摘要
我们的目的是评估静脉注射免疫球蛋白(IVIg)是否会增加炎症性神经病门诊患者血栓栓塞事件的风险，因为有相互矛盾的证据支持这一假设，主要来自非神经病学队列。首页我们在接受常规IVIg治疗的炎性神经病变患者队列中调查了这个问题30个月，发现动脉和静脉血栓栓塞事件的发生率高于由住院数据确定的基于人群的发生率。血管危险因素在事件组中更为常见，但没有IVIg管理因素导致风险。本研究提示IVIg可能在炎症性神经病变队列中决定血栓栓塞风险方面有一个小但有贡献的作用，在明确目前的一级预防指南是否适用于这组患者之前，还需要更多的证据。
术语表
- CIDP＝
- 慢性炎性脱髓鞘性多神经病变;
- 化学汽相淀积＝
- 心血管病;
- 丙种球蛋白＝
- 静脉注射免疫球蛋白;
- 心肌梗死＝
- 心肌梗死;
- MMN＝
- 多灶性运动神经病;
- 国民健康保险制度＝
- 国民保健制度;
- 三通＝
- 血栓栓塞事件
介绍
免疫介导的神经病变通常用长期静脉注射免疫球蛋白(IVIg)治疗。与IVIg相关的不良事件通常是轻微和短暂的，包括血压变化、心动过速、轻度流感样症状和头痛。更严重的不良事件是罕见的，包括急性肾衰竭、无菌性脑膜炎、急性过敏反应和溶血性贫血。1早在1986年就提出IVIg与动脉或静脉血栓栓塞事件(TEE)之间的关联。2从那时起，关于ivig相关TEE发病率的研究提供了从3%到11.2%的广泛范围。3.，4
服用IVIg后会发生许多致病变化，这些变化在理论上可能导致TEE风险增加，包括血清粘度增加、血管痉挛、血管活性细胞因子和凝血因子的释放、血管内腔室突然扩张、静脉顺应性改变导致毛细血管血流减少。1然而，个体的基本特征和所治疗的疾病可能会对观察到的发病率有所影响，并可能解释其中的一些差异。
一项专门针对接受IVIg治疗的炎性神经病变患者的研究发现，11.3%的患者在2年内发生血栓栓塞事件。4那些有事件的人比那些没有事件的人更有可能有冠状动脉疾病史、活动能力差和心血管危险因素。剂量大于35g /d也与事件风险增加相关，尽管每疗程IVIg的总剂量没有相关性。基于临床的研究倾向于表明TEE风险增加，但数量有限。较大的处方数据库研究可能因报告不足而存在偏见，并且难以验证。对来自美国健康保险记录的此类数据的分析表明，在接受IVIg的其他血管高风险个体中，血栓栓塞事件发生率较低，并且IVIg可能因其抗炎作用而具有保护作用。3.
鉴于这种差异，长期IVIg患者TEE事件的风险仍然不确定，并且没有关于如何减轻风险的指导方针。2013年，美国食品和药物管理局发布了与人体免疫球蛋白产品相关的血栓形成的黑盒子警告。5他们还建议，对于被认为有TEE高风险的患者应予以注意，以确保足够的水合作用，并建议对有高粘度风险的患者监测基线粘度。没有足够的流行病学和科学数据支持这一建议。
目的
国家神经病学和神经外科医院(NHNN)有一个大队列的首页炎症性神经病变(主要是慢性炎症性脱髓鞘多神经病变[CIDP]和多灶性运动神经病变[MMN]伴传导阻滞)患者，他们接受定期、长期的IVIg治疗。我们的目的是确定患者TEE的频率，并调查可能增加风险的患者和治疗因素。
方法
从我们的IVIg数据库中筛选出2014年1月1日至2016年7月31日期间接受常规IVIg治疗的所有炎性神经病变患者，并进行回顾性图表回顾。排除了因格林-巴勒综合征(急性炎症性脱髓鞘性多神经病变)急性治疗的患者。记录诊断、IVIg剂量、频率、血管危险因素、治疗前后IgG水平和血浆粘度。有TEE的患者是通过病例记录审查和与相关临床医生的直接沟通来确定的。基于人群的TEE率是从国民健康服务(NHS)数字提供的同期住院数据中获得的。NHS Digital负责收集和发布来自英格兰健康和社会保健系统的数据，入院数据来自医院事件统计数据仓库，其中记录了英格兰NHS医院的所有入院、预约和患者出勤率。6，7
QRISK2是用于初级保健的评估工具，用于评估发生心血管疾病(CVD)的10年风险。CVD风险评分为10%或更高是考虑他汀类药物用于CVD一级预防的临界值。8
标准方案批准，注册和患者同意
本研究获得了伦敦大学学院医院信托(UCLH)临床治理伦理和同意框架的批准。
本次回顾性审核放弃患者同意。
数据可用性
支持本研首页究结果的神经病学队列数据可根据通讯作者的合理要求获得。NHS数字的住院数据可在以下网址免费获得digital.nhs.uk．
结果
共纳入112例患者。CIDP(61例)和MMN合并传导阻滞(41例)是最常见的适应症;其他包括慢性免疫感觉性多神经根病，6背根神经节病;2CANOMAD(慢性共济失调性神经病变眼截瘫m蛋白凝集二dialalosyl抗体)1还有小纤维神经病。1患者接受的平均(SD)剂量为1.6 (1.2)g/kg/月，平均间隔为4.4(3.0)周，范围为1-18周。
血栓栓塞事件
在研究期间记录了12例tee: 6例心肌梗死(MI)， 2例中风，以及个别发生的深静脉血栓、肺栓塞和继发于血栓形成的上腔静脉阻塞。这些事件均未发生在IVIg第一疗程期间或之后。任何TEE的发生率，以及单独考虑的动脉事件或静脉事件，在我们的IVIg队列中明显高于普通人群(表格）.在队列中，85例(76%)患者独立活动，13例(12%)使用单点手杖，4例(3%)使用两根手杖，7例(6%)使用轮椅;在11例tee患者中，7例(64%)独立活动，2例(18%)使用两根拐杖，2例(18%)使用轮椅，2例(18%)患者在事件发生时活动状况不明。
心血管危险因素
血管危险因素在事件组中更为常见，包括年龄、高血压、糖尿病和高胆固醇血症(p< 0.05)。两组间吸烟状况无差异(p= 0.67);值得注意的是，两组的吸烟率都很低(约75%的人不吸烟)。
在我们这一组中，QRISK2得分更高的是那些有(p< 0.05) (数字）.然而，尽管得分低于10%，但有1人发生了事件。该患者在使用皮质类固醇治疗神经病变失败后发生病理性骨折，开始接受锶和激素替代治疗以保护骨骼;她在第二次IVIg治疗后2周内出现右侧腔隙性梗死。血液学认为这三种治疗累积的促凝作用是导致她中风的原因。另一名患者有复杂的多因素TEE病因。该患者继发于不寻常的左旋动脉闭塞，冠状动脉血管通畅。广泛的心脏学调查得出结论，该栓塞事件与IVIg的促凝作用、一种便于家庭IVIg治疗的中心静脉留置装置以及气泡造影超声心动图发现的卵圆孔未闭有关。
IVIg-related因素
平均每月IVIg剂量(p= 0.69)或日剂量(g/d)p= 0.28)。血浆IgG水平与治疗相关的变化较小(p< 0.05)，治疗后血浆粘度较低(p< 0.05)。
讨论
我们没有发现TEE与IVIg给药直接相关的因素之间的关系，但事件组中血管危险因素的发生率更高。这表明IVIg在炎症性神经病变队列中具有较小但有促进作用的血栓栓塞风险，我们应该在IVIg开始之前筛查血管危险因素并果断地治疗它们，也许与一般人群相比，初级预防的门槛更低。对于没有明显的、可改变的血管危险因素的患者，应考虑其他促凝剂的危险。记录疑似不良事件对于发现未被认识的趋势和危害至关重要。有趣的是，国家免疫球蛋白数据库记录了NHS使用免疫球蛋白的所有临床和管理数据，自2010年成立以来，只有4例tee记录为不良事件(电子邮件通信)。
这些数据支持这样的担忧，即与基于人群的估计相比，接受长期IVIg的患者TEE的发生率更高，并且大型数据库研究可能由于漏报而低估了这种风险。
作者的贡献
Jennifer Spillane:起草/修改手稿，数据获取，研究概念或设计，数据分析或解释，负责研究的实施和最终批准，数据获取，统计分析，研究监督。Christina Englezou:数据获取，研究概念或设计，负责研究的实施和最终审批，数据获取，研究监督。Scherezade sari - gonzalez:分析或解释数据，负责进行研究和最终审批，获取数据。Mahima Kapoor:起草/修改稿件，负责进行研究和最终审定，统计分析。Robert Bell:起草/修改稿件，负责进行研究并最终批准，研究监督。亚历山大·罗索尔:起草/修改稿件，负责进行研究和最终审批，获取数据。Hadi Manji:起草/修改稿件，负责进行研究和最终审批，获取数据。Mary M. Reilly:起草/修改稿件，研究概念或设计，负责研究的进行和最终批准，研究监督，获得资金。Michael P. Lunn:起草/修改手稿，数据获取，研究概念或设计，数据分析或解释，负责研究的实施和最终批准，研究监督。Aisling Carr:起草/修改稿件，研究概念或设计，分析或解释数据，负责进行研究并最终批准，统计分析，研究监督。
研究资金
这项研究得到了英国国立卫生研究院伦敦大学学院医院生物医学研究中心的支持。
信息披露
J. Spillane, C. Englezou, S. Sarri-Gonzalez, M. Kapoor和R. Bell报告没有披露与手稿相关的信息。1 .由惠康信托基金临床医生博士后奖学金资助(110043/Z/15/Z)。H. Manji报告没有披露与手稿有关的信息。M. Reilly获得了医学研究委员会中心的资助(G0601943)，并得到了美国国家神经疾病和中风研究所和罕见疾病办公室(U54NS065712)的支持。他曾担任CSL Behring、UCB Pharma、Novartis和Octapharma研究的首席研究员，并获得了CSL Behring、UCB的特别咨询费和Terumo BCT的酬金。A. Carr报告了Grifols出席会议的赞助以及CSL和Lupin作为顾问的酬金。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。
脚注
去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
文章处理费由惠康信托基金和UKRI资助。
- 收到了2019年1月10日。
- 接受最终形式2019年8月15日。
- 版权所有©2019作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。首页
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