文摘
客观的在动物身上进行的试验表明,慢性压力会加剧τ病理学。在人类中,心理压力与风险较高有关阿尔茨海默病的临床综合症。这个横断面研究的目的是评估假设压力应对能力(评估通过简短的韧性量表(BRS))与τ负担和评估这些协会是否按性别和淀粉样状态不同(+ /−)在认知未受损伤的老年人(铜)。
方法我们包括225立方参与者(平均年龄70.4±10.2年,48%女性)进入老龄化的人群梅奥诊所研究完成了br和接受淀粉pet(匹兹堡化合物B-PET)和tau-PET (AV1451-PET)。我们拟合多重回归和协方差分析模型来评估br和tau-PET之间的关联和互动与淀粉样地位和性。我们专注于内嗅皮层(ERC)τ负担,也表现voxel-wise分析。年龄、性别、受教育程度、抑郁和焦虑被认为是不。
结果更高的压力应对能力降低τ负担在内侧颞叶(包括ERC)和枕颞和楔形的/ precuneal皮层。有协会+和−−铜老年人但较弱。有淀粉样蛋白之间的相互作用状态和压力应对能力是局限于内侧颞叶τ,A +铜老年人较低压力应对能力显示更高的τ。没有明显的压力应对和性之间的相互作用。
结论更快的应激反应的终止(更高的处理能力)可能限制压力的负面影响τ沉积。相反,降低压力应对能力可能是一个早期积累τ病理学的迹象。纵向研究是必要的澄清是否压力机制采取行动加剧τ病理学或τ的影响与压力相关的大脑机制,降低应对压力的能力。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ANCOVA=
- 协方差分析;
- BRS=
- 短暂的弹性范围;
- 铜=
- 认知未受损伤的;
- 伦理委员会=
- 内嗅皮层;
- 下丘脑-垂体-肾上腺轴的=
- 肾上腺皮质皮层;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- MCSA=
- 梅奥诊所的研究衰老;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- SUVR=
- 标准摄入值比
确定修改的相关因素与阿尔茨海默病(AD) pathologies-amyloid阻力和τ是一个基本的一步设计成功的干预措施和最终对延迟AD临床综合征的发病。1,2
几项研究已经评估协会体内淀粉样蛋白测量和个体认知没有修改的因素。睡眠中断,3,4身体活动水平,5,- - - - - -,7和知识浓缩8,- - - - - -,12都与淀粉样变,尽管其中的一些协会仍有争议。11虽然有针对的治疗潜力τ,越来越浓的兴趣13,14研究评估这些类型的协会与体内τ测量是稀疏的。15,16
在目前的研究中,我们假设慢性压力与τ沉积相关联的潜在因素之一。主要的神经内分泌对压力的反应是通过激活肾上腺皮质皮质(HPA)轴导致糖皮质激素的分泌。17,18动物研究表明,压力应对glucocorticoids-may tau-dependent触发机制的中介,导致更大的对淀粉样蛋白的有害作用的敏感性。19,- - - - - -,22
在人类中,长期的压力与风险增加有关广告的临床综合症23,- - - - - -,27和高糖皮质激素水平与加速脑老化和认知能力下降有关。28,- - - - - -,32此外,轻度认知障碍(MCI)患者和患者的广告显示的糖皮质激素水平高于控制。31日,33,34,在认知正常(铜)的参与者,高皮质醇水平可能会加剧淀粉样蛋白在认知能力下降的影响。35这些研究支持压力加剧衰老和疾病的作用,但是长期的压力和广告之间的联系病理尚未成立于人类。36
应激反应有显著的变化,范围从抑郁症37,38压力的弹性,这被定义为能够很好地应对压力的能力或压力接触后恢复。39,40老年人与高水平的压力应变能力,甚至正在压力应对ability-require更少的时间来恢复和终止后的应激反应经历压力接触,这是至关重要的减少糖皮质激素的慢性海拔的破坏性影响。41重要的是,尽管压力应对能力可以由个人年龄和性别等因素,这种能力可以通过训练得到加强42和独特的健康结果有助于在以后的生活中,43成为一个重要的目标来评估干预措施。
在动物和人类研究的证据的基础上,我们假设更好的压力应对策略是与τ阻力有关。这项研究的具体目标是(1)检查τ的横断面体内测量协会负担与压力应对能力以tau-PET铜老年人和(2)评估淀粉样蛋白之间的相互作用状态(+ /−)、性别、τ负担和压力应对能力。我们区域的分析集中于执行内嗅皮层(ERC),一个区域显示早期τ沉积和高度脆弱老化和痴呆,44和体素水平协会进一步探索协会的地形。
方法
参与者
参与者选择的梅奥诊所研究衰老(MCSA),以人群为基础的研究开始于2004年在奥姆斯特德县,明尼苏达州,50 - 89岁的居民。奥姆斯特德县人口列举使用罗彻斯特流行病学项目医疗记录链接系统。45,46研究设计的细节和临床诊断标准进行了讨论。46,47在目前的研究中,我们包含了225立方参与者年龄在50岁及以上淀粉pet, tau-PET、压力应对能力评估可用(见下文)。参与者完成了评估2015年6月至2018年6月。之间的平均延迟时间τ扫描和压力应对能力评估为1.4±0.88年。提出了研究结果不调整评估之间的时间延迟,但我们感兴趣的变量之间的关系没有不同时间延迟时介绍了协变量的统计模型。
标准协议的审批、登记和病人同意
梅奥诊所的机构审查委员会和奥尔姆斯泰德医疗中心批准了这项研究。所有参与者提供书面知情同意。
压力应对能力评估
压力应对能力或弹性应力评估使用简短的韧性量表(BRS)。BRS包括6项关于负面事件。更高的分数表明更多的弹性。与其他测量关注弹性资源相比,这种规模的评估从压力中恢复过来的能力本身(e-Methods 1,doi.org/10.5061/dryad.0zpc866t7)。43抑郁和焦虑症状的测定采用贝克抑郁Inventory-II和贝克焦虑量表。48,49
成像分析和预处理
淀粉样蛋白,tau-PET扫描
淀粉pet和pet - ct机tau-PET图像获得了操作在3 d模式。采集和处理的细节发表之前。50简而言之,内部的修改版本自动解剖标记使用阿特拉斯和atlas-based宠物感兴趣的图像区域的分割是在参与者的本机解剖空间。
淀粉样蛋白沉积
全球皮质淀粉pet留存比率计算是之前报道:中位数的体素在前额,前额,顶叶、颞、前扣带和后扣带/楔前叶感兴趣的区域(ROI),每个参与者除以平均吸收/压在小脑小腿ROI的阿特拉斯。e1我们使用全球标准摄入值比率(SUVR)截止1.48确定淀粉样蛋白异常或积极性,成立于使用我们先前发表的方法但更新处理管道。50
τ沉积
Tau-PET吸收是小脑小腿除以平均吸收创造标准吸收价值比率(SUVRs)。e2嗅tau-PET被平均评估左右ERC的吸收。voxel-wise分析中,我们使用tau-PET图像归一化到梅奥诊所成人寿命模板e3使用6毫米,平滑宽屏半极大处高斯内核。主要分析,包括voxel-wise分析,我们没有正确部分体积tau-PET信号,但是这里介绍的主要结果与部分体积修正没有差别。
统计分析
的特征描述的示例是使用均值和SD连续变量和计数和百分比为分类变量。压力应对能力和人口统计学变量之间的关系用皮尔逊相关性和评估t测试。
ROI分析IBM SPSS统计20.0版本(SPSS Inc .,芝加哥,IL)和voxel-wise SPM12分析。
统计分析进行了第一次测试协会BRSτ哪些地区和voxel-wise第二测试与年龄和性别的交互,哪些地区和voxel-wise。
br和τ负担之间的联系
区域分析
我们测试了ERCτ和br分数之间的关系使用协方差分析(ANCOVA)模型,与年龄、性别和教育不。
Voxel-wise分析
我们跑voxel-wise多重回归分析在SPM12包括tau-PET扫描作为因变量和br分数作为自变量与年龄、性别和教育不。
在这两个区域和voxel-wise分析我们还研究了模型调整抑郁和焦虑分数。
之间的交互br、淀粉样状态,和性
区域分析
我们包括淀粉样ANCOVA地位因素模型上面描述和测试BRS-by-amyloid和BRS-by-sex交互。
Voxel-wise分析
为BRS-by-amyloid和BRS-by-sex交互测试,我们安装单独的单向ANCOVA SPM12模型。第一个模型包括淀粉样地位因素,tau-PET扫描作为因变量,br作为独立变量,与年龄、性别和教育不。第二个模型包括性因素,tau-PET扫描作为因变量,br作为独立变量,调整了年龄和教育。
我们限制了voxel-wise分析灰质使用显式面具,包括体素与灰质概率大于0.2。Voxel-wise在未修正的结果被认为是重要的p< 0.005在体素水平和family-wise错误纠正p在集群级别< 0.05。考虑到预期的效果,协变量的数量,和样本容量,我们应用未修正的更加自由的阈值p在体素水平和K > < 0.005 500毫米3(150像素点)在测试voxel-wise交互。
数据可用性
数据支持本研究的发现可用在衰老的梅奥诊所研究人员的合理要求。
结果
样本特征
人口统计特征的研究样本提供表。压力应对与年龄无关(r=−0.09;p= 0.20),淀粉样状态(淀粉样积极性)(p= 0.27),或性(p= 0.99)。更高的br与高等教育有关(r= 0.24;p< 0.001)。有中度抑郁症高br和低分数之间的联系(r= 0.4;p< 0.001)和焦虑量表(r=−0.3;p< 0.001)。
br和τ负担之间的联系
区域分析与伦理委员会τ
多元回归模型预测的结果ERC br(τ表现出显著的影响F= 13.89,p< 0.001)调整年龄、性别、和教育。进一步调整焦虑和抑郁评分并没有改变结果(F= 9.7,p= 0.002)。焦虑和抑郁分数重要贡献者模型(焦虑:F= 0.30,p= 0.60;抑郁症:F= 0.80,p= 0.37)。
Voxel-wise关系压力应对能力和τ
较高的BRS分数降低τ沉积在颞下回,伦理委员会,parahippocampus,海马体,舌回、梭状皮层,枕,楔形的和楔前叶皮层在调整了年龄、性别和多年的教育(图1)。地形模式不变,部分体积校正(图e 1中,doi.org/10.5061/dryad.0zpc866t7抑郁和焦虑),当调整(图飞行中,doi.org/10.5061/dryad.0zpc866t7)。在敏感性分析中,我们发现,br不是广告与神经退化的区域(F= 0.78,p= 0.38;调整性别、年龄和教育),进一步支持τ对br。
地图在阈值p< 0.005在体素水平和family-wise错误p在集群级别< 0.05。显著的集群包括劣质和内侧颞叶、枕颞(梭状回和舌脑回),和楔形的/楔前叶皮层。Y轴表示的意思是标准摄入值比率(SUVR) tau-PET吸收在这些地区。X轴代表了短暂的韧性量表分数。内侧颞结果显示为一个二进制面具覆盖T1结构图像。
我们分别评估了协会+−子组。虽然协会出现在这两个子组,效果弱−和温和+ (图2)。
(一)Amyloid-positive组。(B)。Amyloid-negative组。不连续线+组的情节(A)代表了回归线没有参与者显示的最低压力应对分数(r=−0.36;p= 0.002)。SUVR =标准摄入值比率。
总的来说,区域和voxel-wise分析结果显示BRSτ负担包括的主要作用,但不限于,早期τ积累的领域。
之间的交互br、淀粉样状态,和性
区域分析ERCτ
有显著BRS-by-amyloid状态交互(F= 6.98,p< 0.009)。当单独测试+−子组,该协会是减少的趋势−老年人(F= 2.93,p= 0.089),但仍显著+组(F= 11.16,p= 0.001)。评估该地区的特异性相互作用,我们重复模式下颞叶,一个地区的早期τ沉积但内侧颞叶外。之间没有显著的交互作用下颞叶τbr和淀粉样蛋白(F= 1.50,p= 0.22)。这两个区域对比的结果图3。最后,没有显著性和相互作用的BRS ERCτ(F= 0.5,p= 0.82)。
(A)区域分析的结果显示压力应对规模和淀粉样蛋白之间的相互作用状态在嗅τSUVRs(左)但不差时间τSUVRs(右)。(B) voxel-wise分析结果显示压力应对能力和淀粉样蛋白之间的相互作用状态。地图在阈值p< 0.005在体素水平。内侧颞结果显示为一个二进制掩膜覆盖在T1结构图像。分析都是调整年龄、性别、和多年的教育。
进一步调整焦虑和抑郁分数的意义并没有改变结果(BRS-by-amyloid:F= 6.6,p< 0.01;BRS-by-sex:F= 0.01,p= 0.91)。焦虑和抑郁分数重要贡献者模型(焦虑:F= 0.14,p= 0.71;抑郁症:F= 0.72,p= 0.40)。
Voxel-wise分析
我们发现一个BRS-by-amyloid状态交互局限于内侧颞区域主要包括双边旁海马皮层和杏仁核(左大于右)和左伦理委员会,并在较小程度上,两国前海马体(图3)。结果的模式是类似的,当我们进一步控制焦虑和抑郁评分(图e - 3中,doi.org/10.5061/dryad.0zpc866t7),没有明显影响的焦虑或抑郁分数τ。没有明显BRS-by-sex交互。
总的来说,区域和voxel-wise分析的结果显示br和淀粉样蛋白的交互状态局限于内侧颞叶,特别是伦理委员会。结果不变,当我们重复没有参与者的分析显示最低的BRS tau-PET吸收分数和高。
讨论
体内测量的可用性淀粉样蛋白和τ增加了兴趣确定修改的因素可能在发挥作用的开发和促销广告病态。在这项研究中,我们研究了压力应对能力或弹性应力τ沉积在老年人认知能力没有关系。主要结果(1)更好的压力应对能力降低τ沉积下和内侧颞叶枕颞(梭状回和舌脑回),和楔形的/楔前叶皮层;(2)尽管这种联系存在于+和−参与者,效果温和在完整的样例中,强+和弱−中老年人;(3)淀粉样状态与压力应对能力区域显示早期τ积累,也就是说,在内侧颞区域包括伦理委员会,这样+压力应对能力较低的参与者与更高的τ。
据我们所知,这是第一个研究探讨应激反应之间的联系和体内τ测量使用flortaucipir宠物。我们发现更大的压力应对能力降低τ。结果显示一个特定的协会τ与外力不与淀粉样蛋白或neurodegeneration-thus表明早期机械τ和压力之间的联系。这个协会是早期τ沉积领域没有限制,但包括下和内侧颞叶,枕颞(梭状回和舌脑回),和楔形的/楔前叶皮层。一项研究在MCSA参与者建议tau-PET信号并不局限于内侧颞区域认知没有个人(+或−)。e4
目前的研究是横断面,因此,因果关系不能成立。此外,压力应对能力和生理应激反应之间的联系是投机。我们的结果可以解释使用2下面不同的参数作为进一步讨论:(1)保持压力反应(低处理能力或从压力中恢复)可能会引发或加剧τ病理学;或(2)降低压力应对能力可能是一个早期积累τ病理学的迹象。
在老鼠身上的研究报道糖皮质激素水平升高和τ增加积累之间的关联表明调制τ沉积的糖皮质激素。19,- - - - - -,21在这项研究中,压力应对能力是衡量反弹,从压力中恢复过来的能力。43这个评估有可能捕获更多的稳定的个性特征。更高的压力应对能力意味着更快的恢复后压力接触,因此可能意味着更快的应激反应的终止,其中包括HPA轴并导致糖皮质激素的分泌。17,18因此,试探性的机械论的解释我们的结果是,更快的应激反应的终止可能限制了负面影响,高浓度的糖皮质激素可能对τ沉积。测量糖皮质激素在未来可能会进一步帮助澄清应激反应的因果机制和τ沉积是相关的。
压力应对策略并没有相差淀粉样状态。这表明,淀粉样没有扰乱应对压力的能力。然而,压力之间的关系和τ中强+−铜老年人。+铜老年人较低压力应对能力增加了内侧颞τ,主要是伦理委员会和海马旁皮质,但不是在其他领域的早期积累。这个结果可以解释的事实+有一个广泛的τ值来检测这些关联。动物的先前的研究表明,压力可能发挥作用在广告病态的开发和发展20.,21,e6-8与τhyperphosphorylation调停强调神经退化的影响22和认知19即使是在淀粉样蛋白的缺失。目前的结果因此建议假设应力可能发挥双重作用的独立触发τ的老化淀粉样蛋白作为生物标志物级联的加速器老年人与AD病理变化,促进内侧颞叶τ在淀粉样蛋白的存在。先前的研究表明,高皮质醇水平与认知impaired-but不是unimpaired-participants加速认知能力下降有关30.,31日并建议,皮质醇失调调节下游AD病理的临床表现。33高皮质醇水平也可能加速淀粉样积极性在认知认知能力下降的影响未受损伤的参与者。35还需要进一步的研究来理解τ病理扮演的角色所描述的效果。
协会的地形之间的压力应对能力和τ沉积包括大脑区域参与应激反应,如杏仁核。e9因此,它是可能的,τ沉积的影响与压力相关的大脑机制,降低应对压力的能力。e10汽油这个论点是支持的文献显示HPA轴失调在MCI和广告。31日,33,34此外,神经精神症状出现在广告中,早期e11并与更快的认知能力下降有关。e12汽油的确,以前的研究表明,长时间接触压力与抑郁有关,37,38既经常伴随着焦虑,与广告的风险增加相关的临床综合症。e13, e14灯头认知债务假说e15提出了一个框架,一个认知process-repetitive负面思维可能会激活应激反应和基础与几个神经精神症状相关的风险。符合这一点,目前的结果添加到最近的初步证据表明抑郁症体内τ测量。e16天压力应对和τ之间的联系,然而,仍然重大调整后抑郁和焦虑分数,因此低压力应对能力可能代表早期表现或有一个独立的角色。
在目前的研究中,我们没有发现一个重要的广告区域的压力应对能力和神经退化之间的联系。这一结果表明,τ和压力之间的关系在这些领域先于神经退化。在以前的研究中,τ沉积在伦理委员会与情景记忆和主观认知能力下降有关独立于淀粉样蛋白。e17, e18未来研究的一个重要途径,因此要了解压力的作用主要与年龄相关的tauopathy。e19
最近的一项研究铜女性之间的关联中年压力和总CSFτ表示压力和特异性的神经退行性之间的关联过程但不是广告的核心生物标志物。e20虽然与目前的结果差异可能部分解释使用流体与成像标记,捕捉τ病理的不同方面,e21和中年vs生命后期评估,这些结果也强调不同的路径通过压力可能会影响大脑健康,包括disease-independent通路。
弹性应力和压力应对能力取决于人口因素如年龄、性别、和教育。e22在这项研究中,压力应对能力与年龄或性别无关,先前报道。尽管一些研究表明τ负担按性别的差异,e23没有相互作用性和压力应对能力τ。这个问题,但是,在将来的研究中需要进一步评估使用性别问题的工具。除了年龄和性别,生活习惯可能与压力,保证在将来的研究中进一步的调查。此外,未来的研究也可以受益于测量压力的生活事件和社会支持,这两个重要的压力弹性。最后,揭示压力在广告中发挥作用的机制,通过临床综合症将基本设计成功的干预措施。如果压力增加τ积累在老化、压力弹性可以干预前的生活。此外,压力会加速广告生物标志物级联,在这种情况下,压力调节可能是一个潜在的干预目标参与者与AD病理变化。另一方面,如果压力反应是在疾病的早期改变的过程,然后压力评估可用于早期检测和治疗。未来的研究是必要的评估之间的关联应力弹性和τ认知障碍的参与者。
本研究的主要限制是它的横断面设计不允许评估因果关系。压力和τ之间的关系需要进一步评估使用其他测量的压力比如皮质醇水平。然而,重要的是要强调应激反应取决于不同的变量包括弹性资源和客观的接触压力,可能会影响压力应对能力和没有以目前的研究。我们的研究结果强调测量的能力应对或反弹压力可能临床相关和重要的学习压力在老龄化的背景下。
更高的压力应对能力在衰老和降低τamyloid-positive铜老年人。进一步的研究是必要的了解广告的角色压力:压力可能在发展中发挥作用或促进τ病理学,或者,降低压力应对能力可能代表一个积累τ病理学的早期表现。
作者的贡献
Arenaza-Urquijo博士:研究概念和设计,分析和解释。Machulda博士:解释,重要的修订手稿的重要内容。Knopman博士:解释,重要的修订手稿的重要知识内容。劳博士:解释,重要的修订手稿的重要知识内容。Mielke博士:关键的修订手稿的重要知识内容。A.L. Reddy:数据的采集和分析。Geda博士:重要的修订手稿的重要知识内容。小杰克博士:研究设计,解释,重要的修订手稿的重要知识内容。彼得森博士:研究设计,解释,重要的修订手稿的重要知识内容。Vemuri博士研究和设计概念,解释,重要的修订手稿的重要知识内容,研究监督。
研究资金
作者感谢梅奥诊所的研究参与者和员工研究衰老的,梅奥阿尔茨海默氏症研究中心和老年痴呆成像在梅奥诊所研究实验室;Avid Radiopharmaceuticals, Inc .的支持提供av - 1451年前体,化学生产的建议和监督,FDA监管跨文件的许可和这项工作所需的文档。这项工作得到了国家卫生研究院的基金R01 AG56366 (PI:光电转换),U01 AG06786 (PI: R.C.P.) R01 NS097495 (PI:光电转换),P50 AG16574 / P1 (PI:光电转换),P50 AG16574 (PI: R.C.P.) R01 AG11378 (PI: C.R.J.) R01 AG041851(π:C.R.J.和D.S.K.),和R01 AG55151 (PI: M.M. Mielke);杰拉尔德和亨丽埃塔Rauenhorst基金会;米尔斯的家庭;亚历山大家族阿尔茨海默病研究教授梅奥的基础;利斯顿奖;埃尔希和马文Dekelboum家庭基金会;舒勒基金会;和作品建筑NIH C06 RR018898,是由罗彻斯特流行病学项目(R01 AG034676)。 The funding sources were not involved in the manuscript review or approval.
信息披露
大肠Arenaza-Urquijo和美国Przybelski报告没有披露相关的手稿。m . Machulda接收美国国立卫生研究院资助。d . Knopman是月亮的数据安全监测委员会研究,是一个研究者在临床试验中由生原体,礼来制药,南加州大学,接收研究来自美国国立卫生研究院的支持。拜耳先灵葆雅制药公司诉劳咨询,Piramal生命科学、和默克研究和接收研究通用电气医疗集团的支持,西门子分子成像,Avid Radiopharmaceuticals,美国国立卫生研究院(国家老龄研究所(NIA),国家癌症研究所)。m . Mielke礼来担任顾问和溶酶体疗法,Inc .)和接收研究来自美国国立卫生研究院的支持(P50 AG44170 R01 AG49704, U01 AG06786, RF1 AG55151, U54 AG44170),国防部(W81XWH-15-1),从生原体和无限制的研究资助,罗氏,Lundbeck公司。它是一家a . Reddy报告没有披露相关的手稿。y Geda接收来自国家卫生研究院研究支持(AG) 057708)和罗氏的无限制的补助金。小c .杰克收到国家卫生研究院的基金R37 AG011378和R01 AG) 041851年,亚历山大家族阿尔茨海默病研究教授梅奥诊所。c .杰克为礼来公司是一个独立的和数据监测委员会罗氏但他没有收到个人赔偿任何商业实体。r·彼得森接收来自NIA赠款,NIA P50 AG016574, U01 AG006786, U01 AG024904, GHR基金会,亚历山大家庭基金会,和梅奥医学教育和研究的基础。 Dr. Petersen consults for Roche, Inc., Merck, Inc., Genentech, Inc., Biogen, Inc., and GE Healthcare, and receives royalties from Oxford University Press for the publication of轻度认知障碍。p . Vemuri收到资金从美国国立卫生研究院(国家神经疾病和中风研究所和NIA)。去首页Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由梅奥诊所。
- 收到了2019年3月7日。
- 接受的最终形式2019年10月16日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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