文摘
客观的研究macrostructural和显微结构的MRI大脑astrocytosis相关测量11C-deuterium-L-deprenyl (11c - d)的宠物,在家族性常染色体显性阿尔茨海默病(ADAD)。
方法总样本(n = 31)由ADAD突变携带者(n = 10,发生前症状39.2±10.6岁;n = 3症状,55.5±2.0岁)和非(n = 18日44.0±13.7岁)属于家庭突变presenilin-1或淀粉样前体蛋白基因。所有的参与者进行了结构和扩散磁共振成像和神经心理评估,和20个参与者和3突变携带者症状发生前症状(6和11个非)也接受了11C-DED-PET。
结果Vertex-wise交互分析显示运营商和非之间的微分关系之间的联系11c - d绑定和估计年发病(EYO)和皮质之间的平均扩散系数(MD)和EYO。这些差异是由于更高11c - d绑定运营商发生前症状,较低的绑定运营商比非携带者症状,发生前症状和降低皮质MD运营商,与高等医学症状航空公司比非携带者。使用vertex-wise本地相关方法,11c - d绑定与皮质MD负相关,与皮质厚度呈正相关。
结论我们的概念验证研究第一次表明,微观结构和macrostructural变化可以反映潜在的神经炎症机制在早期阿尔茨海默病(AD)。神经炎症的发现支持一个角色在AD发病机制,与潜在影响神经影像学的正确解释生物标志物在临床试验替代终点。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADAD=
- 常染色体显性阿尔茨海默病;
- 11c - d=
- 11C-deuterium-L-deprenyl;
- 车车=
- 皮质厚度;
- 贸易工业部=
- 扩散张量成像;
- 醉酒驾车=
- diffusion-weighted成像;
- EYO=
- 估计几年症状出现;
- FWE=
- family-wise错误;
- 通用汽车=
- 灰质;
- 缺氧=
- 单胺oxidase-B;
- 医学博士=
- 意思是扩散系数;
- TE=
- 回声的时间;
- TR=
- 重复的时间
阿尔茨海默病(AD)是一个复杂的多个病理生理的特性共存的障碍。1在一小部分患者中,广告是由于常染色体显性遗传突变2与早期,而可预测的突变特异发病年龄,让大脑的变化发生前症状的调查。2,3
存在被假定为AD发病机制中的关键球员。4,5虽然大多数研究microgliosis PET成像研究神经炎症,6,7一些宠物追踪器astrocytosis存在。最常见的是11C-deuterium-L-deprenyl (11c - d),目标单胺oxidase-B(缺氧)。8,- - - - - -,11使用11C-DED-PET纵向常染色体显性广告(ADAD)队列,我们之前报道的星形胶质细胞的激活发生前症状随后下降以及疾病进展。12
广告需要多通道方法的复杂性。使用结构和扩散磁共振成像,我们最近提出了一个模型,灰质(GM)变化的零星的广告,13,- - - - - -,16发生前症状的早期阶段减少皮质平均扩散系数(MD)和皮质厚度增加(车车)是紧随其后的是增加皮质MD和减少车车在有症状的阶段。尽管这些结构性变化的起源尚不清楚,以前的生物学证据表明神经元或神经胶质重构和肥大的作用。15,17,18astrocytosis是否有可衡量的结构性关联广告是未知的。识别结构相关的脑部炎症的潜在效用的临床试验设计,特别是当解释观察到的结构性变化在免疫或试验目标存在。在这个概念验证研究中,我们旨在(1)评估astrocytosis ADAD使用11C-DED-PET;(2)研究微观结构和macrostructural ADAD措施;(3)研究微观结构和macrostructural关联ADAD astrocytosis。
方法
研究设计和参与者
个人从家庭与已知ADAD是通过世袭痴呆的单位,招募的突变提供遗传咨询主题老化,卡罗琳斯卡大学医院(瑞典斯德哥尔摩)。ADAD的参与者在这个研究是目前正在进行的前瞻性研究的一部分,卡罗林斯卡医学院,1993年开始涉及家庭携带1 4突变类型。所有家庭成员被邀请参加,和那些接受了。招聘进行盲目的参与者的突变状态。因此,这项研究包括突变携带者和非,所有招募和检查以下相同的程序,没有已知的选择性偏差。
在突变携带者症状出现的时间被定义为第一个临床相关的认知症状出现,病人经历或注意到近亲属。在这个群体中,平均发病年龄是最早(36±2年)PSEN1Ile143Thr突变携带者,而类似于其他运营商3突变:PSEN1His163Tyr(52±7年),应用程序瑞典文KM670/671NL(54±5年)应用程序弧Glu693Gly(56±3年)。19每个家庭的平均发病年龄计算从疾病发生在个人与家庭医疗记录(5、9、24和12个人为4突变类型,分别)。估计几年出现症状(EYO)计算每个承运人或者noncarrier参与者通过减去个人的年龄从平均发病年龄为各自的家庭。在非携带者EYO是人工的概念。我们只使用它在交互分析参与者在同一时间维度。
在我们的研究中,运营商已经临床症状诊断出患有轻度认知障碍20.或广告痴呆。21航空公司没有发生前症状认知投诉和不满足的标准轻度认知障碍或广告痴呆。临床医生和研究人员接触或检查ADAD研究参与者对突变状态视而不见。诊断是在一个老年病学专家/神经学家的共识会议,一个神经心理学家,一名护士讨论参与者的结果评估。
这项研究包括31个参与者(表1)。所有可用ADAD突变携带者那些既有MRI和diffusion-weighted成像(驾车)数据选择。时代,sex-matched(发生前症状都和症状运营商)的非也有核磁共振和酒后驾驶数据突变携带者作为对照组。所有的参与者进行了一个全面的临床和影像检查,包括病史、神经和精神检查、脑电图、磁共振成像,APOE基因分型,神经心理学的评估。此外,参与者的一个子集(n = 20,表2)接受了11c - d PET扫描。这是3.8±3.7个月内获得的核磁共振扫描,除了2参与者:1载体发生前症状了11c - d PET扫描前1.7年MRI和1症状载体MRI扫描3.3年。当分析涉及对比MRI和PET成像数据重复扣除这两个参与者,结果没有显著变化(没有显示)。
标准协议的审批、登记和病人同意
所有参与者提供书面知情同意参与这项研究,根据赫尔辛基宣言与后续修订。伦理批准获得斯德哥尔摩地区人类伦理委员会的医学院和辐射危害乌普萨拉大学医院的伦理委员会,瑞典。
核磁共振成像采集和处理
所有参与者(n = 31)进行了结构的3 d T1 magnetization-prepared收购快速梯度回波序列和扩散张量成像(DTI) MRI序列的3 t西门子(德国慕尼黑)三个扫描仪。T1 MRI的收购措施包括以下几点:重复时间/ echo (TR / TE) 1780/3.42毫秒,反转时间900毫秒,192矢状切片,体素1×1×1毫米大小3,翻角= 9°。DTI执行使用一个旋转echoplanar成像序列(TR / TE 8000/97毫秒,60轴向片,体素的大小2×2×2.4毫米3)和30 diffusion-sensitizing梯度的方向(b值1000 s /毫米2)。进一步的细节过程可以找到其他地方。12,22
结构磁共振成像预处理使用FreeSurfer 6.0 (surfer.nmr.mgh.harvard.edu)。23所有皮质细分检查视觉检测处理错误,如果有必要,可以被纠正的惯例MRI地基分析。14,15最初的33个参与者,2(1突变载体和1 noncarrier)已经被排除在分析因为严重的分割错误(6%),因此31终于包括(表1)。
扩散成像数据处理内部基于地表的唯一方法,15从目前使用的工具(FMRIB软件库)(fsl.fmrib.ox.ac.uk /目前/ fslwiki、版本5.0.9)和FreeSurfer 6.0包。这种基于地表的方法利用最近的方法学的进步24,- - - - - -,26克服传统分析方法的局限性,在分析皮层的地幔。首先,它降低了贡献CSF和白质信号在通用汽车压,可以混淆皮质的医学措施。第二,它适用于一个基于表面平滑的过程,因为它已被证明,基于卷的分析技术可能敏感across-voxel平滑内核大小。27在基于地表DTI方法中,图像是motion-corrected skull-stripped和扩散tensor-fitted。然后扩散图像coregistered每个参与者的T1本地空间使用bbregister工具在FreeSurfer 6.0。产生的皮质MD地图DTI配件被采样之间的中点FreeSurfer生成的白色和软膜的表面,投射到参与者的皮质表面空间,并注册为后续FreeSurfer标准空间分析。
宠物图像采集和处理
参与者的一个子集(n = 20)接受11c - d PET成像在乌普萨拉宠物中心,乌普萨拉大学瑞典。简单地说,60分钟的动态11c - d图像被收购ECAT具体人力资源+(西门子/ CTI)和通用电气(芝加哥,IL)发现圣PET / CT扫描仪(意思是注射剂量,221±65兆贝可),重建和运动修正。12,22所有宠物排放数据与过滤后投影重建使用4毫米汉宁过滤器,导致transaxial 5毫米的空间分辨率的视野。矩阵包括128×128像素,使用缩放因子为2.5。所有19重建帧(8×4×30年代,60年代,4×300年代,和3×600年代)被重新运动校正使用第二帧作为参考,后续时间帧被先后重新上一个。为11c - d宠物量化,modified-reference Patlak模型10,28是应用于20 - 60分钟的动态11c - d宠物图像使用小脑通用修改参考区域生成单个参数Patlak坡图像(单位:分钟−1),假设一个小脑通用斜率为0.01分钟−1。11c - d绑定被表示为的比率11c - d斜率在每个大脑小脑通用的体素。
一次11c - d宠物绑定被计算,60分钟平均宠物图像被用来coregister宠物卷每个参与者的本机T1使用mri_coreg工具在FreeSurfer 6.0。虽然参数11原本在本地生成的c - d图像11c - d宠物空间,随后的图像投射到大脑皮层表面空间之间的直接比较11c - d PET和MRI数据。的皮质11c - d绑定在软膜的之间的中点采样和白质FreeSurfer表面扩散的分析。
神经心理评估
参与者评估使用全面的神经心理学测试电池,包括记忆、注意力、语言,执行官和视觉空间的功能。29日原始分数转换成z分数使用参考组来自卡罗林斯卡大学医院,组合成2综合得分为全球认知(9单项成绩)和情景记忆(3子)。29日克伦巴赫α是用来评估内部一致性的综合得分。情景记忆复合(克伦巴赫α= 0.73)是有用的捕捉早期损伤,29日尽管全球认知复合(克伦巴赫α= 0.67)代表一个聚合各种nonmemory域。29日神经心理学评估1.0±3.3个月内执行的日期MRI扫描。
统计分析
之前的统计数据分析PET和MRI, 2 d宽屏半峰高斯内核20毫米的皮质地幔被应用到11c - d宠物,MD,车车的表面。
为了解决这个研究的主要目的,调查的微观结构和macrostructural核磁共振相关astrocytosis使用11ADAD c - d宠物不同阶段,3步骤进行了统计分析。
在步骤1中,我们评估是否突变携带者和非有不同的联想EYO 3成像模式:11c - d宠物,皮质MD,车车。为此,在FreeSurfer vertex-wise线性回归模型评估,每个成像测量作为一个因变量和EYO独立预测指标。然后我们统计检测之间的微分关系每个成像形态与EYO突变携带者(n = 911c - d宠物,n = 13皮质MD和车车)和非(n = 1111c - d宠物,n = 18皮质MD和车车),用性作为协变量。
在步骤2中,进一步调查11c - d宠物,皮质医学博士,车车不同,不同疾病阶段,突变携带者是分层或症状发生前症状,和这两个子组相比noncarrier组。Vertex-wise一般线性模型评估FreeSurfer每个成像测量作为因变量,年龄和性别作为协变量。组之间的比较进行了每一个突变载体组(n = 6和n = 3症状发生前症状11c - d宠物,n = 10 n = 3症状发生前症状皮质MD和车车)和noncarrier组(n = 1111c - d宠物,n = 18皮质MD和车车)。
在步骤3中,我们调查了当地的联系11c - d绑定和皮质之间的微观结构和macrostructural MRI措施使用vertex-wise相关性分析11c - d绑定和皮质医学博士和之间11在FreeSurfer c - d绑定和车车。这些关联检测突变单独航母战斗群(n = 9)。
所有上述vertex-wise分析纠正为多个比较FreeSurfer内使用一个集群扩展准则与10000重复,蒙特卡罗模拟与family-wise错误(FWE)调整解决p< 0.05。多重比较修正显示只有集群,幸存下来。为每一个分析,所有重要的集群是孤立的,平均,绘制散点图或为便于说明box-and-whisker情节。
组分析连续非成象变量(人口、临床和神经心理变量)进行使用方差分析和图基事后修正或克鲁斯卡尔-沃利斯测试,是适当的。的χ2测试申请分类变量。使用R统计软件统计分析(r-project.org)。
数据可用性
匿名数据共享的要求从任何合格的调查员的唯一目的复制过程和结果呈现在报告中,数据传输协议提供了欧盟立法的一般数据保护监管。
结果
人口统计学和临床资料进行了总结表1对整个组(n = 31)和表2参与者的子集11c - d宠物图像数据(n = 20)。年龄没有明显差异,突变携带者的比例,或症状的比例运营商整个队列和宠物之间的子集。没有明显的年龄差异非携带者或症状发生前症状和运营商在整个样本(表1在宠物子集)或(表2)。在的比例没有明显差异APOEε4等位基因携带者群体之间在整个队列和宠物子集。发生前症状性信息运营商和整个群体,以及个人家庭成员数据点的数据,没有透露原因保密。
神经心理档案
在整个队列(表1航母战斗群发生前症状),在全球认知没有显著差异或情景记忆noncarrier组。全球认知症状运营商最低分数(z=−1.06±2.43)和情景记忆(z=−1.47±1.38)的所有组。他们比非携带者情景记忆成绩更糟(Mann-WhitneyZ=−2.11,p= 0.035);然而,全球认知症状运营商之间的差异和非无统计学意义。同样,在参与者与PET成像数据的子集(表2发生前症状),运营商没有显著差异在全球认知或从非情景记忆。症状运营商倾向于情景记忆得分低于非携带者(Mann-WhitneyZ=−1.95,p= 0.052),而各自比较全球认知尚不具备统计学意义。
11c - d突变携带者的绑定
图1显示了线性回归模型用于调查的结果之间的关系11c - d绑定和EYO突变携带者和非携带者。图1一个说明了集群代表一个重要的微分关系11c - d绑定和EYO根据突变状态(载体/ noncarrier)在宠物子集(n = 20)。显著的集群(FWE-correctedp< 0.05)主要出现在双边颞叶和额叶区域(图1一个)。为了更好地说明,所有重要的集群的平均值分别绘制了突变携带者和非(图1 b);所有重要的集群中可用的坐标表e 1 (doi.org/10.5061/dryad.585581j)。11c - d绑定与EYO负相关航空公司在非携带者虽然没有显著相关性。vertex-wise全脑组比较11c - d之间的绑定运营商发生前症状和非显示模式的增加11c - d绑定运营商发生前症状在集群涉及中央前、顶叶和楔前叶区域(图2一个;FWE-corrected,p< 0.05)。用于说明目的,发生前症状比较运营商在所有重要的平均值和非集群box-and-whisker图所示(图2 b);所有重要的集群中可用的坐标表依照(doi.org/10.5061/dryad.585581j)。相比之下,11c - d绑定似乎是相似的,甚至降低运营商与非携带者症状(e - 3图e 1和表,doi.org/10.5061/dryad.585581j)。
(一)表面地图代表集群重要的微分关系11c - d宠物绑定和EYO根据突变状态(MC / NC)。仅存的集群多重比较校正进行描述(family-wise错误(FWE)—p< 0.05);所有重要的集群中可用的坐标表e 1 (doi.org/10.5061/dryad.585581j)。(B)线性回归的轨迹11c - d宠物绑定在左半球(LH)与平均EYO MC(红色)和数控(蓝色),包括95%信心乐队在模型预测(便于说明)。RH =右半球。
(A)表面地图代表的增加(黄)11c - d宠物绑定pMC相比,数控;仅存的集群多重比较校正进行描述(family-wise错误(FWE)—p< 0.05);所有重要的集群中可用的坐标表依照(doi.org/10.5061/dryad.585581j)。(B) Box-and-whisker情节比较平均11c - d绑定在左半球(LH)之间的pMC(红色)和数控(蓝色)(便于说明)。RH =右半球。
皮质微观结构突变携带者和macrostructural措施
图3显示了线性回归模型用于调查的结果之间的关联皮质MD和EYO突变携带者和非。图3一说明了集群和MD代表一个重要的微分关系EYO根据突变状态(载体/ noncarrier)在整个队列(n = 31)。显著的集群(FWE-correctedp< 0.05)图3一展示一个广泛的双边皮质模式,包括颞、楔前叶,后和前扣带,额叶区域。用于说明目的,所有重要的平均集群是绘制分别对EYO突变携带者和非(图3 b)。在突变携带者,增加医学与疾病进展的模式(以EYO)观察,虽然没有改变与EYO被认为在非携带者。没有幸存多重比较结果当比较车车之间的EYO运营商的关系和非(没有显示)。
(一)表面地图代表集群和皮质医学重要的微分关系EYO根据突变状态(MC / NC)。仅存的集群多重比较校正进行描述(family-wise错误(FWE)—p< 0.05);所有重要的坐标表军医(集群可用doi.org/10.5061/dryad.585581j)。(B)线性回归的轨迹在左半球皮质MD平均(LH)与EYO MC(红色)和数控(蓝色),包括95%信心乐队在模型预测(便于说明)。RH =右半球。
皮质MD在突变携带者发生前症状而非减少集群包括顶叶、额叶、颞叶与枕叶区域(图4一)。图4 b显示了平均MD在所有重要的集群box-and-whisker携带者和非发生前症状之间的阴谋。另一方面,皮质MD在普遍增加集群包括双边颞、扣带和额叶区域运营商与非携带者症状(图4 c)。图4 d显示了平均MD在所有重要的集群box-and-whisker情节之间的航空公司和非症状。最后,发生前症状有微妙的车车的增加航空公司在未调整的级别,并减少在症状载体(图飞行中,车车doi.org/10.5061/dryad.585581j)。
(A)表面地图代表集群的减少(蓝色)皮质MD pMC相比,数控;仅存的集群多重比较校正进行描述(family-wise错误(FWE)—p< 0.05);所有重要的坐标表e-5集群可用(doi.org/10.5061/dryad.585581j)。(B) Box-and-whisker情节比较之间的平均左半球内皮层MD pMC(红色)和数控(蓝色)(便于说明)。(C)表面地图代表的增加(用红色)皮质MD sMC相比,数控;仅存的集群多重比较校正进行描述(FWE-correctedp< 0.05);所有重要的坐标表e-5集群是可用的。(D) Box-and-whisker情节比较左半球内的平均MD (LH) sMC(红色)和数控(蓝色)(便于说明)。RH =右半球。
这些分析包括重复APOEε4等位基因状态(载波vs noncarrier)作为协变量,结果并没有改变。
微观结构和macrostructural MRI的关联11c - d绑定
一个vertex-wise map-to-map相关分析进行了评估当地的联系11c - d绑定和大脑内的微观结构和宏观结构的突变携带者数据成像生物标记(n = 9) (图5)。更高水平的11c - d绑定是降低皮质颞地区医学博士(图5一个FWE-corrected,p< 0.05)和增加的车车(图5 c)。所有重要的平均集群说明这些重要的之间的联系11c - d绑定和皮质MD和车车了图5中,B和D,分别。
(A)表面地图表示的重要vertex-wise astrocytosis之间的负相关性(蓝色)来衡量11c - d宠物绑定和皮质的意思是扩散系数(MD)。仅存的集群多重比较校正进行描述(family-wise错误(FWE)—p< 0.05);所有重要的坐标表e-6集群可用(doi.org/10.5061/dryad.585581j)。(B)线性回归的皮质MD(垂直轴)vs11c - d宠物绑定(横轴)内的平均左半球(LH),包括在模型预测95%置信区间(便于说明)。(C)表面地图代表的重大vertex-wise astrocytosis以之间的相关性11c - d宠物绑定和皮质厚度(车车)。仅存的集群多重比较校正进行描述(FWE-correctedp< 0.05);所有重要的坐标表e-6集群是可用的。(D)线性回归的车车(垂直轴)vs11c - d宠物绑定在LH(横轴)评估,包括在模型预测95%置信区间(便于说明)。RH =右半球。
讨论
在这项研究中,我们调查了结构磁共振成像的大脑astrocytosis以相关11c - d宠物ADAD发生前症状在早期阶段的病人。我们的报告11c - d绑定有可测量的结构关联的形式减少皮质ADAD MD和增加车车。
我们第一次评估11ADAD c - d绑定。我们的结果,使用基于地表的方法,证实了先前发表的结果在同一队列使用区域和voxel-wise方法12在这11c - d绑定ADAD发生前症状在早期达到高峰,然后减少EYO对有症状的阶段。这个结果表明11c - d宠物可以追踪的炎症过程发生在疾病的早期阶段和突出了神经炎症在AD发病机制中的作用。临床前研究表明,星形胶质细胞的间隙β-amyloid物种。30.,31日星形胶质细胞的可溶性β-amyloid物种报道促进病患缺氧upregulation,32这或许可以解释观察到的高11ADAD发生前症状的c - d绑定。相比之下,在疾病晚期阶段有病患临床前证据功能障碍和萎缩在转基因小鼠的大脑中观察到。17在我们的研究中,观察到的下降11因此,c - d绑定向症状阶段可能是星形胶质细胞细胞损失或进步的迹象星形胶质细胞表型的变化指示功能丧失。重要的是,类似于之前的工作,12我们观察到增加的扩散模式11c - d绑定包括顶叶和楔前叶的地区。这些地区易受淀粉样蛋白沉积,但相对幸免(τ)沉积在疾病早期阶段。因此我们的研究结果表明,增加车车(MD)减少相关炎症早期临床前阶段而减少车车(MD)增加更密切相关τ聚合,使局部神经退化在以后的临床前和前驱的广告阶段。33
只有2以前的研究已经报道皮质MD ADAD发生前症状的减少。Fortea和合作者34发现减少皮质发生前症状的医学博士在一组PSEN1运营商。这些发现后来被复制在一个单独的队列由Ryan和合作者35发现减少MD在皮层下结构,无症状携带者和增加医学症状运营商。车车结果发生前症状在我们集团,即使只在趋势水平,也同意先前的研究报告增加车车ADAD发生前症状或体积。34,36,37总的来说,我们的结果与之前的研究一致,在ADAD评估大脑微观结构和宏观结构。34,35在临床前零星的广告,描述了非线性轨迹MD和车车。13,15这个非线性轨迹的结果从一个amyloid-negative健康阶段过渡到一个amyloid-positive临床前和临床疾病阶段。然而,数据支持ADAD非线性轨迹是不太清楚,34表明参与者窝藏突变异常增加车车从早期的年龄。37ADAD鉴于这些先前的报道和小样本的大小我们的研究中,我们限制测试线性模型,但未来的研究与更大的群组研究中进行必要的测试更复杂的非线性轨迹。
我们的研究的主要发现是重要的map-to-map当地之间的联系11c - d绑定和皮质ADAD微观结构和宏观结构。这是第一次,大脑的结构性影响的证据astrocytosis作为衡量11据报道在ADAD c - d绑定。有趣的是,11c - d绑定与MD -协会,但积极的与车车。这一发现是一致的发散行为医学博士和车车措施如前所报道在零星的广告和额颞叶痴呆,15,38增加车车与减少MD,同时伴有萎缩增加。目前研究的新颖性,尽管MD和车车有不同的方向,他们都是地形生物标志物,MD降低,增加车车都反映了一个共同的基础神经炎症过程的11c - d绑定。
我们的结果在生理上合理。存在被假定为AD发病机制的核心,4和高11c - d绑定运营商预计发生前症状,正如前面发表。12在这个阶段发生前症状,炎症过程会产生细胞表型的变化包括增加细胞体积(神经元或神经胶质肿胀)和细胞数量(胶质招聘和激活),可以解释的减少皮质。15事实上,据报道,细胞体积的变化或胶质激活可以改变大脑组织的微观结构特性。39我们和其他人所做的研究发现ADAD发生前症状在扩散系数降低34,35使用相同的生物原理解释结果。最近宠物技术的进步使得这一假说,它是由动物研究和病理数据,现在体内进行测试。符合我们的主要假设,我们11c - d绑定结果忙解释,星形胶质细胞反应性可能是观察到的当地运营商发生前症状的结构性变化。
在症状性载体,观察增加皮质MD符合我们之前的症状阶段学习零星的广告。15在此阶段,组织的完整性和故障损失细胞膜和细胞内细胞器会导致水分子更容易移动,从而增加扩散系数。40
有意思的是,并不是所有的大脑区域显示astrocytosis提出减少皮质MD,反之亦然。有几个因素可以解释这种不匹配。首先,仅存的集群多重比较显示。的map-to-map结构措施和之间的相互关系11c - d绑定显示增加这些措施之间的空间一致性(没有显示)。其次,虽然我们的研究表明,两种现象同时发生,其他病理生理的因素除了astrocytosis, microgliosis等7,41神经肥大细胞膜通透性的改变,可能会占皮层MD变化。18,42此外,在这项研究中我们只测量一个astrocytosis标记(11c - d绑定),因此我们不能排除其他局部流程测量使用替代标记astrocytosis或microgliosis7,41可能导致MD任何给定地区的变化。
这项研究的结果有一些影响。首先,很明显从我们的扩散系数结果和先前的研究由美国和其他零星的广告,皮质MD患者在早期临床前阶段却降低了。15,43这一发现后跟普遍增加皮质MD一旦症状的疾病进展阶段。44,45神经炎症机制共同零星和家族性广告可能构成这些类似的皮质微观结构和macrostructural变化模式,加强神经炎症疾病发病机理中的作用。第二,我们已经表明,脑部炎症有结构相关,更重要的是,这些大脑的变化可以测量在分析脑组织的扩散性能和它的车车。事实上,大脑皮质MD与astrocytosis强化的价值评估组织的微观结构特性,正如前面提出的,15,40和进一步的研究是必要的调查皮质MD作为早期生物标志物的潜在效用。第三个重要含义涉及临床试验设计。炎症标志物是一个临床试验的兴趣,为患者分层和跟踪生物效应的药物。4在这方面,我们的研究结果11c - d宠物和最近的研究强调广告的星形胶质细胞标志物46,47激励进一步研究星形胶质细胞的使用宠物生物标志物在临床试验中。我们的研究结果还表明,MD和车车都是地形标志物辅助神经炎症过程的11c - d宠物,支持MD和车车的潜在增值广告生物标志物。著名的车车结果低于皮质MD的结果可能表明皮层组织生物标记比宏观结构更为敏感。在这方面,我们最近报道,皮质MD比车车更敏感的检测在额颞叶痴呆的神经退化过程38和零星的广告(准备)。此外,这项研究可能影响的解释MRI生物标志物在临床试验替代标记。什么样的生物标志物的变化预计将在试验旨在减少胶质激活和神经炎症吗?如果我们的解释是正确的和大脑炎症产生皮质增厚,皮层扩散系数降低,有效地减少脑部炎症的药物可能产生相反的效果:它会导致皮质萎缩和提高扩散系数对预处理状态。这个违反直觉的效应将支持大脑萎缩的概念在主动免疫治疗后(AN1792)48和被动(solanezumab49和bapineuzumab50)免疫试验是直接或间接地通过减少炎症引起的。
本研究的优势包括多通道成像方法和基于地表的方法,准确的选择克服处理限制在文献中突出显示。15更重要的是,本研究中的独特的队列和多通道mri pet数据提供有价值的见解在ADAD存在的结构相关。这项研究有一些局限性。首先,参与者包括很小的数量和结果进行解释时应特别谨慎,初步概念验证研究。然而,我们强调了罕见的条件,这个示例的独特性11c - d宠物,unicentric这群的性质,提出了多个比较只有结果,幸存下来。第二,扩散磁共振成像是特别容易领域构件。缺乏梯度场的地图不允许我们执行一个基于物理echoplanar成像畸变的校正。最后,尽管皮质MD和astrocytosis相关,鉴于横断面设计的研究,我们不能推断因果关系呈现数据。只有纵向研究长期随访可以建立事件发生的顺序,在广告。
这项研究表明,astrocytosis是早期事件发生前症状在家族性广告高峰阶段。重要的是,这个astrocytosis发生前症状有大脑结构相关联,是可以衡量的皮质MD和增加皮质厚度下降。改变大脑astrocytosis、微观结构和宏观结构同时发生随着病情的发展,导致减少星形胶质细胞的激活在疾病的症状相扩散系数增加,皮层变薄。这些结果应该考虑在临床试验中,神经影像生物标记物可以被正确地使用时作为结果的措施,以及建模时的预测结果对治疗的反应。
研究资金
这项工作是由瑞典研究理事会资助(项目2017 - 02965、2017 - 06086、k2014 - 61×-05817),瑞典战略研究基金会(社保基金、项目rb13 - 0192),克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会斯德哥尔摩郡Council-Karolinska研究所区域医疗培训和临床研究协议(ALF grant),通用电气医疗集团(给予),瑞典的大脑基础,老年基金会在瑞典,瑞典脑力,欧盟的痴呆协会FP7大型集成项目别忘了(之下uni-muenster.de /别忘了),老仆人的基础,卡罗林斯卡医学院的老化研究基金会,枪和Bertil Stohne基金会,厕所和汉斯·奥斯特曼基金会Ahlen基金会的Ake Wiberg基金会和Departament de你好de la Generalitat加泰罗尼亚,解放军estrategic de recerca我innovacio en你好(珀里斯)2016 - 2020 (SLT006/17/95)。
信息披露
作者没有利益冲突的相关研究。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢宠物研究的参与者和他们的亲属;乌普萨拉宠物中心员工和记忆诊所卡罗林斯卡大学医院,Huddinge;和安妮博士Kinhult Stahlbom临床专业帮助。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
这篇文章加工费由瑞典研究理事会资助。
- 收到了2019年5月2日。
- 接受的最终形式2019年11月18日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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