文摘
客观的已发表的研究进行的荟萃分析来确定是否抗癫痫药物的功效在成人原发性广义tonic-clonic癫痫(PGTCS)相当,在儿科人口(12岁)。
方法电子搜索进行EMBASE, Medline和Cochrane中央注册临床试验的对照试验PGTCS成人和儿童的12岁。神经学家使用标准化的搜索和研究评估选择合格的试验。从基线值百分比减少发作频率应答率≥50%用于比较药物功效在成人和儿童。
结果在7联用治疗PGTCS试验在成人和儿童(2 - 12岁)符合评估标准,影响成人和儿童之间的大小是一致的拉莫三嗪和托吡酯。baseline-subtracted值百分比减少癫痫发作频率范围从50.0%到79.7%的儿童和57.0%的成年人的64.0%。应答率≥50%相似的儿童和成人之间的托吡酯研究成人儿童(50%相比58%)。
结论这一荟萃分析支持使用抗癫痫药物临床试验的药物反应成人PGTCS预测治疗反应进行比较与PGTCS到12岁的儿童。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- ”丛书=
- focal-onset癫痫;
- LTG=
- 拉莫三嗪;
- 或=
- 优势比;
- PGTCS=
- 主要推广tonic-clonic癫痫;
- SMD=
- 标准平均差;
- TPM=
- 托吡酯
主要推广tonic-clonic癫痫(PGTCS)衰弱发作类型影响成人和儿童,和与潜在的严重后果包括癫痫突然意外死亡。1,2儿童临床试验存在一些挑战,特别是当药物已被批准用于成人。因此,孩子们常常得到标示外或未经许可的产品功效,安全,和药物动力学尚未建立。最近,抗癫痫药物功效在成人已经把它外推应用到儿童疾病课程/障碍是相似的,3有时出现当独立研究药物动力学和关键差异,儿童的安全,和宽容。4
临床试验的2017年评审focal-onset癫痫(FOS)提交证明类似的百分比减少癫痫发作和成人和儿童之间的应答率(最近岁)5抗癫痫药物,并导致批准儿童与成年人的数据外推的功效经历”丛书。5此外,儿童抗癫痫药物开发的评审结论没有区别在成人和儿童的大型随机临床试验的结果,使用百分比减少发作从基线作为疗效措施,支持与成年人的数据外推的功效为局灶性癫痫≥2岁的儿童。3
这种分析评估的证据推断抗癫痫药物疗效比较试验的数据与PGTCS成人治疗儿科患者与PGTCS(12岁),消除潜在的不可行的儿童疗效试验的必要性。
方法
搜索策略、选择标准和数据抽象
目前的研究是在响应监管请求发起的儿科委员会欧洲药品局的监管指导儿童抗癫痫药物perampanel审批流程。电子搜索EMBASE, Medline和Cochrane中央登记的对照试验进行了对照试验治疗PGTCS发表从1970年到2015年使用预定义的标准(文本e 1,doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6)。在这个分析中,我们解释这个词主要广义tonic-clonic癫痫指广义tonic-clonic癫痫发生的上下文的特发性(假定基因)广义癫痫病。在这一过程中,我们也接受纯粹的广义tonic-clonic癫痫可能发生以外的广泛认可的癫痫发作的癫痫综合征,也似乎是广义的发病也可能出现在局灶性癫痫的背景下,快速二次泛化可能发生的地方。这一项旨在限制的使用更具同质性的分析,尽管在临床实践中我们承认这可能很难在所有情况下都适用。
最初的在线数据库搜索试验癫痫和tonic-clonic癫痫确定19485引用(图1)。减少偏见的风险在单独的研究中,只有出版物提出的结果控制,包括随机、双盲试验。造成重复标题搜索超过1数据库和细微变化的条目的标题或作者数据库被移除。随机临床试验选择(302)和会议上被排除在外。神经学家(A.L.)和统计学家(J.W.)回顾了262独特的抽象由标题、关键字和内容。全文为39抽象得到控制,随机临床试验可能PGTCS有关。文章被A.L.评估和D.R.N.和荟萃分析中,如果数据是基于随机、安慰剂对照研究PGTCS,和包含疗效评估表示为癫痫发作频率变化百分比或应答率≥50%。一个神经学家(A.L.),那么审查选定的文章和证实了先前的除外。
总共7发表试验辅助治疗PGTCS资格荟萃分析。每个试验的质量是由出版工具评估方法和临床意义。6质量分数从0到1被分配为每个审判。6平均质量分数为7试验中使用这种分析是0.74的SD 0.1和0.51 ~ 0.81的范围。在研究偏见的风险降到最低,7出版物内的所有相关数据使用和没有选择性报告在研究中,一种避免选择性偏差的方法。
影响措施,定量分析和统计方法
最常报道的疗效措施选择的试验值百分比减少发作频率从基线和应答率,定义为一个从基线发作频率减少≥50%。数据从这些2疗效措施从选定的试验参与者接受辅助药物治疗组或安慰剂。森林土地建造和标准化之间的差异(SMD)药物和安慰剂组,SE SMD的优势比(ORs),风险率,95%的置信区间为每个审判(CIs)计算确定的相对强度baseline-subtracted疗效措施在儿童和成人人群使用综合分析V3.0为研究综合统计分析软件包。
测量的SD效应并不是对所有研究可用,据估计使用CIs从法国et al。7perampanel研究(FYCOMPA;卫材公司,报告,NJ)如下。估计得到SD (0.3 / 2×
)/ 1.96 = 0.69,95% CI值差异的基础上15% - -45%的变化百分比和样本大小每个治疗组的81名参与者在法国等。7研究。这个估计SD(0.69)被用作通用SD PGTCS试验。分析进一步支持的敏感性分析,假设SD值在0.69和1.06之间。
共同SD = 1.06是派生的一个保守的估计如下。从法国等人的研究中,7药物和安慰剂组之间差异值为0.381,两治疗组(n = 81。基于信心开往(0.15,0.45)的差异,更大的距离一半距离的限制(0.45 - -0.15)/ 2和2信心之间的差异值和下限(0.381 - -0.15)1.96 SE的值不同。的最大SD (0.381 - -0.15) = 1.96×(SD /
)。因此,SD =(0.381 - -0.15)×(9/1.96) = 1.06是一个保守的估计。
这SD被用来计算的SE SMD如下:
结果
到12岁和可比的青少年和成人试验
7试验合格的特征定量分析在青少年和成人和12岁的儿童所示表1(引用),总结个人的试验详细文本依照(doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6)。所有试验都是治疗PGTCS(4拉莫三嗪(LTG), 1 perampanel,和2托吡酯(TPM)), 2试验进行的成年人,成人和青少年2试验(12到16岁),在成人和儿童2试验,1审判在青少年和儿童(2 - 12岁)。
辅助治疗PGTCS
中值的变化百分比发作减少每个学习小组进行了总结表2LTG, perampanel, TPM。baseline-subtracted措施基于中位数百分比的影响减少发作试验在成人和儿童进行辅助治疗的可比PGTCS LTG和TPM(图e 1, A和B,doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6)。perampanel研究成人和青少年的参与者(12岁及以上),没有儿科组进行比较。
森林情节了药物和安慰剂组和标准差异及其对应的CIs 95%计算为每个审判和病人群评价百分比减少发作频率从7成人和儿童之间的研究。图2提出了一种功效比较治疗组的平均百分比减少发作频率基准,从基线应答率≥50%。从基线结果百分比减少发作频率标准的区别及其95%可信区间进行了总结在图e-1A(为每个审判doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6)。固定效应模型在图e-1B (doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6)显示的差异减少PGTCS频率从基线患者群。baseline-subtracted标准差异值百分比减少PGTCS频率相似的成人和儿童之间在同一药物组以及不同药物组(图飞行中,doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6)。药物组一直青睐的安慰剂。此外,低95%置信区间范围是0以上的孩子在0附近的双盲阶段和维护阶段,与重要的重叠与成人信心边界两个阶段(图e-1B,doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6)。
LTG8和TPM9试验是唯一合格的研究和数据,可以由年龄段比较< 12岁的儿童和青少年和成年人。当为孩子们进行了单独分析(2 - 12岁的LTG研究和TPM 4-16岁)和成人年龄,类似的百分比的参与者在每个年龄段有经验与安慰剂比较,减少发作频率。这些效应措施范围从50.0%到79.7%的儿童和57.0%的成人(64.0%表2)。由于样本量有限,统计数据是不可用的研究可分年龄组。
baseline-subtracted效应措施基于应答率≥50%的发作频率减少试验在成人和儿童进行辅助治疗的可比PGTCS LTG和TPM (图2C和D,图e 1doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6;表3)。只有一个TPM研究9提供数据可分年龄组的有效性的措施。孩子们(4-16岁)TPM组有应答率为50%,而成年人TPM组的应答率58%,12%和28%在各自安慰剂组。虽然统计学意义由于小样本大小,没有提供这TPM的研究表明,减少发作频率和应答率≥50%的减少发作频率相近年龄群体。
信心在临床试验范围发作频率应答率≥50%成人和儿童之间的可比性。应答率≥50%的比例分析基于风险率和或研究中,提出了病人群,和估计风险比率图2,图e-1C、图e - 3和图e-1D (doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6),分别。估计的有效性比较或应答率≥50%的病人群如图(的军医doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6)。数字e-1C和e - 3 (doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6)显示药物之间的估计风险比率和口服补液盐组和安慰剂组从≥50%应答率在儿科人口。这些都有利于药物组在试验和非常类似于应答率≥50%的成年人口。此外,每个病人群的估计风险比率图e-1D (doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6)在成人之间具有可比性,成人+孩子,和孩子子组在这些研究中,重叠的CIs即可见一斑。宽95% CI为孩子们子群是由于小样本大小为药物组(n = 8,安慰剂组n = 12)。
敏感性分析的平均变化百分比减少发作频率相关的假设常见SD进一步展示类似的结果在研究成人,成人和孩子,和孩子子组使用3 SD值在0.69和1.06之间(图e-5、6和7,doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6)。一个额外的敏感性进行了分析,如图e-8 (doi.org/10.5061/dryad.cg24gt6),解决变化的程度与方式(固定变异系数)。换句话说,标准的0.552,可变性允许改变根据治疗的区别。这之间的敏感性分析显示明显重叠95% CIs研究成人,成人+孩子,和孩子子组,表明基于中位数差异变化百分比减少PGTCS频率之间在成人和儿童药物和安慰剂相似。
讨论
很难执行随机、安慰剂对照附加试验的儿童抗癫痫药物已被批准用于成人。已经提出了年幼的孩子可能会被随机分配接受附加安慰剂,从而继续经历危及生命的癫痫发作好几个月,而不是寻求有效的治疗可用。迫切需要在年幼的儿童提供安全性和药物动力学数据,同时保护他们可能不必要的试验re-demonstrate功效,已经展示了相同的发作类型的成人。
这个荟萃分析是在响应进行监管perampanel请求的数据有效性发表在个人主要只存在广义tonic-clonic癫痫患者年龄≥12年。7从我们的广泛的文献回顾,我们发现,拉莫三嗪和托吡酯试验是唯一有资格的研究,可以由年龄≤12岁儿童和青少年和成年人相比> 12岁。我们并没有发现任何实质性的报道疗效的差异管理药物在儿童和成人之间7临床试验,通过测量值百分比减少发作频率从基线或应答率≥50%。虽然临床试验的数量PGTCS符合这个荟萃分析是有限的标准,给出的结果是基于有效性措施控制试验,其中大多数是在成人和儿童,在三种不同的抗癫痫药物。子群分析发现一个小的区别,SMD更大范围和更广泛的95% CIs观察儿童与成年人相比,双盲和维护阶段。这也是观察风险比率,应答率≥50%。这广泛的原因尚不清楚,但可能包括较小的样本大小或更大程度的变化在儿科人口。
这些结果并不提供任何证据显示关键抗癫痫药物的疗效的差异对PGTCS成人和儿童。缺乏任何信号表明支持论点的实质性差异,抗癫痫药物的疗效数据在成人可以外推到孩子2岁以上。这个论点是相同的争论最近先进的疾病相似儿童和成人之间的安全系数。5与研究,食品和药物管理局的支持下执行伙伴关系,个体药动学/药效学评价不能用于我们的研究。
这些结果并不令人惊讶,因为从临床和电生理学的角度来看,作者不知道任何重大差异PGTCS出现在儿童特发性癫痫,那些成年人。2岁前PGTCS是罕见的,10但是在这个时代出现与成人相似的符号学。10丘脑皮层的整体生产PGTCS预测是功能齐全的2岁,这是清楚地证明了这一点的外观正常生理同步睡眠纺锤波等波形,顶点波,K-complexes。11,12此外,广义棘波放电,在PGTCS患者发作的一个重要特征,存在2岁。13
这种分析的局限性包括缺乏试验数据,可以由年龄组,不同的临床试验方法和报告的结果,可变性的人口,差异分析子集和不同治疗阶段的长度和剂量。此外,这个荟萃分析仅限于有效性的措施。重要的是要强调可能有显著差异的宽容,成人和儿童之间的副作用,药物动力学PGTCS用抗癫痫药物治疗。因此,这些措施应该是独立研究为临床医生提供有用的信息与PGTCS照顾孩子。
分析支持相似功效的抗癫痫药物临床试验的数据对成人PGTCS到12岁的儿童。这个证据,以及理解PGTCS相似在成人和小儿特发性(遗传)广义的癫痫病患者,支持当前标签的外推到儿科患者效果测量。药物动力学和安全数据没有处理分析,并保持在儿科人口研究的重要领域。
研究资金
本文提供的分析被卫材公司资助。
信息披露
d . Nordli是现时的副主编,卫材担任顾问。大肠Bagiella卫材公司担任顾问。a . Arzimanoglou偶尔作为顾问委员会成员,顾问,或讲师卫材、瓦制药、夏尔,武田,UCB制药,Zogenix,已收到版税。他或他的机构也收到Caixa银行基础研究资助,欧盟委员会(European Commission)和联合制药。j . Wang卫材公司的一名员工。d . Kumar卫材公司的一名员工。a . Laurenza曾卫材公司的一名员工。j .法国接受纽约大学工资癫痫基金会的支持和咨询工作和/或参加科学顾问委员会代表阿卡迪亚的癫痫研究财团,金刚石,Addex,恒久的,Alexza, Anavex, Axcella健康,Axovant,生原体,Biomotiv / Koutif Blackfynn,布鲁姆科学、桥谷企业,Cavion,脑疗法,Cerevel, Clinilabs,音乐会制药、Covance, CuroNZ,卫材、Empatica,疗法,Epitel,瓦制药、Idorsia, Impax, Ionis,强生制药、绿,MonosolRx, Neurelis,诺华,大冢制药发展,奥维德疗法公司,辉瑞,Pfizer-Neusentis, Redpin,鼠尾草,Sancillio,夏尔,SK生命科学,Springworks,斯托克城,Sunovion, Supernus,武田,UCB Inc . Ultragenyx, Upsher-Smith, Vyera,西方治疗发展,氙,Xeris Zogenix, Zynerba。j .法国也收到生原体研究资助,Cavion,接触Neurelis,奥维德,SK生命科学联合制药,Zogenix,以及癫痫研究基金会的资助,癫痫研究协会,国家神经疾病和中风研究所。她的编辑委员会《柳叶刀神经病首页学和首页今天神经学。她是科学官癫痫基金会为纽约大学收到工资的支持。她已经收到了旅费相关研究,咨询会议,或在科学会议上演示的结果癫痫研究财团,癫痫基金会金刚石,Axovant,生原体,Blackfynn, CuroNz,卫材、接触Idorsia, Neurelis,诺华,大冢,奥维德,辉瑞公司Redpin,鼠尾草,SK生命科学,Sunovion,武田,UCB制药,Ultragenyx, Zynerba。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢Leock y卫材公司的非政府组织报告,新泽西,回顾手稿。编辑支持,作者的指导下,由阿黛尔提供布莱尔,博士,CMC的亲和力,麦肯健康医疗通信有限公司的一个部门,格拉斯哥,英国由卫材公司依照良好的出版实践(GPP3)的指导方针。
附录的作者
脚注
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这篇文章加工费由卫材公司。
- 收到了2019年3月7日。
- 接受的最终形式2019年11月20日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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