文摘
客观的β-Amyloid (Aβ)病理学在可能与路易体痴呆患者中是很常见的(下文)。然而,病理基础和Aβ宠物的鉴别诊断性能并不成立于下文。我们的目标是调查与病理的相关性11C-Pittsburgh化合物B(加以吸收宠物的情况下在临死前的诊断可能下文或路易身体疾病(精神的小黑裙)尸检。
方法解剖病例接受了临死前的PiB-PET并分配一个临床诊断可能下文或小黑裙尸检包括(n = 39)。主要终点是病理诊断的小黑裙),阿尔茨海默病(AD),或混合(小黑裙和广告)病理学;第二端点包括需要Aβ相扩散和神经炎的Aβ斑块。
结果降低全球皮质加以标准摄入值比率(SUVr)杰出的情况下的小黑裙与广告或混合情况下病理的准确性达93%。更大的全球皮质加以SUVr与更高的需要Aβ阶段(r= 0.75,p≤0.001)。分布分析表明Aβ病理相对幸免的枕叶的混合病理学和小黑裙比例广告没有小黑裙,在他整个大脑皮层的参与。全球皮质加以SUVr主要是与大量的扩散有关Aβ斑块与小黑裙的情况下多变量回归模型。
结论低加以吸收准确区分例从例广告或混合病理学的小黑裙,与需要Aβ相关联。分散的严重性Aβ病理学是主要的贡献者在小黑裙高架加以吸收。
证据的分类本研究第三类提供证据证明低加以吸收准确区分患者从那些广告或混合病理学的小黑裙。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 创新艺人经纪公司=
- 脑淀粉样血管病;
- 下文=
- 路易体痴呆与;
- DP=
- 弥漫性斑块;
- 的小黑裙=
- 路易的身体疾病;
- MCALT=
- 梅奥诊所成人寿命模板;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 非功能性测试=
- 神经原纤维缠结;
- NIA-AA=
- 研究所Aging-Alzheimer协会;
- NP=
- 神经炎的斑块;
- pDLB=
- 可能的下文;
- 加以=
- 11 c-pittsburgh复合B;
- pRBD=
- 可能的REM睡眠行为障碍;
- SUVr=
- 标准摄入值比
阿尔茨海默病(AD)病理,尤其是β-amyloid (Aβ)病理,是常见的路易身体疾病患者(精神的小黑裙)尸检。1,- - - - - -,3符合,超过一半的患者可能与路易体痴呆(pDLB)升高AβPET扫描。4Aβ宠物的neuropathologic基础的调查发现患者pDLB或autopsy-confirmed小黑裙没有广告仅限于单案例研究或病例系列。5,- - - - - -,8
神经炎的斑块(NPs)主要由Aβ40是广告的病理特征和作为主要贡献者积极AβPET扫描与AD痴呆组。9,- - - - - -,15弥漫性斑块(DPs)主要由Aβ42在正常老化很常见,通常发生在缺乏神经原纤维缠结(非功能性测试)τ病理学。DPs患者通常是丰富的小黑裙。16患者的一个子集的小黑裙也与τNPs NP核心,不容易区分从DPs Aβ宠物可能会导致一些矛盾的决心AD-related病理pDLB患者。5,6,17,18理解的病理基础Aβ宠物发现小黑裙是至关重要的使用Aβ宠物作为生物标志物的AD患者病理pDLB具有特别的意义,为病人选择临床试验设计目标AD-related Aβ沉积。
最广泛的调查Aβ宠物配体11C-Pittsburgh复合B(加以)。PiB-PET和解剖相关性研究表明,加以专门β-pleated表结合的淀粉样蛋白存在于NP和DP在大脑皮层灰质和Aβ在血管壁的沉积。10,17,- - - - - -,19因为Aβ内容不同斑块和血管存款,加以结合DP和血管存款可能不太著名的NP。17类似的配体结合的变化也被观察到18F-labeled Aβ宠物配体。9,13,15因此,可能会有分歧Aβ宠物发现和neuropathologic广告在一些患者的诊断pDLB微分水平的DP和NP病理学。6,8
在目前的研究中,我们调查的病理基础PiB-PET发现pDLB或患者临床诊断病例被发现在尸体解剖的小黑裙。我们的目标是(1)确定Aβ病理学的分配和最优截断值来区分例广告或混合广告和小黑裙病理病理情况下较低的小黑裙或根本没有广告,20.(2)确定的相关性临死前的PiB-PET尸检需要Aβ阶段,和(3)确定NP的贡献和DP PiB-PET发现病例的小黑裙。
方法
参与者
本研究的参与者来自2纵向群组:梅奥诊所的阿尔茨海默氏症研究中心和梅奥诊所的研究老化,这是一个从奥姆斯戴德县,人口基数的明尼苏达。21从这两个军团,我们研究参与者接受了临死前的PiB-PET解剖成像MRI检查和神经病理学核心阿尔茨海默病研究中心从2006年到2018年(n = 189),我们根据第三财团包括参与者被诊断为pDLB标准22在任何时间在纵向临床评价或被诊断为有精神的小黑裙)尸检(n = 39)。我们使用了三比四财团pDLB因为所有的临床诊断标准的临床评估发生在出版之前4日联盟的标准。20.例额外的广告或血管疾病病理并不排除在外。临床评估详细的从这些军团在以前的报告。21,23短暂,帕金森症的存在决定统一帕金森病评定量表得分第三部分> 4。视觉幻觉的特征被完全形成,并不局限于单一事件,和不相关的另一个医学问题,治疗,或高级痴呆。波动被认为是现在如果病人分3到4 4-item梅奥的波动范围。24可能的REM睡眠行为障碍(pRBD)会见了睡眠Disorders-II国际分类诊断标准为pRBD B。25临床评估进行没有任何访问PiB-PET结果。
病理检查
标准化的方法被用于由专家神经病理学家(M.E.M. neuropathologic评估,D.W.D.,一个nd J.E.P.) blinded to PiB-PET results. Sampling was done according to the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease protocol26和第四下文财团的报告。20.路易体病理与有色人种协进会抗体免疫组织化学评估(1:3000兔多克隆;梅奥诊所的抗体)使用协议(甲酸预处理和DAKO(安捷伦科技,圣克拉拉,CA)涂抹聚合物信号检测),已被证明是相当或优于其它方法。27存在、密度、半定量的分数和分布的路易体有关病理学遵循下文协会4日报告的建议。20.Aβ斑块和非功能性测试进行评估与修改Bielschowsky银染色或thioflavin-S,推荐由国家研究所Aging-Alzheimer协会(NIA-AA)标准。28,29日如前所述,14thioflavin-S显微镜是用来分配需要淀粉样阶段。30.NP评分确定了四点半定量的评价:0 =没有,1 =稀疏,2 =温和,3 =频繁。Aβ免疫组织化学在大脑皮层、海马、基底神经节和小脑被用来分配需要淀粉样阶段如下:阶段1 =大脑皮层,2 = CA1 /菌丝层阶段,第三阶段=基底神经节或海马齿状筋膜,4级=中脑或CA4的海马体,5 =小脑和阶段。DPs得分为0 =没有,1 =稀疏,2 =温和,或3 =频繁,根据国家协调中心老年痴呆症神经病理学的指导方针。31日NFT-tau病理学的分配用于分配一个Braak非功能性测试阶段。32我们广告的标签只适用于情况见过中间或高广告名称NIA-AA标准。28,29日
例中间,或者很有可能下文(根据下文联盟标准)的4日报告低的广告病理学(根据NIA-AA标准)被列为小黑裙;例中间,或者很有可能下文和中间或高广告病理被划分混合LBD-AD病理学;和例中间或高广告和没有小黑裙病理学或可能性低下文被分类广告。
核磁共振和PiB-PET成像
MRI检查在3 t(通用电气医疗集团,芝加哥,IL)。三维高分辨率magnetization-prepared快速梯度回波采集与≈1毫米立方决议获得解剖分类和标签。PET / CT扫描仪(通用电气医疗集团)在3 d模式下操作被用来获得宠物图像。病人被注射平均596兆贝可(范围292 - 729兆贝可)11C-PiB。40分钟后11C-PiB吸收时期,20分钟加以扫描组成的四个5分钟动态帧。
PiB-PET图像分析
PiB-PET图像分析进行自动图像处理管道,其中包括严格的宠物登记每个主题的3 d图像卷使用SPM12 t1加权磁共振成像。核磁共振成像是分割与统一的分割与population-optimized SPM12先验和设置从梅奥诊所成人寿命模板(MCALT)。区域皮质吸收加以确定MCALT_ADIR122地图集。33全球皮质加以保留标准摄入值比率(SUVr)获得双边顶叶(包括后扣带和楔前叶),时间,前额,前额,和前扣带区引用到小脑小腿地区如前所述。34加以SUVr各体素值中值是引用的左、右小脑小腿吸收。于MCALT进行空间分布分析使用SPM12比较加以SUVr小黑裙组的混合LBD-AD和广告组。这些比较的地图显示的p< 0.05的水平。修正为多个比较应用错误发现率误差修正。
统计分析
受试者的特征描述方法和SDs连续变量和计数和百分比为分类变量。三组的差异特征进行评估与1路的方差分析或χ2测试。对比是使用方差分析比较细微精神状态检查(MMSE)得分为广告和小黑裙和LBD-AD和LBD-AD vs的小黑裙。比较全球皮质加以SUVr小黑裙vs LBD-AD和广告,我们计算接收机操作曲线下的面积,灵敏度、特异性和准确性。皮尔森相关调整时间从核磁共振成像到死亡是用来描述和测试需要的协会Aβ阶段与全球皮质加以SUVr。我们使用了一个多元线性回归模型来检验是否NP, DP,或者他们的交互作用导致了全球皮质加以SUVr后调整时间从核磁共振成像到死亡。
证据的分类
主要的研究问题是确定Aβ病理学的分布和最优截断值来区分情况下广告或混合广告和小黑裙病理病理情况下较低的小黑裙或根本没有广告。本研究为区分患者提供了第三类证据的小黑裙的广告或混合病理学使用加以SUVr。
数据可用性
匿名数据没有公布在本文将会被要求提供任何合格的调查员。
结果
群的临床和病理特征
群组分类特征的病理组织中列出表。病理组没有年龄差异在成像或死亡,时间从成像到死亡,APOEε4状态或临床痴呆评定笔盒分数时成像,但LBD-AD女性更高的频率(47%)组比小黑裙)(0%)或广告(17%)。此外,广告组平均比小黑裙或LBD-AD组MMSE得分较低(p< 0.01)。而所有情况下的小黑裙和广告组有帕金森症时成像,LBD-AD中的频率较低(56%)。同样,所有病例的小黑裙集团当时pRBD成像,但LBD-AD频率较低(69%)和广告(17%)组。视觉幻觉观察更频繁的小黑裙(77%)和LBD-AD(62%)比广告组(17%),但没有差异的频率波动的影响。根据临床评估,有例轻度认知障碍(n = 2)和认知能力未受损伤的情况下在小黑裙)组(n = 2)和LBD-AD组(n = 2)。例轻度认知障碍的帕金森症。所有患者的临床诊断pDLB要么小黑裙(10 19,53%)或混合的小黑裙和广告病理学尸检(19日的9 47%)。另一方面,多数患者的临床诊断AD痴呆也实现了pDLB没有AD病理与临床标准的小黑裙(6 8 75%)。因此,识别的小黑裙的准确性显著降低广告的设置痴呆诊断。有病例LBD-AD组(n = 7)被诊断为疑似广告痴呆和不满足的临床标准pDLB临死前的,尽管他们中间,或者很有可能在病理上的小黑裙。
病理上,小黑裙和LBD-AD团体组成的情况下与过渡或弥漫性的小黑裙,和广告组4例没有路易体病理和2例amygdala-only路易体病理、分类广告组的人,因为他们有可能性低的小黑裙高广告病理学根据第四届协会标准。正如所料,平均Braak非功能性测试阶段,需要Aβ阶段增加从小黑裙LBD-AD和广告组。而没有小黑裙例NP频繁,只有21%的人温和的NP, 64%的小黑裙例有中度到频繁的DP。因此,DP在小黑裙更丰富的NP组。广告组3例,3例在小黑裙组梗塞。脑淀粉样血管病(CAA)中观察到的小黑裙组中2例,1例LBD-AD组。
PiB-PET发现病理组
分布区域的差异加以SUVr病理组显示在中间图1。广告组大加以吸收在整个皮质的小黑裙组相比,虽然吸收在枕叶皮质区和主感觉和运动皮层相对幸免的小黑裙组相比LBD-AD组。枕叶皮质区显示最大的广告组中加以吸收相比LBD-AD组(p< 0.05)后错误发现率校正误差。
这些比较的地图显示的p< 0.05的水平t值显示在彩条。修正为多个比较应用错误发现率误差修正。广告=阿尔茨海默病;小黑裙=路易的身体疾病。
图2一个显示了不同的全球皮质病理组织中加以吸收。在这一群人,全球皮质加以SUVr完全分离的广告和小黑裙病理组织。全球皮质加以SUVr杰出的情况下与高广告(即中间。,的小黑裙- - - - - -一个D一个nd AD groups) from cases with LBD with low AD with 80% sensitivity, 86% specificity, and 93% accuracy (i.e., area under the receiver operating characteristic curve). The highest accuracy (93%) in distinguishing the 2 groups was at the cutoff PiB SUVr value of 1.88, which corresponds to the centiloid value of 56.74. Global cortical PiB SUVr correlated with the Thal Aβ phase in the entire cohort after adjustment for the time between imaging and death (r= 0.75,p< 0.001)(图2 b)。
PiB-PET病例发现和β-amyloid斑块的小黑裙
因为我们的一个目标是确定NP的贡献和DP与小黑裙PiB-PET发现在这种情况下,我们只包括案例的小黑裙和LBD-AD (n = 33)和排除情况下广告组(n = 6)从这个分析。例没有DP (n = 4)结合案例与稀疏DP (n = 2);同样,例没有NP (n = 2)结合案例与稀疏NP (n = 12)由于在两组小数字。
加以SUVr完全分离的小黑裙用例没有从那些频繁的DP /稀疏DP。有4例(25%)例/稀疏NP无高加以SUVr水平(> 1.98),和这些情况下重叠加以SUVr例NP频繁。所有4例也频繁DP。另一个例外是在温和的NP组。这种情况下有一个最低的加以SUVrs整个队列和温和的NP但没有DP。图3显示了加以SUVr值的情况下,没有频繁的NP和DP /稀疏的温和。在多变量模型中,我们研究了NP和DP水平的贡献加以SUVr,发现加以SUVr的主要原因是大量的DP但不是NP的小黑裙和LBD-AD病例。多变量模型的结果和酒吧的情节加以平均SUVR当NP和DP类别相结合提出了图4。
差异在全球皮质11C-Pittsburgh化合物B(加以标准摄入值比率(SUVr)在例(A)和(B)扩散神经炎的β-amyloid斑块。
讨论
的前瞻性群组pDLB和autopsy-confirmed具嬉皮精神的小黑裙)例患者接受了临死前的PiB-PET考试,全球皮质加以SUVr准确区分情况下与小黑裙的广告或混合的小黑裙和AD病理,需要Aβ相关联。皮质加以SUVr较低的小黑裙在枕叶皮层例相比,混合的小黑裙和广告病理学和混合的小黑裙与广告和广告相比,病理情况下分布分析。此外,最主要的原因是DP的严重程度对全球皮质加以SUVr在病理情况下的小黑裙或混合的小黑裙和广告。
早些时候在同意尸检的研究精神的小黑裙),超过一半的情况下,我们研究了共存AD-related病理NPs和NFT-tau组成的。小黑裙组所有的情况下都是男性,和大约一半的病例LBD-AD组是女性,表明女性的小黑裙更可能有混合的小黑裙和AD-related病理学。这种性别差异在病理参与需要进一步调查。
正如预期的那样,皮质加以SUVr更高的LBD-AD相比小黑裙)组和广告相比LBD-AD组。此外,皮质加以SUVr完全分离的广告和小黑裙团体。提高大脑皮层的地形分布加以SUVr遵循一个模式,相对幸免的枕叶皮质的小黑裙LBD-AD组相比,和更重要的参与观察枕叶皮质的广告相比LBD-AD组。这种分层模式的相对节约的枕叶皮层下级Aβ指出那些枕叶发现可能有助于病理评估和分级Aβ病理的情况下的小黑裙。高架枕叶皮质区加以SUVr与创新艺人经纪公司有关。19然而,在这个群体中,只有2例CAA的小黑裙。因此,它是不可能解释的相对贫乏的枕叶皮质区与缺乏创新艺人经纪公司的情况下的小黑裙。另一方面,相对节约的枕叶皮层与小黑裙Aβ病理的情况下可能会影响病理生理的过程描述的小黑裙。16例如,患者pDLB枕叶的特点是代谢减退35和变性temporal-occipital预测与视觉相关的幻觉。36因此,低水平的Aβ病理功能中断的发生在一个地区pDLB患者。这个违反直觉的发现可能解释机制导致的大脑某些区域的相对节约Aβ病理学。提出,Aβ地区倾向于存款显示连续水平的提高突触激活和可塑性。37患者的精神的小黑裙),突触可塑性受损是由于路易在突触前神经突终端,和枕叶皮质是受影响的地区之一。此外,在某种程度上,代谢减退在小黑裙宠物与突触的完整性,枕叶皮层似乎影响最。另一个可能相关的解释可能是Aβ斑块内容的差异(即。更丰富的DP比NP)患者的小黑裙。是否相对节约的枕叶皮质区Aβ病理学与更高水平的DP NP相比的小黑裙需要调查与定量病理评估样本的枕叶皮层。
高架AβpDLB PET扫描是一种常见的特性,观察到60%的患者pDLB。4,5,23,38,39案例报告显示显著的DP负载导致高架加以SUVr,在某些情况下,在没有额外的AD-related病理学和病理诊断的广告。6,- - - - - -,8在最近的研究中,的主要决定因素加以SUVr DP的丰度。在缺乏DP, NP不是主要因素加以SUVr。因为频繁的DP的小黑裙AD病理是一个截然不同的特性较低的病理生理学,更高的加以SUVr截止值可能需要的分类pDLB患者将有资格获得病理诊断的广告。在我们的群体中,加以SUVr值为1.88,这对应于一个centiloid值为56.74,准确区分中间高广告的存在根据NIA-AA标准。然而,我们注意到少数情况下丰富的DP和低AD病理有更高加以SUVr和稀疏的DP一样,温和的NP,和中间的广告加以SUVr截断值。是否频繁DP和低广告病理学的小黑裙将演变成广告是未知的。然而,有一个协会之间的av - 1451和全球皮质吸收加以SUVr pDLB,表明患者pDLB水平较高的Aβ也积累更多τ病理学。1
这个研究的一个限制是常见的所有临死前的成像和病理相关性研究是时间间隔的PET扫描死在个人不同。尽管没有发现差异在临床组和分析都是这个时间间隔的长度调整的结果在个别病人进行解释时应特别谨慎。此外,在解剖研究的一个挑战是将例晚期痴呆。因此,病理诊断为广告参与者的子集MMSE分数很低。
和发展中的Aβ-modifying疗法的病人在广告领域,包含pDLB患者,在他Aβ影响疾病进展和生存,1,2,40,- - - - - -,43在一些试验针对Aβ正在成为可能。许多pDLB将患者分为N + T−−根据NIA-AA研究框架,44由于大量的DP部分。修改DP是否会影响疾病进展pDLB仍有待观察。然而,使用高截止Aβ宠物积极性,可以准确地识别pDLB患者也有NP是中间高广告病理学的一部分。这项研究提供了所需的验证识别pDLB患者AD-related病理的基础上Aβ宠物。
作者的贡献
k . Kantarci:设计或概念化的研究中,数据收集、分析和解释数据,起草手稿,研究资金。v.j.n劳:数据收集、分析和解释数据的修改手稿。问:陈,S.A. Przybelski、T.G. Lesnick C.G.施瓦兹,马丁Senjem,评论和甘特:分析或解释的数据,修改手稿。C.R.杰克,Jr . j . Graff-Radford D.T.琼斯,科学博士Knopman, n . Graff-Radford T.J. Ferman J.E. Parisi D.W.迪克森司令部彼得森,背面Boeve,和主机穆雷:数据收集、分析和解释数据的修改手稿。
研究资金
这项研究是由美国国立卫生研究院(R01 AG040042、R01 AG11378 P50 AG16574, U01 AG06786,和C06 RR018898),基础科琳博士Schulerand, Mangurian路易体研究基金会,埃尔希和马文Dekelboum家庭基金会,史密斯和罗伯特·h·克拉丽斯和阿比盖尔范布伦阿尔茨海默病研究项目。相应的作者有完全访问所有的数据在这项研究中,并最终负责决定提交出版。
信息披露
k . Kantarci是数据安全监测委员会武田全球研发中心,公司;接收来自热心研究支持Radioparmaceuticals和礼来公司;和接收资金来自美国国立卫生研究院和阿尔茨海默氏症药物发现的基础。拜耳先灵葆雅制药公司诉劳咨询,Piramal生命科学、和默克研究和接收研究通用电气医疗集团的支持,西门子分子成像,AVID Radiopharmaceuticals,美国国立卫生研究院(NIA,国家癌症研究所)。问:陈,美国Przybelski、t . Lesnick和c·施瓦兹报告没有披露相关的手稿。m . Senjem持有股票在基列科学公司,Inovio制药、美敦力公司,Oncothyreon, Inc ., PAREXEL国际。j·冈特报告没有披露相关的手稿。c .杰克为礼来公司提供咨询服务。他是由美国国立卫生研究院和亚历山大的家庭老年痴呆症教授梅奥的基础。j . Graff-Radford和d·琼斯报告没有披露相关的手稿。 D. Knopman served as deputy editor for Neurology; served on a Data Safety Monitoring Board for Lilly Pharmaceuticals; serves on a Data Safety Monitoring Board for Lundbeck Pharmaceuticals and for the Dominantly Inherited Alzheimer Network study; served as a consultant to TauRx Pharmaceuticals ending in November 2012; was an investigator in clinical trials sponsored by Baxter and Elan Pharmaceuticals in the past 2 years; is currently an investigator in a clinical trial sponsored by TauRx; and receives research support from the NIH (U01-HL096917, AG-037551). N. Graff-Radford, T. Ferman, J. Parisi, and D. Dickson report no disclosures relevant to the manuscript. R. Petersen consults for Roche, Inc, Merck, Inc, Genetech, Inc, Biogen, Inc, and Eli Lilly and Co, Pfizer, Elan Pharmaceuticals, Wyeth Pharmaceuticals, and GE Healthcare; receives royalties from the publication of Mild Cognitive Impairment (Oxford University Press, 2003); and receives research support from the NIH (UF1-AG32438, U19-AG24904, RF1-AG57547, U01-AG016976). B. Boeve has served as an investigator for clinical trials sponsored by GE Healthcare and Axovant; receives royalties from the publication of Behavioral Neurology of Dementia (Cambridge Medicine, 20179); serves on the Scientific Advisory Board of the Tau Consortium; and receives research support from the NIH (U01-AG045390, U54-NS092089, R01-AG041797, U01-NS100620, R01-AG38791), the Mayo Clinic Dorothy and Harry T. Mangurian Jr. Lewy Body Dementia Program, and the Little Family Foundation. M. Murray reports no disclosures relevant to the manuscript. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由梅奥诊所。
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- 收到了2019年3月29日。
- 接受的最终形式2019年8月7日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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