eptinezumab 300 mg组为- 29.8%(与安慰剂的平均差异为- 11.0%[-14.2至- 7.8]，p< 0.0001)，安慰剂组为- 18.8%。此外，在给药后的前4周内，eptinezumab组偏头痛患者的平均每日百分比低于安慰剂组。图4)。
大多数患者在基线时HIT-6总分处于严重范围(依替单抗100 mg 89.6%，依替单抗300 mg 88.6%，安慰剂87.4%)。基线时的平均HIT-6评分分别为65.0(依替单抗100 mg)、65.1(依替单抗300 mg)和64.8(安慰剂)。到第12周，HIT-6评分在严重范围内的患者比例在100mg艾普替单抗治疗组降至51.4%，300mg艾普替单抗治疗组降至42.9%，安慰剂组降至60.1%。在第12周，eptinezumab 300 mg组患者在HIT-6方面表现出统计学上显著的改善，与安慰剂的估计平均差异(95%置信区间)为- 2.9(- 3.9至- 1.8)。p< 0.0001)。100 mg治疗组(预先指定的终点)与安慰剂的估计平均差异为- 1.7，名义上具有显著性(p= 0.001)，尽管该比较没有正式包含在预先指定的测试算法中。
两个剂量组从基线到第12周均减少急性用药天数(100 mg−3.3天，300 mg−3.5天)。100 mg组的下降幅度大于安慰剂组(- 1.2[-1.7至- 0.6])，p< 0.0001)，但未进行正式检测。eptinezumab 300 mg组的减少显著大于安慰剂组(与安慰剂的平均差异[95%置信区间]- 1.4[-1.9至- 0.9]，p< 0.0001)。
安全性和耐受性
共有1072名患者接受了≥1剂量的研究药物。大多数患者接受了两种剂量的eptinezumab (100 mg n = 340 [95.5%]， 300 mg n = 338[96.6%])或安慰剂(n = 342[93.4%])。
不良事件
总体而言，508名患者(47.4%)经历了≥1次治疗突发事件(teae)。teae的发生率在各治疗组之间基本平衡(表3)。
共有122名患者(11.4%)的teae≥1，研究者认为与研究药物相关:93名患者(13.2%)在eptinezumab组，29名患者(7.9%)在安慰剂组。最常报道的研究药物相关teae是疲劳(eptinezumab n = 13[1.8%]，安慰剂n = 3[<1%])和恶心(eptinezumab n = 11[1.6%]，安慰剂n = 1[<1%])。其余的研究药物相关teae发生在<1%的患者中。
本研究无死亡报告。共有10名患者(<1%)经历了严重的TEAE(7名患者接受了eptinezumab, 3名患者接受了安慰剂)。最常报道的严重teae是神经系统疾病的系统器官类(eptinezumab n = 4[<1%]，安慰剂n = 1 [<1%]);损伤、中毒和手术并发症(eptinezumab n = 2[<1%]，安慰剂n = 0);和精神疾病(eptinezumab n = 2[<1%]，安慰剂n = 0)。研究者和申办者均评估1例严重AE (SAE)与研究药物相关。这是一名有偏头痛病史并伴有视觉先兆的患者的偏头痛视觉现象恶化的单次发作，被认为是研究中疾病的一部分，发生在第二次给药300mg eptinezumab 126天后，持续4天。没有患者发生危及生命的SAEs。
共有13名患者(1.2%)经历了导致研究药物停药的TEAE: 3名(<1%)在eptinezumab 100 mg组，8名(2.3%)在eptinezumab 300 mg组，2名(<1%)在安慰剂组。接受eptinezumab 300 mg治疗的患者中，共有6例(1.7%)因过敏而停药。其中3次发生在第一次注射后，3次发生在第二次注射后。所有严重程度均为轻度至中度，被认为与研究药物有关，并发生在治疗当天。6例事件中有5例在发病当天解决(1例在2天内解决)。个体症状或症状群的出现被编码为超敏反应的首选术语，是基于发起者为评估治疗日事件所建立的框架。这些事件的临床表现最常被报道为非特异性过敏型反应。过敏症状(即免疫球蛋白E介导)，如荨麻疹、血管性水肿和记录的呼吸症状是罕见的。
一名接受eptinezumab 300mg治疗的患者发生了癫痫发作，需要住院治疗并导致停药。研究者评估该SAE与研究药物无关，并在住院当天解决。所有特别感兴趣的teae发生在小于1%的总依替单抗组和安慰剂组。
禁毒的抗体
抗依匹单抗抗体的发生率在24周时达到最大(326例患者中，依匹单抗100mg 56, 329例患者中，依匹单抗300mg 56)，然后尽管继续给药(第32周:325例患者中，依匹单抗100mg 37, 321例患者中，依匹单抗300mg 29)，但仍下降。抗药物抗体(ADA)阳性的患者数量没有明显的剂量反应趋势。在ada阳性患者中，100mg组26例和300mg组19例存在具有中和电位(nab)的ada。从第2周到第24周，nab的发生率普遍增加(第4周除外)。在第24周的112例ada阳性患者中，有24例患者(21.4%)报告了nab阳性状态。具有或不具有中和电位的ADAs的形成不影响疗效(ada阳性与ada阴性患者在1-12周内MMDs的变化:eptinezumab 100mg - 6.1 vs - 8.1, eptinezumab 300mg - 9.3 vs - 8.1)。同样，研究结果显示，没有证据表明ADA(包括nab)的发展对eptinezumab的安全性有影响。
讨论
PROMISE-2表明，在第一次静脉给药后的第1至12周内，100mg和300mg剂量的eptinezumab均可显著降低主要终点MMDs。100mg和300mg剂量组的偏头痛缓解率≥75%和≥50%高于安慰剂组。这些发现与先前CM二期研究的结果一致。22
在给药后第一天证实了eptinezumab对CM患者的预防作用。在基线磨合阶段，患者有57.5%的天数出现偏头痛。在给药后第1天，42.3%的安慰剂治疗患者报告偏头痛，而使用100mg的患者为28.6%，使用300mg的患者为27.8%。在给药后的第二天，偏头痛减少了50%，这在统计学上是显著的。在整个研究过程中，第1天发生的偏头痛减少一直保持着。在第1 - 4周，100mg组偏头痛发生率为30.6%，300mg组为27.9%，安慰剂组为38.9%。
患者认为预防获益的开始速度是可取的，仅次于有效性。23目前的口服预防疗法通常需要剂量滴定，并在几周到几个月的时间内产生效果。24eptinezumab的早起效可能转化为CM患者有意义的益处，使他们能够比以前可用的选择更快地回到工作、学校、家庭和家庭义务中。
使用任何剂量的eptinezumab治疗都与减少急性用药天数相关。减少急性药物的使用是一个重要的好处，因为过度使用急性药物与头痛加剧、副作用和费用有关。25减少急性药物使用已被确定为影响患者接受预防性治疗的积极因素。26Eptinezumab在本研究中耐受性良好。在活性组和安慰剂组中，任何teae患者的百分比相似;大多数事件的严重程度为轻度或中度，没有死亡报告。在之前的临床研究报告中，Eptinezumab同样具有良好的耐受性。22，27
截至32周，eptinezumab免疫应答的特点是ADA结果在每个时间点呈阳性(在24周达到峰值)，ADA患者数量没有明确的剂量-反应趋势。数据显示，100mg和300mg剂量的eptinezumab的治疗反应非常一致，对药物的安全性或有效性没有影响。
PROMISE-2旨在与国际头痛学会临床试验常设委员会最近(2018年)更新的指南保持一致。28值得注意的是，有明显心血管疾病史或证据的个体或任何临床显著的并发疾病被排除在参与之外;因此，研究结果可能不能表明排除合并症的患者的安全性和有效性。
在这项试验中，对安慰剂的总体反应很高。高安慰剂率可能归因于许多因素，包括治疗的新颖性，给药途径，积极治疗组的数量增加了患者的期望，以及以前未接受预防性治疗的患者的数量。29，- - - - - -，35在整个试验过程中，患者与偏头痛护理专家的大量接触也可能是安慰剂反应高于预期的原因之一，包括专业监督的静脉注射和频繁的电话随访和亲自拜访。尽管安慰剂率很高，但在主要终点和所有次要终点，100mg和300mg的eptinezumab达到了统计学意义。
本研究结果表明，静脉注射eptinezumab(100和300 mg)与多种有效措施相比具有临床意义的偏头痛预防效果，耐受性良好，并且在成年CM患者中具有可接受的安全性。eptinezumab 100和300mg的偏头痛预防作用早在给药后第1天就被观察到，与基线水平相比，bb50 %的患者报告偏头痛发病率显著降低。此外，在首次给药后的第一个月，超过三分之一的eptinezumab 100和300 mg组患者偏头痛天数减少≥75%。早在第1个月，临床和患者报告的结果就报告了类似的有意义的结果。eptinezumab 100和300mg的偏头痛预防效果在整个12周的给药间隔中保持不变，与接受安慰剂的患者相比，接受单剂量eptinezumab的患者在第1周至第12周的平均偏头痛天数比基线显著减少。
研究资金
由H. Lundbeck A/S，哥本哈根，丹麦资助。
信息披露
R.B. Lipton报告称，他是Alder biopharticals、Allergan、美国神经病学学会、美国头痛学会、Amgen、Autonomic Technologies、Avanir Pharmaceuticals、Biohaven Pharmaceuticals、BioVision、Boston Scientific首页、Dr. Reddy’s Laboratories、ElectroCore Medical、Eli Lilly、eNeura Therapeutics、葛兰素史克、默克、Pernix、辉瑞、Supernus、Teva Pharmaceuticals、Trigemina、Vector和Vedanta的顾问、顾问委员会成员和/或获得了荣誉;从eNeura和Biohaven制药公司获得赔偿的报告;拥有Biohaven制药公司的股票期权;并报告了安进、偏头痛研究基金会和国家头痛基金会的研究支持。P.J. Goadsby报告了安进(Amgen)和礼来公司(Eli Lilly and Co .)的补助金和个人费用;报告来自Alder biopharticals、Allergan、Autonomic Technologies、Biohaven Pharmaceuticals、Dr Reddy’s Laboratories、Electrocore LLC、eNeura、Impel Neuropharma、MundiPharma、Novartis、牛津大学出版社、Teva Pharmaceuticals、Trigemina、Massachusetts Medical Society、the - up和Wolters Kluwer的个人费用;并报告了一项免费授予eNeura的治疗头痛的磁刺激专利。J. Smith在研究时是Alder biopharmacies(现在被称为Lundbeck Seattle biopharmacies)的全职员工。B.A. Schaeffler是灵北西雅图生物制药公司的全职员工。研究进行时，D.M. Biondi是Alder biopharmacies(现在被称为灵北西雅图生物制药公司)的全职员工。 J. Hirman is a contracted service provider of biostatistical resources to Lundbeck Seattle BioPharmaceuticals. S. Pederson is a full-time employee of Lundbeck Seattle BioPharmaceuticals. B. Allan at the time of the study was a full-time employee of Alder BioPharmaceuticals (currently known as Lundbeck Seattle BioPharmaceuticals). R. Cady is a full-time employee of Lundbeck Seattle BioPharmaceuticals. Go to首页Neurology.org/N完整的信息披露。
鸣谢
作者感谢参与这项研究的患者、他们的家人和研究地点。作者还感谢The Medicine Group, LLC (New Hope, PA)的Mary Tom, PhD, Nicole Coolbaugh, CMPP和Philip Sjostedt, BPharm提供医学写作、编辑和图形支持，该项目由H. Lundbeck A/S (Copenhagen, Denmark)根据良好出版规范指南提供资金。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
物品处理费由H. Lundbeck A/S资助。
证据类别:NPub.org/coe
- 收到了2019年4月30日。
- 接受最终形式2019年8月30日。
- 版权所有©2020作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。首页
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