文摘
儿童肌张力障碍是不同类地是一个多样化的群体。存在一组特定的低剂量的肌张力障碍,深刻的反应l二羟基苯丙氨酸(dopa-responsive肌张力障碍(DRD))。古典DRD是由于缺乏三磷酸鸟苷cyclohydrolase 1或酪氨酸羟化酶,但其他条件部分对多巴胺能引起肌张力障碍。的诊断治疗试验l二羟基苯丙氨酸与肌张力障碍儿童现在已经存在了几十年,经常主张;然而,l二羟基苯丙氨酸试验并不是没有风险的。
我们给孩子一个l-dopa-responsive肌张力障碍与消极的病因检查包括全外显子组测序(韦斯)的治疗l多巴可能被推迟或不尝试没有诊断治疗试验l二羟基苯丙氨酸在患病初期课程。据我们所知,这是第一例gene-negative dopa-responsive肌张力障碍(DRD)。
病例报告
26-month-old男孩与一个简单的历史发热性癫痫在急诊科年龄1年了(ED)事件的无力承受重量与他的腿“锁定”,持续几分钟。他有类似的事件发生的前一年断断续续self-resolving前几个星期。当时检查的事件包括消极的常规脑电图。他指出发热的到来。中风代码被激活;快速MRI是消极的中风。腰椎穿刺并不起眼的执行;没有发送脑脊液神经递质。全血细胞计数和尿液也正常。他指出的双边下肢僵硬持续几分钟,所以他承认事件描述。
脑电图进行,下肢扩展和姿态捕获了几次,都是nonepileptic和临床符合肌张力障碍。由于临床关心矛盾的姿态,病人开始经验carbidopa-levodopa 1.9毫克/公斤/天(每天一次剂量),解决了他集。他出院门诊MRI的计划。
核磁共振成像的大脑没有对比(图显示室周的白质变化对髓鞘形成vs dysmyelination延迟有关。放电后,病人继续做得很好,只有一个单一的腿肌张力障碍未来3周。的经验试验停止carbidopa-levodopa导致返回他的矛盾的腿部姿态每周几次(更糟糕的是锻炼后和晚上)以及最近诊断为口吃,这一切又恢复carbidopa-levodopa后解决。
经典DRD基因检测(GCH1和TH)是负的。重复MRI 6个月后持平,表明dysmyelination。三韦斯(GeneDx)发送和返回为阴性诱发突变(108年全外显子组的意思是深度报道和最小深度报道的10××98.7%的外显子组)。
在他最近的评估(36个月),病人对carbidopa-levodopa仍无矛盾的事件,尽管他的剂量是随着时间增加到5毫克/公斤/天(每天一次剂量)。有趣的是,他的母亲称,她开始有类似事件痛苦的夜间腿和脚僵硬持续几分钟,而他的评估是持续的;她和一个神经学家尚未建立护理。在他的课程,病人继续满足所有发展里程碑时间,但最近诊断为发展良好的灵敏度和温和的强迫行为。
讨论
左旋多巴首次使用经验为世袭儿童肌张力障碍1971年的昼夜变化。1患者最终被证明有缺陷的三磷酸鸟苷cyclohydrolase 1 (GTP-CH-I)编码的GCH1。2单胺神经递质生产取决于GTP-CH-I发生,因为它是一个重要的辅助因子。缺陷在其他酶参与的合成多巴胺也被证明对治疗l二羟基苯丙氨酸,包括酪氨酸羟化酶(TH), 6-pyruvoyl四氢生物蝶呤合成酶(中)和sepiapterin还原酶(SR)。除了缺乏酶负责多巴胺生物合成,其他条件,包括3型脊髓小脑的共济失调(SCA3),共济失调毛细管扩张,遗传性痉挛性截瘫11个类型,帕金删除,黑质病变,阵发性nonkinesigenic运动障碍,和其他人,已被证明涉及肌张力障碍,可能对治疗反应不完全l二羟基苯丙氨酸。进一步的条件,可能部分应对多巴胺包括葡萄糖转运体1型缺陷,dihydropteridine还原酶缺乏症,芳香L-amino酸脱羧酶的缺乏,缺乏多巴胺转运体,水泡单胺转运体2缺乏,SOX6突变,少年帕金森病、pallidopyramidal综合症和DYT1突变。3,4
的诊断治疗试验l二羟基苯丙氨酸一直追溯到尼加德等5但最近质疑马斯河et al。4随着时间的推移,辩论是否“每个孩子与肌张力障碍值得试验l二羟基苯丙氨酸”了。最近的一些评论认为左旋多巴的审判经验。3,6其他人反对一个经验试验直到DRD已明确诊断为多种原因包括副作用的风险l二羟基苯丙氨酸和相对易于诊断。4用左旋多巴治疗的副作用是可能的,包括头痛、恶心、感觉异常,混乱,和运动困难;拉姆斯登等。7最近报道说,26/57的孩子用左旋多巴治疗肌张力障碍最终停止使用由于副作用。此外,成功的治疗所需剂量的范围广泛的变化,从0.5 20毫克/公斤/天(尽管大多数孩子应对4 - 5毫克/公斤/天)。4,8Maas et al。4古典DRD患者进一步限定他们的论点,可以治疗试验l二羟基苯丙氨酸与基因检测进行并发的进一步调查。然而,它也可以被认为,甚至某些情况下的古典DRD不存在昼夜变化。此外,一些古典DRD患者低剂量的问题迅速做出反应l在低剂量多巴,所以一个简短的试验可能是一个合理的第一步所有的年轻患者肌张力障碍,以指导下一步的评估。
我们的病人没有出现与古典DRD由于缺乏昼夜波动。然而,我们执行一个经验的审判l二羟基苯丙氨酸(而不是脑脊液神经递质分析),因为它是不被认为是必要时执行一个程序,要求镇静另一个选项是可用的。低剂量的试验应该是负的,我们有打算重新评估需要进一步检查。鉴于戏剧性响应低剂量,每天一次l二羟基苯丙氨酸政府,这不是必要的。
后续检查显示白质变化对MRI提示髓鞘形成vs dysmyelination推迟。鉴于否则良性过程,推迟了髓鞘形成青睐;然而,重复MRI 6个月后持平,这表明dysmyelinating过程。没有一个经典引用DRDs (GCH1缺陷和不足,除了不太常见的反应条件l中,缺乏多巴如SR不足,SCA3)与白质异常相关联。因此,增加潜在的脑白质营养不良/ hypomyelination在已知的疾病l-dopa-responsive肌张力障碍大大增加了潜在的诊断。韦斯进行,不利于任何致病变种或变型意义不明的肌张力障碍的任何已知的原因或髓鞘形成障碍。有趣的是,我们的病人的母亲出现了类似症状的肌张力障碍昼夜变化在评估过程中,指向一个假定的基因原因即使-韦斯。
在这一点上,一个腰椎穿刺脑脊液神经递质不会执行,因为外生的管理l多巴可能干扰解释,我们甚至不相信暂时中止治疗诊断评估将在病人的最佳利益。韦斯有一些局限性,包括无法检测拷贝数变异,分析表观遗传因素,寻找单亲的二体性,并分析核苷酸重复,并不是所有的外显子完全可以进行测试。此外,启动子区域,不分析了内含子和其他非编码区域韦斯但仍有可能导致疾病的过程。病人将被称为全基因组测序是他评估的下一步。
提出了肌张力障碍诊断策略,可以揭示经典DRD包括基因测试GCH1和TH;进一步测试DRDs更常见的原因(SR和缺中);SPECT成像;腰椎穿刺对神经递质代谢产物、neopterin和四氢生物蝶呤;和下一代测序/韦斯。然而,其他已知条件的异质性,可以应对治疗(很少)l多巴使测试所有可能的潜在的遗传原因l-dopa-responsive肌张力障碍更加困难。等待确切的诊断患者的肌张力障碍会因此避免或大大延误治疗l多巴,最终显示在他的课程完全正确的早期他矛盾的事件。
作者的贡献
……Trau:起草/修改手稿,接受责任的行为研究和最终批准。b Gallentine:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任的行为研究和最终批准。硕士米卡提:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据,研究监督。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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