文摘
客观的确定肾上腺皮质轴(HPAA)功能障碍是前瞻性与全球认知障碍。
方法这个cross-cohort研究集成了2大的纵向数据集,白厅二世和国家卫生与发展调查(NSHD),在白厅二世研究收集的数据在2002 - 2004之间,2007 - 2009,和2012 - 2013;和NSHD 2006 - 2010年和2015年之间。串行唾液皮质醇样本收集在24小时内多次平均年龄61.2岁,65.9年在白厅二世和60 - 64年NSHD参与者。皮质醇概要文件使用皮质醇觉醒反应和定义我:点比率。认知功能是用细微精神状态检查在白厅二世和艾登布鲁克的认知考试,第三个版本,在NSHD,统一成一个分得分。模型调整年龄、性别、高血压和糖尿病的诊断,身体质量指数(BMI)、受教育程度、间隔HPAA和认知评估。
结果在全面调整模型,增加了我:点皮质醇比预期更好的晚年认知功能相关年后(0.02每增加SD更少的错误我:点皮质醇比值,p0.03 < 0.01)和语言流畅(SD增加语言流畅/ SD增加我:点比,p< 0.01)。年龄的增加,受教育程度较低,诊断为高血压,糖尿病的诊断,并增加BMI与恶化有关认知功能和贫穷的口头表达。没有抑郁和晚年认知之间的联系或扭转认知和晚年皮质醇概要文件之间的关联。
结论随后失去昼夜HPAA变异明显个人经历更多的认知障碍。它可能作为早期临床前认知衰退的标志。
术语表
- ACE-III=
- 艾登布鲁克的认知考试,第三版;
- AUC=
- 曲线下的面积;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- 车=
- 皮质醇觉醒反应;
- HPAA=
- 肾上腺皮质轴;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- NSHD=
- 国家健康调查与发展
肾上腺皮质轴(HPAA)是一个主要组件的生理应激反应和调节适应大脑功能的变化,特别是记忆、学习、和情绪。1各种证据链涉及的HPAA的开发和发展认知障碍,虽然这种关系的确切性质还不清楚,可能是双向的:下丘脑调控虽然预测从海马体和大脑边缘系统2-这些地区容易在临床前或早期老年痴呆症病理认知障碍常见。
神经退化的人可以证明高基线等离子体3和CSF皮质醇,4以及长期海拔急性期反应后的皮质醇。5,6代表性的神经影像学研究报道HPAA障碍与小海马7,- - - - - -,9和全球脑容量减少。10然而,一些纵向研究发现认知和皮质醇峰值之间没有联系11或昼夜变化。12
不同的皮质醇措施被认为是特定的生物学意义:例如,皮质醇觉醒反应(汽车)与空间记忆和认知需求的预期,13而削弱了昼夜变化与减少突触可塑性14和假设全球负面健康形象标志。15然而,很少有人口研究异形昼夜HPAA活动由于收集连环挑战皮质醇值超过24小时。使用串行唾液皮质醇的措施2人口研究,我们回答以下问题:HPAA功能障碍相关的纵向晚年全球认知障碍,如果是这样的话,是一个皮质醇在后续测量尤其是与认知障碍相关的吗?
方法
军团
这种分析整合数据集从2纵向群组:白厅二世和国家卫生与发展调查(NSHD)研究(图1)。白厅二世的研究是一项正在进行的研究的男性和女性,最初受雇于英国公务员年龄在35 - 55岁,在伦敦的办公室(6895名男性和3413名女性,反应率73%)在1985 - 1988年招聘研究。16自最初的体检,后续考试持续大约每5年,随着每一波2年才能完成。本研究获得白厅二数据从2002 - 2004 (n = 6967), 2007 - 2009 (n = 6761), 2012 - 2013 (n = 6318)。
NSHD是最古老的英国出生队列研究中,以下的样本5362名男性和女性参与者出生在1946年3月1周。17在2006年至2010年之间,当研究成员年龄在60和64年,2229名参与者的2856邀请(78%)进行了临床评估临床研究机构(n = 1690)或者自己家里访华期间研究护士(n = 539)。剩余的原始参与者,778死了,570人生活在国外,594年之前退出研究,564人失访。
认知评估
在白厅二世,细微精神状态检查(MMSE)在2007 - 2009年(平均年龄65.9岁)18和2012 - 2013年(平均年龄69.7岁)19一波又一波的数据收集。此外,参与者被要求生成S开头的写尽可能多的单词(音韵流畅性)和许多动物名称(语义流畅性)。一分钟是允许为每个测试;这些测试是0-35观察到的范围。
在NSHD,当参与者被69年的年龄,认知是在2149年评估参与者使用艾登布鲁克的认知考试,第三个版本(ACE-III),总分100,分为5个领域:关注和取向(得分0-18),语言流利(0 - 14),内存(0-26)、语言(0-26),视觉空间的函数(约)。一个定制版本的iPad ACE-III是由使用ACE移动(acemobile.org/32):拒绝或无法承担ACE-III;35没有完全完成ACE-III分数;通过设备故障353分数。完成ACE-III数据可供1729人(80.5%的人收到了家访)。20.ACE-III得分,分范围内直接与MMSE得分是提取与白厅二世为了协调认知措施研究。此外,语言记忆和视觉搜索速度进行评估前,参与者53岁时;这些都是采取措施的基线认知功能第一波前测量皮质醇(见下文)。音韵流畅性评估时书面白厅二世,参与者在NSHD口头要求大声说出这句话。2流利分数标准化跨单个队列分布。网上的原始分数和分布对于每个波白厅二世和NSHD(表格e 1,doi.org/10.5061/dryad.vb3g6p1)。
皮质醇的措施
唾液皮质醇样本获得的平均年龄61.2和65.9年白厅二世和从NSHD参与者(60 - 64岁图1)。样本采集前,参与者被要求避免刷牙或使用牙线刷牙和吃,喝酒或吸烟前30分钟。唾液皮质醇收集使用Salivette拭子。白厅二世参与者被要求提供总共6唾液样本:醒来;在30分钟,2.5小时,8小时,12小时后醒来;和睡前。NSHD参与者被要求在24小时内提供4份唾液样本:在诊所预约,在随后的晚上9之间点和9:30点在同一天诊所预约,第二天醒来,醒来后30分钟。参与者被要求冷藏之前发布的拭子样本的实验室在一个受保护的容器中。一本小册子被用于参与者记录信息采样包括收集日期,那天之后,每个样本和时间。唾液皮质醇水平测量使用商业与化学发光免疫分析法检测(CLIA;IBL-Hamburg,德国)。检测极限是0.44 nmol / L;intra-assay和interassay系数的方差小于8%。任何样品大于50 nmol / L是重复的。符合之前的分析,异常唾概要文件被排除在外21,22:包括使用皮质类固醇药物,集合时间暗示轮班工作模式(早上样品在4金宝搏188手机app我或在中午;晚上样本在8点),缺乏样本采集时间不正确的顺序示例计时,或任何皮质醇浓度超过3 SD的意思。
协变量
高血压被定义为高血压的诊断,常规处方抗高血压,或收缩压大于140毫米汞柱,舒张压大于90毫米汞柱(取自2阅读)。糖尿病被定义为participant-reported医生诊断1或2型糖尿病,空腹血糖7.0更易/ L,两个小时post-load葡萄糖11.1更易/ L,或使用糖尿病药物。身高和体重测量的标准化协议和身体质量指数(BMI)计算(公斤/米2)。受教育程度定义为最高资格离开全日制教育在白厅二世在NSHD参与者和26岁的参与者。抑郁症caseness定义使用一般健康问卷确定抑郁症状,以前实施的戈德堡和希利尔23和NSHD队列由詹姆斯·内et al。24得分:5或以上(李克特量表记录为每个项目总结之前)0-0-1-1被用作阈值。NSHD,反是被从数据收集60 - 64岁,唯一可用的波与皮质醇措施可用。白厅二世,反是被从数据收集与第二波皮质醇评估(2007 - 2009),2组在相同年龄时,和任何缺失的协变量数据更新从早期皮质醇评估如果可用。
统计分析
全球认知状态分范围内测量(MMSE在白厅二世;类似的规模从100点ACE-III NSHD)。鉴于MMSE负偏差的分布,通常转换使用日志(31−MMSE评分)。25两个派生皮质醇措施:(1)车,计算了峰值皮质醇-皮质醇醒来;(2)定义的昼夜变化我:点比,计算了峰值皮质醇除以当天最新采取的样本(样本6在白厅二世,样本4 NSHD)。为了比较直接接触,持续的措施(语言流畅分数,汽车,对数转换我:点比率)标准化的意思是0和SD 1。共实施为高血压(yes / no)、糖尿病(yes / no)、体重指数(连续)和受教育程度(< O, O水平,水平)。
线性回归是用来估计皮质醇的纵向协会与晚年认知能力的措施,年后皮质醇集合。滞后模型,模型中的皮质醇测量从一个数据收集波前认知测量和估计都是调整后续的间隔。不使用来自2007 - 2009年的波白厅二世和年龄在60 - 64 NSHD使用完整的病例。协变量模型也被估计使用多个归咎为失踪(20数据集通过链方程使用mi转嫁命令占据)。单变量分析是第一次执行之间的认知与每个皮质醇测量和协变量,紧随其后的是一个完全调整模型。所有收集的数据从白厅二世从相同的参与者在多个波被参与者聚集。最后,同样的模型与逆转的结果重复和曝光,皮质醇措施滞后风险敞口和认知结果的措施。占据14.1版本(StataCorp、大学城、TX)是用于所有分析。
数据可用性
真正的研究人员可以适用于白厅二世访问数据和NSHD数据通过一个标准的应用程序。鉴定病人数据可供分享与其他任何善意的研究员高质量的研究成果。个体层面和聚合数据可从白厅二12阶段的数据收集从1985年开始。聚合数据可供NSHD跨24一波又一波的数据收集从1946年开始。所有数据共享必须同意的范围内给先前的研究成员和符合严格的数据安全标准,坚持道德的核心原则,公平,高效的数据共享组由英国医学研究理事会(英国)和数据共享协议。申请数据共享可以通过建立协议概述医学研究理事会终身健康和老龄化UCL单元(nshd.mrc.ac.uk /数据/数据/)和白厅二世(ucl.ac.uk iehc /研究/ epidemiology-public-health /研究/ whitehallII /数据共享)。
结果
参与者的平均年龄从白厅的3波数据2002 - 2004,2007 - 2009,和2012 - 2013年是61年,65.8,和63.3年(表1)。女性在两组表现出更大的汽车;男性表现出更大的我:点比率。转换的细微错误归一化分配足够合适的分析(平均0.87,平均0.69,2.62峰度,偏态0.08;图e 1中,doi.org/10.5061/dryad.vb3g6p1)。获得的更大的受教育程度是男人在两个组别,高血压和更大的体重指数更普遍在白厅二人组。每个认知结果的均值和SD和皮质醇测量和流行了表1。之间的交互项我:点比和MMSE错误和之间的性生活并没有透露我:点比(p= 0.770)、汽车(p= 0.902),或者曲线下的面积(AUC) (p= 0.455),或之间和流畅我:点比(p= 0.411)、汽车(p= 0.880),或者AUC (p= 0.223)。
之间的联系我:点比和随后的认知功能在单变量(表2)分析(0.03少MMSE错误/ SD增加我:点每年比,95%可信区间0.02到0.04错误错误,p< 0.01),仍当完全调整(0.02少MMSE错误/ SD增加我:点比,95%可信区间0.00 - -0.03,p= 0.01)(表3)。之间的关联我:点比率(0.06 SD和口头表达也明显增加,每增加SD语言流畅我:点比,95%可信区间0.04 - -0.08,p< 0.01),仍完整的调整(增加0.03 SD语言流畅/ SD增加我:点比,95%可信区间0.01 - -0.05,p< 0.01)。年龄增加,男性,更大的受教育程度,增加了BMI,高血压和糖尿病的诊断也与贫穷晚年认知功能有关。抑郁症caseness与晚年认知减毒充分调整(95% CI−0.05至0.01,p= 0.17)。
没有发现关联之间的汽车和随后的MMSE错误或口头流利单变量或完全调整模型。增加年龄、受教育程度低,高血压的诊断,诊断糖尿病,体重指数增加,增加皮质醇之间的延迟测量和认知评估都严重认知功能(表3)。每个也与贫穷有关语言流畅(随访间隔除外)。总的来说,没有潜在的认知功能之间的关联和随后的皮质醇明显。
最后,在考虑基线认知功能的贡献,相应的,直接对比认知评估基线只是用于白厅II参与者(表的军医,doi.org/10.5061/dryad.vb3g6p1)。进一步白厅子集内的多元分析,未来的皮质醇昼夜变化之间的联系和晚年认知能力坚持即使基线认知能力调整(表的军医,doi.org/10.5061/dryad.vb3g6p1)。语言流畅,协会在调整衰减性能数据收集前波(表的军医,doi.org/10.5061/dryad.vb3g6p1)。措施之间的皮质醇在每个分析中,大约69%的和谐军团有完整的皮质醇措施措施,晚年认知结果,反是。所有模型都是重复使用多个参数数据占失踪,没有不同于主要的结果分析(表e - 3,doi.org/10.5061/dryad.vb3g6p1)。
讨论
在我们的纵向cross-cohort研究,降低了我:点皮质醇比值是前瞻性与小障碍在晚年认知,随后减少语言流畅后调整年龄、性别、受教育程度、高血压、糖尿病、BMI和抑郁。没有发现潜在的协会之间的汽车和认知功能在随访。没有发现反向关联之间的认知和晚年皮质醇的措施。总的来说,这些发现表明钝化HPAA昼夜变化之前,可能导致增加晚年认知能力下降的风险。
这些结果应该解释的背景下研究设计的优点和缺点。主要优势是大样本大小通过集成与和谐曝光2纵向军团,结果,和长期合作,协调,参与联盟。26第二,5 - 9年间从皮质醇测量认知评估允许长期结果确定。多个皮质醇样本集合在24小时内允许HPAA活动的准金宝搏188手机app确分析。最后,从唾液代替血清皮质醇集合11最小化静脉穿刺引起的急性应激反应时测量自由,释放皮质醇。
尽管如此,挑战皮质醇收集量的明显缺失的数据在两个组别,这可能是missing-not-at-random。例如,较低的个体认知措施不太可能完全24小时皮质醇资料,引入的潜在来源选择偏见在我们完成情况的方法。然而,估计这些模型再次使用多个归责不产生不同的结论(e - 3,表doi.org/10.5061/dryad.vb3g6p1)。此外,虽然2组可比在大多数方面,准确收集时间表唾液皮质醇不同(6次/ 24小时在白厅二世;4次/ 24小时NSHD)。因此,AUC是最佳的方法来描述皮质醇剖析,AUC计算更准确比NSHD白厅二世。我:点比率衡量的被选为昼夜削弱而不是直接利用2类似的收集点。此外,cohort-specific估计通过数据收集的差异受到影响。基线认知是只能在白厅二世参与者,而其他具体认知领域只是重复NSHD参与者。昼夜变化与晚年认知仍明显在白厅二世参与者调整基线认知,搜索速度和语言记忆和系数方向是一致的(尽管动力不足)在NSHD参与者(表e-6和e -,doi.org/10.5061/dryad.vb3g6p1)。共同点与其他群组研究,我们的研究结果可能受残余混杂和特定于人口和时代下的研究。最后,我们的发现转化为痴呆的诊断是不可能由于这个年龄段的临床病例数量相对较低。然而,认知障碍证明了MMSE和ACE-III白厅二世和NSHD罕见的年龄我们检查:虽然不是痴呆的定义,MMSE分数在24被发现只有0.48%,0.78%,1.84%,白厅二波7,9日和11日分别;和ACE-III分数低于82的6.5%的NSHD参与者,享年69岁。
虽然有相对较少的研究类似的大小进行比较,我们发现HPAA功能障碍与晚年认知障碍与巴尔的摩纵向研究的结果是一致的老化和阿姆斯特丹的纵向老化研究,报告增加昼夜变化和随机皮质醇水平联系在一起同样岁老年人的前瞻性与认知功能受损和阿尔茨海默病的风险,分别。11,27此外,HPAA障碍之前也曾与潜在的认知能力下降与积极认知健康成年人β-amyloid PET扫描,这表明HPAA功能障碍可能是一个标志,分享,甚至调解致病性β-amyloid机制在认知障碍可能代表阿尔茨海默病的早期临床前阶段。28我们的研究结果还表明一个HPAA障碍和认知之间的联系只有随着年龄的增长变得明显,27符合认知能力下降的敏感期。29日类似联想不在年龄从组成军团:没有皮质醇概要文件之间的潜在关联认知评估2002 - 2004和2007 - 2009年在白厅二世12;没有代表性的皮质醇昼夜变化之间的联系和认知措施在NSHD参与者的年龄在60 - 64。22
特定的协会我:点比例与晚年认知凸显钝化HPAA周日变化的意义。虽然证明了尺度效应显得小,甚至小每年个人可能累积效应影响时考虑人口水平,尤其是认知衰退可能几十年来亚临床进展。第二,发现表明额外的机制显然导致认知老化的人口,更成熟的风险因素如糖尿病和高血压。这其中牵扯到的HPAA障碍对晚年认知障碍的潜在致病因素,提供了一个可能的小说为未来的研究目标和潜在的治疗靶点。在细胞水平,削弱了昼夜变化与突触可塑性降低有关。14此外,削弱了昼夜变化假设表明在衰老和适应能力降低心血管剖面的变化。15,30.因此,反应从内分泌、免疫和心血管系统可以启动或放大环境和心理压力,造成痴呆等负面的健康后果。31日缺乏前瞻性的汽车和认知之间的联系在我们的研究可能表明一个更微妙的角色的汽车,很难确定给定数据在我们的研究局限性。尽管与空间记忆有关,32汽车被认为是预测认知的需求考虑以前的经验,13因此它没有逆行性遗忘患者,33从午睡醒来后,34当在半夜醒来。35车结构上合理的这样一个角色,因为海马输入下丘脑和海马体的功能提供一个有凝聚力的构建和表示外部世界通过处理关系随着时间的推移,空间和环境因素。
鉴于钝化HPAA昼夜概要文件可能会提供一个生理基质初期的认知能力下降的人口,HPAA障碍可以提供修改在痴呆的潜在目标。选择性抑制11-β-hydroxysteroid脱氢酶- 1,一种酶选择性地表达人类海马、小脑、额叶皮质,从循环再生糖皮质激素可的松,放大细胞内糖皮质激素的浓度,与提高语言流利有关健康的老男人,在2型糖尿病老年男性和口头记忆。36总的来说,HPAA和认知之间的关系是复杂的;然而,我们的研究结果支持日HPAA损失变化的早期标志晚年认知障碍和潜在的未来目标疾病修改。
作者的贡献
徐:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据,统计分析,研究监督。m·理查兹:起草/修改手稿,数据采集,数据分析或解释,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据。答:阿卡:起草/修改手稿,数据采集、研究或设计概念,接受责任进行研究和最终批准,采集的数据,获取资金。c . Udeh-Momoh:起草/修改手稿,接受责任的行为研究和最终批准。d·戴维斯:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,统计分析,研究监督,获得资金。
研究资金
NSHD,核磁共振,and A.T. are supported by core funding and grant funding (program codes: MC_UU_12019/1, MC_UU_12019/3) from the UK Medical Research Council. D.D. is funded through a Wellcome Trust Intermediate Clinical Fellowship (WT107467). The Whitehall II study is supported by grants from US NIH (R01AG013196, R01AG034454), UK Medical Research Council (K013351), and British Heart Foundation (RG/13/2/30098).
信息披露
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脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由威康信托基金会资助。
- 收到了2018年11月17日。
- 接受的最终形式2019年7月9日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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