摘要
客观的目的:研究朗伯特-伊顿肌无力综合征(LEMS)患者的生存率，并确定其长期功能损害和健康相关生活质量(HRQOL)的特征。
方法在这项观察性研究中，LEMS患者(分别为非肿瘤(NT)和小细胞肺癌(SCLC)患者)的生存率与荷兰普通人群和SCLC患者的生存率进行了比较。回顾性记录LEMS患者的病程。对功能损伤和健康相关生活质量的几种量表进行了评估。
结果我们纳入了150例LEMS患者。65例NT-LEMS患者的生存率与普通人群相似。81例SCLC- lems患者的肿瘤生存期明显长于非lems SCLC患者(总中位生存期17 vs 7.0个月，p< 0.0001)。在诊断时，63例随访数据完整的患者中有39例(62%)独立于日常生活活动，在1年随访时改善至85%。生理HRQOL综合评分(55.9)明显低于一般人群(76.3)，p< 0.0001)，与重症肌无力患者(60.5)相当。LEMS患者的心理HRQOL综合评分为71.8，与普通人群相当(77.9;p= 0.19)，重症肌无力患者(70.3)。
结论本研究显示NT-LEMS患者正常生存。SCLC-LEMS患者即使在肿瘤分期矫正后，肿瘤生存率也有改善。大多数LEMS患者报告病程稳定，治疗后仍能保持或独立自理。
术语表
- CI＝
- 置信区间；
- δp＝
- 荷兰语-英语LEMS肿瘤关联预测；
- HRQOL＝
- 与健康有关的生活质量；
- KPS＝
- 卡尔诺夫斯基绩效量表；
- 氨基酸＝
- 兰伯特-伊顿肌无力综合征；
- MCS＝
- 心理综合评分；
- 毫克＝
- 重症肌无力；
- 夫人＝
- 修正兰金量表；
- 个人电脑＝
- 物理综合分数；
- SCLC＝
- 小细胞肺癌；
- SF-36＝
- 短Form-36；
- VGCC＝
- 电压门控钙通道
兰伯特-伊顿肌无力综合征(LEMS)是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征为波动性肌肉无力、肌腱反射丧失和自主神经功能障碍。1，2肌肉无力通常始于腿部近端肌肉，1，3.这会严重限制移动能力。症状通常在最初几个月进展，通常可通过对症和免疫抑制治疗加以控制。4，- - - - - -，6
诊断后，症状可在治疗后长期缓解、频繁波动和永久性残疾之间变化。一些研究报告了症状和体征的分布。1，3.，7，- - - - - -，9对47例患者进行了肌肉力量评分、肌电图和电压门控钙通道(VGCC)抗体结果的长期随访。10仅在12例LEMS患者中描述了疾病病程中的功能损害。11
50%至60%的LEMS患者中发现相关肿瘤，几乎无一例外是小细胞肺癌(SCLC)。1，3.，7，12有限的数据表明，在肿瘤治疗后，LEMS合并SCLC (SCLC-LEMS)患者的症状有所改善。13之前的研究表明SCLC-LEMS的肿瘤存活率显著提高，14，- - - - - -，18但没有数据表明这一时期生存质量的提高。几乎没有任何数据可以确定无相关肿瘤的LEMS患者的生存和生活质量。1
在这项观察性研究中，我们旨在描述LEMS患者病程中的功能损害和生活质量。我们研究了所有伴有和不伴有相关肿瘤的LEMS患者的生存情况。
方法
患者人群
如前所述，从1998年7月1日至2015年10月1日，前瞻性收集了所有连续的荷兰LEMS患者的数据。3.，19莱顿大学医学中心有一个三级神经肌肉门诊部，是荷兰LEMS的全国转诊中心。到2003年，患者还通过大学中心的诊断登记数据库和神经肌肉数据库进行识别。随后，我们接触了所有VGCC抗体阳性的荷兰患者的治疗神经科医生(在莱顿和鹿特丹对所有荷兰医院进行了检测)。这导致少量患者在VGCC检测阳性并验证诊断后被纳入回顾性研究(n = 7)。1例缺乏最必要数据的LEMS患者被排除在本研究之外。
LEMS的诊断基于特征性的临床特征，由VGCC抗体的存在或重复神经刺激的异常减少和60%的增量支持。2，20.在自愿收缩10 - 30秒后立即进行增量测试。
生存
在生存分析中，我们将伴有和不伴有SCLC的LEMS患者进行了分离，将非SCLC排除在分析中(n = 3)，以及1例未已知肿瘤诊断日期的SCLC患者。根据荷兰中央统计局公布的数据，将无相关肿瘤的LEMS患者与荷兰普通人群进行比较，并根据LEMS诊断时的年龄、年份和性别对LEMS患者进行匹配21（Statline.cbs.nl22)．将1998年至2012年在荷兰综合癌症组织运营的荷兰癌症登记处注册的LEMS合并SCLC患者的肿瘤诊断生存率与荷兰所有SCLC患者的生存率进行了比较。23作为次要结果测量，SCLC- lems患者和SCLC对照患者根据肿瘤分期(局限性或广泛病变)进行事后比较。在SCLC-LEMS患者中，对有和无球受累或发病后3个月内体重减轻的患者进行了比较，以显示这些变量是否预测生存。这些患者的生存期也根据患者的荷兰语-英语LEMS肿瘤关联预测(DELTA-P)评分进行计算。24在有随访数据的患者中，研究了导致死亡的医疗事件，以确定其与LEMS的潜在关系。
功能障碍
对2014年至2015年所有在世患者进行半结构化访谈，结合病历资料，回顾性记录LEMS患者的病程。我们使用改进的Rankin量表(mRS)和Karnofsky绩效量表(KPS)对功能障碍进行分级。对于mRS，进行了结构化访谈。25，26对于有限数量的患者(63例中的10例)，mRS和KPS评分仅从医疗记录中收集。在所有这些患者中，可获得广泛的随访数据，以得出功能限制。
记录所有患者的治疗方式、主观反应和辅助活动装置。记录了急性加重，定义为患者报告的有病历支持的主观强度下降，以及需要紧急治疗的急性加重，以IV免疫球蛋白或血浆置换作为更可靠但不太常见的标准。患者报告的最大疾病严重程度也被记录下来，并有医疗记录作为支持。
与健康有关的生活质量
与健康相关的生活质量(HRQOL)采用SF-36进行评估，SF-36是一份自我管理的有效问卷，于2012年3月邮寄给所有已知的LEMS患者。无反应者被提醒两次。对照队列是同时在荷兰收集的464例重症肌无力(MG)患者的基于人群的队列27并公布了荷兰普通人群的规范数据。28
SF-36分为8个领域，得分范围从0(最差HRQOL)到100(最佳HRQOL)。这8个领域分别是身体功能、角色身体(身体问题导致的角色限制)、身体疼痛、一般健康评估、活力、社会功能、角色情感(情绪问题导致的角色限制)和心理健康。这些领域产生物理综合评分(PCS)和心理综合评分(MCS)。29
首先通过单因素分析评估基线人口统计学和疾病相关因素对PCS和MCS生活质量的影响。预测因子研究是根据对生活质量的预期基线贡献因素和可能的临床预测因素选择的。他们的发病年龄(>为50岁或<50岁)、性别、伴侣、就业状况、是否存在相关肿瘤、是否存在其他自身免疫性疾病、30.肌无力模式、用药状况和mRS评分。进行了第二个多变量分析，以确定这些因素中哪些独立预测HRQOL。
统计数据
描述性测量在适当时以平均值±标准差表示，或以四分位数范围内的中位数表示。比较LEMS伴肺癌和不伴肺癌患者的基线变量t线性检验和分类变量的Fisher精确检验。生存分析采用Kaplan-Meier图和名义变量的对数秩检验以及顺序DELTA-P评分趋势的对数秩检验进行计算。所有领域的HRQOL评分和综合评分在LEMS、MG和荷兰一般人群的规范数据之间进行比较，采用1-way组间方差分析，然后采用Tukey多重比较检验进行事后比较，以检验所有两两比较。PCS和MCS的所有个体预测变量首先用a分析t对分类变量进行检验或单向方差分析，对mRS评分进行线性回归。变量仅在值为的情况下才包含在多元模型中p单因素分析< 0.20。31对于该模型中缺失值(占数据的2.4%)，进行10倍多重imputation。在缺失数据补充后，执行广义线性模型，以确定这些变量中哪些独立预测HRQOL。使用多重比较的Bonferroni校正，校正每个变量的类别数量。使用SPSS 23.0版本(SPSS研究所公司，芝加哥，伊利诺伊州)和GraphPad Prism 6 (GraphPad，拉霍亚，加利福尼亚州)进行数据分析。
标准方案批准，注册和病人同意
这项研究得到了莱顿大学医学中心医学伦理委员会的批准。所有纳入随访的患者都提供了书面知情同意书，以了解其功能障碍和生活质量。
数据可用性
支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获得。
结果
我们纳入了150例LEMS患者，其中85例(59%)患有相关肺癌(纳入流程图可从Dryad的图e-1中获得)。doi.org/10.5061/dryad.g0t911k)．无SCLC患者从发病到诊断的中位时间为18个月，有相关SCLC患者为4个月。从LEMS诊断到发现相关肺癌的中位时间为0个月。2例患者(35和41个月)延迟超过2年。第一位患者反复避免筛查，而后者在1988年根据目前认为不够的护理标准进行了筛查。基线特征示于表1对LEMS总人数和评估其功能损害和HRQOL的亚组进行评估。
生存
在65例无相关肿瘤的LEMS患者中，经性别、年龄和诊断年份调整后，预期寿命与荷兰的平均预期寿命相似(log-rank检验)p= 0.63，风险比[log-rank检验]1.16,95%可信区间[CI] 0.59-2.27，图1；存活率百分比可从Dryad的表e-1中获得，doi.org/10.5061/dryad.g0t911k)．在81例合并SCLC的LEMS患者中，肿瘤生存期明显长于无LEMS的SCLC患者(中位生存期分别为17个月vs 7.0个月)。p< 0.0001)。根据肿瘤分期，SCLC-LEMS患者的肿瘤生存期较长(中位生存期19个月vs 12.1个月，p= 0.0015)和广泛(中位生存期13 vs 4.9个月，p< 0.0001,图2表e-2可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.g0t911k)疾病。在对性别、年龄和肿瘤诊断年份进行额外校正后，数据相似(数据未显示)。早期球肌受累、体重减轻和DELTA-P评分对SCLC-LEMS患者的生存无显著影响(p= 0.41, 0.58, 0.063)。
Kaplan-Meier曲线显示无相关肿瘤的Lambert-Eaton肌无力综合征(NT-LEMS)患者的生存率与荷兰性别、年龄和诊断年份调整后的平均预期寿命的比较。虚线表示95%置信区间，小竖线表示LEMS患者的截尾数据。
Kaplan-Meier曲线显示兰伯特-伊顿肌无力综合征伴小细胞肺癌(SCLC- lems)患者的肿瘤生存期(1998-2015年)与荷兰SCLC患者的平均预期寿命(1998-2012年)根据肿瘤分期划分。小竖线代表LEMS患者的删减数据。ED =广泛疾病;局限性疾病。
与群体生存分析相反，在3例vgc阳性患者中，LEMS可能导致死亡。2例SCLC-LEMS患者因LEMS出现呼吸功能不全。第一名患者对积极治疗的反应非常有限，在重症监护病房死于腹腔败血症。第二名患者最近因呼吸肌无力住进重症监护病房后，突然呼吸功能恶化死亡。第三例患者可能患有不相关的直肠癌，在死亡前不久出现呼吸功能不全。他之前曾因呼吸肌无力住进重症监护室，但在姑息治疗中没有对他的呼吸困难进行再次分析。在所有3例患者中，呼吸肌无力可能是一个相关的促成因素，尽管可能不是死亡的唯一原因。
功能障碍
63例患者(41例为无肿瘤LEMS, 22例为SCLC-LEMS)有详细的功能损害随访数据。无LEMS患者的中位随访时间为130个月，有相关SCLC患者的中位随访时间为12个月。在诊断时，63例患者中有39例(62%)能够独立自理(KPS评分≥70)，在1年随访时改善至85% (图3显示总体KPS和mRS分布)。肺癌患者在病程的任何时间点报告了更多的功能障碍(图4,A和B)．在诊断前1个月达到疾病严重程度的中位数，而30%恶化到无法诊断。在32例至少随访5年的LEMS患者中，27例患者(84%)在诊断后的第一年或之前达到了最差的mRS评分。该组75%的患者在前2年内达到了患者报告的最大疾病严重程度。
症状发作时(A)改良Rankin量表(mRS)和(B) Karnofsky Performance Scale (KPS)评分的分布;诊断;诊断后1、3、6、12、24、60、120个月;和最大(最大)疾病严重程度。确诊时，62%的患者能独立自理(KPS评分≥70)，1个月后增加到68%，1年后增加到85%。在疾病严重程度最高时，46%的患者能够独立自理。每个时间点柱顶可用的患者数量。
(A)伴有和(B)未伴有肺癌的患者以及(C)单纯对症治疗和(D)同时使用免疫抑制剂的患者的改良Rankin量表(mRS)评分分布。数据包括症状发作、诊断、诊断后1至120个月以及最大(max)疾病严重程度。每个时间点柱顶可用的患者数量。DAP = 3,4-二氨基吡啶。
在病程中，73%的患者使用任何辅助活动的设备。52%的人使用轮椅，而只有6%的人在疾病过程中的任何一个阶段都完全依赖轮椅。大多数病人只在有限的时间内需要轮椅。
95%的患者使用3,4-二氨基吡啶，68%的患者使用吡啶斯的明。在使用3,4-二氨基吡啶和吡啶斯的明治疗的患者中，88%的患者因3,4-二氨基吡啶而主观症状有所改善，67%的患者因吡啶斯的明而主观症状有所改善。49%的患者开始免疫抑制治疗，其中最常见的治疗方法是强的松联合硫唑嘌呤(29%)或单独强的松(14%)。免疫抑制和急诊治疗的频率在合并和不合并SCLC的LEMS患者之间没有显着差异(数据未显示)。积极的治疗效果，如诊断后mRS评分的改善所示，是不均匀的，但通常在6至12个月内达到(图4,C和D)．与对症治疗相比，接受免疫抑制药物治疗的患者在诊断时报告了更多的功能障碍，但诊断后2年和5年的mRS评分分布具有可比性。
54%的患者报告病情恶化。这些自我报告的病情恶化总体发生在每5.7个患者-年。需要用血浆置换或血浆置换进行紧急治疗的急性加重的发生率较低，在27%的患者中发生，总体上每16例患者-年随访一次。9例SCLC-LEMS患者在肿瘤复发后有随访数据;其中仅有2例LEMS同时恶化。然而，其中一名患者同时患有胰腺炎，另一名患者曾经历过2次LEMS加重，但未出现肿瘤复发。5例患者完全缓解，并能够在诊断后平均4年停止所有治疗;在没有任何症状或治疗的长期随访中(中位数为12年)，他们仍处于缓解状态。其中一名患者接受了SCLC治疗，另一名患者使用了免疫抑制剂。另外两名患者仅接受对症治疗，最后一名病程短的患者根本没有接受任何治疗，这表明即使没有免疫调节治疗，也有可能自发缓解。
SCLC-LEMS组中有2例患者伴副肿瘤性小脑变性。这对身体限制有相关影响，但这些患者最终的mRS评分时间过程与其他患者相当。
与健康有关的生活质量
67例LEMS患者中有44例(66%，6例为SCLC)存活，并对我们的SF-36问卷进行了回应。由于数据不完整，排除了两份问卷。LEMS患者的HRQOL评分低于荷兰普通人群(PCS 55.9 [95% CI 48.9-62.9] vs 76.3 [95% CI 75.0-77.5]，p< 0.0001)，反映在4个相关领域中的3个领域得分较低(身体功能，角色身体，一般健康，图5；所有领域的分数在表e-3中可从Dryad获得，doi.org/10.5061/dryad.g0t911k)．MCS的HRQOL评分具有可比性(71.8 [95% CI 65.4-78.3] vs 77.9 [95% CI 76.8-79.0]，p= 0.19)，但在活力和社会功能领域则较低(表e-3可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.g0t911k)．在LEMS和MG之间，除了LEMS患者在身体功能子域的较低分数(45.8 vs 62.2 MG，p= 0.0001)，主要是关于腿部力量的问题。
所有评分范围为0 ~ 100。物理综合分数;心理综合得分;SF-36 = Short Form-36。兰伯特-伊顿肌无力综合征(LEMS)患者与荷兰普通人群之间的显著差异。** LEMS与重症肌无力(MG)有显著差异。
对身心HRQOL综合评分潜在预测变量的单因素分析显示，就业状况、肌无力模式和mRS评分与PCS显著相关(表1)．就业状况和患者是否有伴侣与MCS相关。多变量分析旨在检测生活质量的独立预测因素(表1)表明，有伴侣和就业状况与较高的PCS和MCS独立相关。此外，较高的HRQOL与PCS和MCS的男性更有限的肌肉无力模式有关。在这个多元模型中mRS评分不影响PCS或MCS。
讨论
本研究显示无相关肿瘤的LEMS患者具有正常的生存期，证实SCLC-LEMS患者与无LEMS的SCLC患者相比肿瘤生存期有所提高，表明LEMS患者可以有相对良好的控制生活，主要是身体限制，精神生活质量正常。
与MG患者相比，我们发现无相关肿瘤的LEMS患者的生存期与荷兰的平均预期寿命相似。32，- - - - - -，34MG死亡率的增加至少部分与呼吸道疾病的增加有关，呼吸道疾病是死亡原因，35可能与呼吸肌无力有关，这可能发生在MG和LEMS患者中，但在LEMS患者中可能不太常见，因为死亡率没有增加。
我们的研究表明，所有SCLC-LEMS患者的肿瘤生存期都有所增加，包括局限性和广泛性疾病。与无LEMS的SCLC患者相比，伴有广泛疾病的SCLC-LEMS患者的中位生存期增加了一倍，总体5年生存期从4.4%增加到21%。没有LEMS(局限性疾病)的SCLC患者的生存率与有广泛疾病的SCLC-LEMS患者相当。之前的几项小型研究已经报告了这种改善生存率的方法，14，15，36包括最近一项关于伴有和不伴有LEMS的SCLC患者的前瞻性队列研究。17我们的研究表明，这种生存率的提高不能仅仅归因于肿瘤分期(SCLC-LEMS患者更经常在疾病仍然有限的情况下被发现)。由于神经肌肉症状，早期诊断SCLC将不可避免地存在提前期偏倚，但这不能完全解释生存差异。这种生存的额外改善支持生化或免疫原因，如抗肿瘤免疫反应。
我们发现大多数LEMS患者在诊断和治疗后病程相对稳定。经过适当的治疗后，大多数患者要么保持自我照顾，要么逐渐独立。由于疾病严重程度直接影响治疗决策，特别是是否增加免疫抑制治疗，我们无法比较个别治疗的效果。我们确实注意到，在诊断后，对症治疗的患者比使用免疫抑制药物治疗的患者改善得更快(可能是指征的混杂因素)，但两组患者最终在诊断后≈2年达到了相对稳定的限制水平。大多数患者在诊断前已达到最大疾病严重程度，约80%的患者在诊断前2年内达到最大疾病严重程度，后者与MG患者非常相似。34，37伴有肺癌的LEMS患者在整个病程中报告了更多的功能损害。两种LEMS症状，在SCLC-LEMS中可能更加进展，3.，16，24肺癌和相关治疗可能会导致这一群体的残疾。SCLC-LEMS患者似乎也有较高的加重率，但应谨慎解释，因为该组随访时间较短，而且加重似乎更有可能发生在诊断后的头几年。然而，值得注意的是，这些患者中的大多数在治疗后仍能独立进行日常生活活动，总体HRQOL似乎与无相关肿瘤的LEMS患者相当(表1)．这支持了SCLC-LEMS中由于肌肉无力导致的低表现评分不应该成为避免肿瘤治疗的理由，特别是因为肿瘤治疗可以改善副肿瘤疾病的症状。13
在合并肺癌的LEMS患者中，LEMS症状通常先于肿瘤诊断。然而，在最初的治疗和两种疾病的改善后，肿瘤进展中经常没有出现LEMS恶化作为(重复的)警告。这可能意味着，肿瘤进展不像最初的肿瘤表现那样引起强烈的免疫反应，或者LEMS的恶化需要更多的时间来发展，就像疾病开始之前的情况一样。
LEMS患者的HRQOL降低与MG患者相当，主要与身体限制有关。一般的人口统计学因素似乎可以预测HRQOL的变化，至少与我们人群中特定疾病的变量一样强，尤其是在心理健康方面。先前的几项MG研究报告了MG患者SF-36大多数结构域的HRQOL降低。27，38，- - - - - -，40我们的研究表明，女性、全身性疾病和缺乏就业与HRQOL降低有关，这与两项大型MG研究的结果相当。27，41与肌无力的模式相反，mRS评分作为疾病严重程度的标志并不能独立预测HRQOL。这可能与患者数量有限有关，mRS评分的总体变化有限，或者也包括模型中的虚弱模式造成混淆。
之前最大的关于LEMS病程的研究(n = 47)集中在肌肉力量评分、EMG和抗体结果。相反，我们报告以患者为导向的结果，包括功能障碍和生活质量。10之前的研究10也报道预后不稳定，43%的患者持续临床缓解，约四分之一的患者在随访时仍(至少部分)依赖轮椅。在这个队列中，与我们的研究相比，免疫抑制剂治疗和持续的临床缓解发生得更频繁。虽然这可能表明两者之间存在关联，但我们认为这更可能是临床缓解定义的差异，因为在我们的研究中，许多患者即使在实质性或明显的完全临床改善后，在门诊没有重大的客观弱点，他们的工作和社交活动水平仍然有所下降。一项涉及12名LEMS患者的较小规模研究报告了与我们队列相似的生活方式限制，75%的患者日常生活活动受到限制，报告的健康状况较差，用EQ-5D效用评分衡量的HRQOL评分较低。11此前随访的16例SCLC-LEMS患者报告了肿瘤治疗后LEMS的持续改善。13我们的研究证实，SCLC-LEMS患者可以改善并重新获得自我护理的独立性，但这些患者在日常生活中仍然受到限制。
本研究的局限性包括本病的罕见性所固有的样本量相对较小，研究的部分回顾性性质，以及使用不同亚群来确定病程和HRQOL。本研究中有限的死亡数量排除了一个特定的结论，即无相关肿瘤的LEMS患者的生存是正常的。由于缺乏足够的肌电图或实验室参数进行比较，我们特别关注以患者为导向的结果，因为它们最能代表患者的局限性。功能损害可能受到共病的影响，但这种影响在22例SCLC-LEMS患者中只有2例有另一种副肿瘤神经系统疾病(小脑变性)。此外，在少数有相关共病的患者中，身体功能水平似乎主要由LEMS决定。
本研究提供了LEMS的长期预后和局限性的详细信息。这可以指导医生和患者的期望，并对治疗选择具有潜在的相关性。虽然LEMS通常是一种慢性疾病，具有长期的身体限制和生活质量下降，但适当的治疗可导致大多数患者功能障碍的相关减少。
研究资金
没有针对性的资金报告。
披露的信息
A. Lipka, M. Boldingh, E. van Zwet, M. Schreurs, J. Kuks和C. Tallaksen报告没有与手稿相关的披露。M. Titulaer获得了在MedImmune的科学顾问委员会任职的研究基金，Guidepoint Global的咨询费，Euroimmun AG的无限制研究补助金，以及印度太阳制药公司在印度演讲的旅行补助金。J. Verschuuren报道参与了nih赞助的胸腺切除术试验(ClinicalTrials.gov、数量NCT00294658)，报告FP7欧洲MG赠款(602420)，并且是Alexion制药公司和arGEN-X的顾问。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢所有的转诊医生，特别是A.J. van der Kooi, J. Poelen, L.H. van den Berg, M.H. de Baets和N.C. Voermans。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由莱顿大学医学中心资助。
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2019年4月28日。
- 最终接受2019年7月22日。
- 版权所有©2019由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
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