文摘
冠状病毒病2019年大流感破坏了整个社区和国家的生活。跨国多中心国家神经疾病和中风研究所的无症状的颈动脉狭窄的颈动脉血管再生和医疗管理试验中风预防试验快速经历了大流行的影响,不得不暂停新入学和转移病人后续活动现场诊所访问电话联系。病人有一个道德义务保护自己的健康,同时采取一切可行的步骤确保试验成功的目标。在这里,我们描述了大流行对审判的影响,正在采取措施减轻大流行的影响,试验目标可以达到。
术语表
- 王牌=
- 血管紧张素转换酶;
- ARB=
- 血管紧张素ⅱ1型受体阻断剂;
- 中科院=
- 颈动脉支架;
- CCC=
- 临床协调中心;
- 东航=
- 颈动脉内膜切除手术;
- COVID-19=
- 2019年冠状病毒病;
- CREST-2=
- 无症状的颈动脉狭窄的颈动脉血管再生和医疗管理试验;
- DMS=
- 数据管理系统;
- 加护病房=
- 重症监护室;
- IMM=
- 强化医疗管理;
- π=
- 首席研究员;
- PSS-4=
- 感知到的压力量表4;
- SDCC=
- 统计和数据管理中心
介绍
冠状病毒疾病2019 (COVID-19)迅速蔓延,造成相当大的发病率和死亡率,而且破坏了社会在全球水平。1,22020年4月14日,健康指标和评估研究所预计,资源利用峰值发生在4月10日,在这段时间里,据估计,56831医院病床,15164年重症监护室(ICU)床,和13851通风所需COVID-19患者;2020年8月4日预计68841 COVID-19死亡。3这些增加的负担医疗系统使选择性接触卫生保健提供者不合适,包括诊所访问与许多临床试验的开展。此外,调查人员在试验有义务考虑潜在的增加病人接触COVID-19病毒相关研究诊所访问,尤其是在试验研究老年人谁是风险更高的病毒。由于COVID-19大约25%的人是无症状携带者,减少不必要的诊所访问对降低污染和感染的风险是重要的卫生保健工作者。最后,选择的是临床试验协议的一部分必须推迟让卫生保健系统正确应对流感大流行的额外负担。
虽然停止试验,以应对这些巨大的挑战可能是诱人的,这样做会违反道德义务为这些病人已经随机。4大多数人支持利他理论潜在的临床试验,即。,in the intrinsic value of increasing scientific knowledge and helping future patients.5因此,道德研究者应该努力完成试验无论挑战包括大流行。
不能像往常一样做生意,加上道德义务完成试验的方式提供一个有效的治疗疗效的比较,需要激进但深思熟虑的方法和方法的适应。在此,我们描述所采取的操作无症状的颈动脉狭窄的颈动脉血管再生和医疗管理试验(CREST-2;NCT02089217)调查人员继续审判面临的挑战提出的COVID-19病毒大流行。
方法
CREST-2是一个持续的一对平行随机试验测试干预措施预防缺血性中风的存在严重的无症状的颈动脉狭窄。试验随机排列一个病人颈动脉内膜切除术(CEA) +强化医疗管理(IMM)或IMM孤单。第二个试验随机患者颈动脉支架植入(CAS) + IMM或者IMM孤单。6审判全美111个积极报名中心188金宝慱官网下载,5个额外的中心在加拿大和西班牙。第一个病人是参加12月10日,2014年。总共有67%(1653/2480)的目标招聘目标已经取得了3月25日,2020年,入学有发生在131年中心在美国,加拿大和西班牙。中风患者随访终点4年,与定期面对面诊所访问。独特的方面的试验包括集中式IMM和电话评估认知功能。之间的互访允许监控风险因素并根据需要调整药物达到收缩压和血清低密度脂蛋白胆固醇目标。
最初的影响招生
典型的病人资格或参加CREST-2会增加发病率和死亡率的风险由于COVID-19。一半的CREST-2病人70岁或以上的老人(中位数,70年;四分位范围(差),65 - 75年),和有一个高流行的心血管疾病的危险因素(36.9%的糖尿病患者;85.9%,高血压患者;和91.5%,血脂异常患者)。意大利的早期经历与COVID-19显示了病死率更高的老年人,从< 4%以下为个人70年> 12%年龄在70岁以上。7同样,美国疾病控制和预防中心(CDC)报道说,在那些感染了病毒,死亡率从10%到27%不等的85岁或以上的老人,3% - -11%的年龄在65年到84年,55 - 64岁和1% - -3%。8高血压和糖尿病在COVID-19患者常见的并发症。9这些相同的危险因素已被证明和死亡联系在一起,那些感染COVID-19可怜的结果。10此外,SARS-CoV-2结合靶细胞通过血管紧张素转换酶2 (ACE2)。11一些调查人员认为使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素ⅱ1型受体拮抗剂(arb)可能增加的风险严重COVID-19通过增加ACE2的表情。9其他调查人员的过程中在安慰剂对照试验测试arb治疗COVID-19 (NCT043188金宝慱官网下载11177;NCT04312009);血管紧张素转换酶抑制剂和ARB都推荐选项按照CREST-2 IMM协议控制收缩压的试验目标< 130毫米汞柱,以73.2%的高血压患者在研究目前与ACE抑制剂或ARB治疗。目前,美国心脏协会建议病人服用血管紧张素转换酶抑制剂和arb合同COVID-19应该继续治疗,除非另有医师建议。12
COVID-19有可能从根本上减少招聘到CREST-2和其他临床试验,直到大流行。希望社会距离和self-quarantining将变平,延迟曲线的峰值,减少icu的可能性将不堪重负,争取时间来开发有效的药物治疗。13,14临床研究协调员作为病人和家庭资源,讨论研究过程和有关试验参与回答问题。通常,复杂的和个人决定参加临床试验并参与protocol-specified访问影响研究团队成员之间的关系和信任发达和病人。这种关系可能是具有挑战性的远程工作时建立的。流感大流行期间进一步加剧的挑战招聘决策的许多做法限制门诊办公室访问紧急状况。门诊转诊的患者无症状的颈动脉狭窄外科实践的历史上是一个高收益来源病人资格CREST-2参与。
其他因素可能影响招聘和保留COVID-19大流行期间的患者包括负面心理影响卫生保健工作者从管理受感染的病人。在武汉,中国,数以百计的卫生保健工作者得到了心理干预的治疗团队部署在COVID-19危机期间管理焦虑的症状,抑郁症,和恐惧。15
COVID-19大流行导致取消,有时在政府的指令下,可以选择在美国和世界各地的许多机构。对于无症状的颈动脉狭窄患者,美国心脏协会认为东航是年级活动花絮推荐和中科院IIb级推荐。虽然血管再生可能导致大量相对减少中风风险,绝对减少风险是预期很低。因此,我们认为,这是合理的机构认为CREST-2目标人群的血管再生是选修课。上述因素最终决定在3月24日,2020年,暂停新的CREST-2入学网站。我们将与临床密切合作网站,中央临床实验的审查委员会(cIRB)和国家神经疾病和中风研究所的员工开放的和完整的招聘在适当的时候,患者安全不是濒危。
措施来减轻COVID-19在后续的影响
COVID-19造成我们适应在CREST-2病人之后的过程。这次审判是专为现场诊所后续访问,以电话访问允许的协议只有在现场评估可能无法实现。但是,早期在美国流行,机构限制限制不必要的临床基地美联储大幅增加的访问请求从研究协调员遵循病人通过电话。在大流行之前,我们有一个过程,需要个人网站主要调查人员的批准(π)临床协调中心(CCC)代替电话随访的安排现场检查。一旦得到许可,统计和数据管理中心的工作人员(SDCC)覆盖代码提供现场收集的数据,允许进行结构化的电话随访。通过这个电话联系收集的数据包括间隔医疗和外科历史,中风症状问卷数据,16和改良Rankin规模17;然而,电话访问可能不包括病人的评估要求现场检查或实验室数据的收集。类似于现场评估,当病人报告有疑似中风或TIA的间隔医疗评估,医疗记录将是安全的和裁决为面对面的诊所访问。
远程医疗是另一种可行的方法来减轻病人的追踪损失无法完成面对面诊所访问。基于远程医疗可以方便的体检发现通过电话不能充分评估。此外,干预措施和结果最好的交付或直接监督下获得独特的适合远程医疗遇到当面对面遇到不可行或安全。虽然远程医疗可以采用到某些神经系统临床试验设施,CREST-2经验的飞行员在家里视频血压测量采用参与者发现障碍包括缺乏互联网/ wi - fi在农村地区,缺乏家庭录像技术,使用技术和与年龄相关的困难。
大流行,CCC认可,将很快被要求电话联系,要么由于缺乏人力资源网站,隔离,或社会距离的病人。很明显,几乎每个请求远程评估最终批准给网站限制面对面的访问,使需要获得批准临床网站工作人员不必要的负担,CCC, SDCC和调查人员和工作人员。因此,2020年3月13日,我们发布了一个政策改变,允许电话跟进所有的病人在常规的基础上,计划每月rereview政策,因此,临床基地可以恢复到适当的临床随访一次。
CREST-2已经投入巨资开发一个FDA-compliant数据管理系统(DMS)严格执行协议,包括程序跳过模式确保适当的批准进行电话随访评估被确定。这个FDA合规还包括文档和测试层DMS的任何变化,引入挑战很快改变系统允许的灵活性更容易进行远程跟踪评估。SDCC的调查人员和工作人员负责考虑变化最小临床中心工作人员的负担,改变需要的编程规则,这些变化的实际编程,测试新修改的系统。此外,临床研究协调员的网站必须精心训练的方法和方法进行后续评估,包括从进行面对面的步骤电话随访。CCC和SDCC的人员共同负责培训临床中心员工在111年临床基地。188金宝慱官网下载
电话随访不视为相当于面对面诊所访问。电话随访目前并不允许标准化评估血管危险因素,尤其是血压和血脂。这使得活跃滴定药物治疗达到风险因素控制目标更具挑战性。除了随访的临床中心,病人接受风险因素通过电话咨询从商业公司(INTERVENT;佐治亚州萨凡纳)。通过INTERVENT Nonpharmacologic咨询(例如,戒烟和身体活动)是受流感大流行的影响。
将更深入地了解COVID-19形势是如何影响当地网站,CCC和分布式开发一个在线调查研究协调员和π。这项调查旨在确定流感大流行的影响进行的临床试验,以CREST-2试验为例子。邀请被派去调查540人,154年CREST-2网站登记病人往往(129π和411年的研究协调员[许多网站有2个或更多的协调员])。截至2020年3月26日,我们已收到来自110个站点响应(71.4%)、41个网站有超过1被调查者(37.2%)。调查反应的总数是158,从125年的33个π和研究协调员。超过50%的受访者表示,修改相关制度政策筛查、登记、治疗、随访,监测访问、旅行、和远程工作实现针对COVID-19 (表1)。最常报道的制度政策变化影响后续访问(81%)。额外的结果表明各种临床试验元素的大小影响进行了总结表1。
我们评估全球压力在研究协调员使用感知压力量表4 (PSS-4),一个简单的、可靠的、有效的工具,分数从0(无压力)16(极端的压力)。18第一调查于2020年4月9日的邮件,和像4月10日,2020年,反应率最大化。调查完全匿名。表2显示了PSS-4中的4个问题的反应。将近一半的协调员表示经常或经常(44%),他们觉得他们无法控制的事件在他们的生活。然而,大多数(80%)表示,他们非常自信或相当自信,他们可以处理他们的个人问题。大约在6(16%)表示,困难经常堆积得太快,或通常,他们不能处理它们。均值(SD) PSS-4是6.54(2.7),和中值(范围)7 (0 - 14)。总共有13% PSS-4 > 9分。
调查结果表明CREST-2站点级别的相当大的变化,说明需要更频繁的CCC网站沟通为COVID-19分享想法解决问题。作为标准的网站管理的一部分,有定期和临时的电话和电子邮件通信CCC, SDCC,和网站;这些自3月中旬以来大幅上涨。CCC拥有月度协调会议作为一个平台来让研究团队通知。2020年3月17日,电话会议,预期COVID-19对招聘和病人随访是分享和讨论;136协调人参与。CREST-2低的CCC宣布暂停招生政策,用来提醒和激励机制表现不佳的网站。缓解的策略也解决。这个电话会议演示需要更频繁的沟通。截至2020年3月30日,CCC, SDCC领导将启动每周电话会议协调员促进沟通,加强合作协调中心和网站。 Similar teleconferences were held quarterly with the site PIs. These teleconferences will now be held monthly for the duration of the pandemic. CREST-2 had a planned annual research coordinators' meeting scheduled for May 6–8 in New Orleans, LA, but this meeting was postponed in response to US CDC recommendations. The annual meeting has been used to review and clarify key aspects of the protocol, recognize and celebrate successes in recruitment and retention, provide an update on the science of managing patients with asymptomatic carotid stenosis, and share plans for future ancillary or follow-on studies. Normally, announcement of a cancellation of a vital meeting like the annual coordinators' meeting would be met with a concurrent announcement of a rescheduling, but that has not been possible, given the current uncertainty regarding the end of the pandemic. Furthermore, return to normal in health care and clinical research may lag behind a drop in prevalence of the COVID-19 virus. CREST-2 also runs a separate annual site principal investigators' meeting. The next one is scheduled for December 5, 2020, but that may also need to be postponed because of uncertainties of the pandemic.
COVID-19还影响到现场监控访问。政策变化在梅奥诊所现在禁止国内旅游,使未来的互访是不可能的。2020年3月20日,我们取消了我们的第一个计划监控访问(西弗吉尼亚大学医学)由于缺乏员工,因此访问源文档。没有进一步的现场监控访问将有可能到大流行的结束。患者安全访问是重要的和临床试验等的完整性。严格监控也是CREST-2和其他临床试验所需进行的下一个FDA豁免临床实验的装置。直到现场监测可以恢复,CCC和SDCC FDA-compliant远程监控设计了一个计划。网站被他们的分类能力进行远程监控。13个网站一直在评估是否详细的远程监控。6点这样的监测是可行的,这些远程监控访问计划。 We have also developed an interim monitoring process, shifting our current monitoring paradigm from source data verification to quality control of current data. Monitors focus on protocol adherence, under reporting of protocol deviations, trial conduct, safety, data integrity, protocol compliance, and trends in data quality by site.
未来缓解策略
IMM所有的病人来说是一个至关重要的方面的研究。因此,他们正在努力发展策略为CREST-2患者继续接受管理的主要风险因素(收缩压和低密度脂蛋白)。收缩压,我们正在探索的选项使患者监测血压从家里通知药物变化。prepandemic协议需要在办公室测量、记录和反应主要使用标准化的血压测量由训练有素的协调员自动血压计(欧姆龙边- 705 - cp)。作为替代方案,我们正在考虑基于风险的标准(例如,二期高血压患者在最后访问的目标)选择患者接受相同或相似的自动血压计用于在诊所访问和培训的病人使用。自我监测血压与其他策略包括医生的药物滴定法已被证明导致临床上显著和持续的血压降低。19数据库将区分家庭阅读和在诊所读数。我们也在考虑家庭的方法测量血脂水平没有抽血者的使用,使用验证fingerstick-based家庭实验室用品。此外,对于与生活方式有关的风险因素咨询(例如,抽烟、缺乏身体活动和体重管理),由INTERVENT提供电话咨询服务将继续不间断地交付。
总结临床试验的关键元素,面临的问题CREST-2审判COVID-19大流行期间,和可能的解决方案进行了总结表3。
讨论
COVID-19产生了显著的社会和经济影响美国和世界各地。CREST-2调查员立即升值不利影响大流行是对患者安全的能力不适应的方法继续试验。研究不得不应对做出困难的决定暂停新入学网站由于社会距离,隔离,可以选择取消,将患者安全的首要地位。美国外科学院特别建议无症状的颈动脉狭窄血管再生过程被延迟在当前形势下。20.后续仍保存临床试验的科学完整性至关重要。为此,我们已经设立了电话后续访问,确保严格的监测结束点。我们注意到团队的显著水平的研究人员在CCC, SDCC,所有网站确定试验达到其目标当我们走出这个大流行。这是更加引人注目的似乎是一个研究基础设施受到威胁。2/5的研究人员报道被重新部署到其他任务,和几乎一半都是在机构不得不休假的员工。研究基础设施不理想,有将近四分之一的员工没有远程访问源文档,如果他们在家里工作。
我们之前在道义上有义务病人随机试验中使用他们提供的信息告知患者无症状性颅外动脉粥样硬化的管理。因此,我们并不认为过早停止CREST-2审判的一个适当的选择。有强大的国际共识伦理准则,研究人体必须具有科学性,包括研究设计和统计方法。21统计在预防试验样本大小和长度直接相关的后续。我们有义务每个病人试验中看到他们帮助回答的问题得到明确回答。此外,无症状的颈动脉疾病在临床实践中非常普遍,并完成这个试验必须定义这些患者的优化管理,从而提高这些患者的护理多年来。
研究资金
CREST-2资助从国家神经疾病和中风研究所(U01NS080168和U01NS080165)。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
合作协议支持的CREST-2试验U01 NS080168和U01 NS080165从国家神经疾病和中风研究所,国家卫生研究院,以及医疗保险和医疗补助服务中心(CMS),卫生和人类服务。额外的支持CREST-2来自StrokeNet U01 NS086872。作者感谢其他调查人员,员工,和CREST-2试验的参与者有价值的贡献。参与CREST-2调查人员和机构的完整列表可以在找到crest2trial.org。作者感谢Sothear卢克Kassondra Guzman小姐和夫人的技术援助与援助的网上调查和科琳麦克劳德太太提交手稿的过程。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
COVID-19资源:NPub.org/COVID19
- 收到了2020年4月1日。
- 接受的最终形式2020年4月27日。
- ©2020美国神经病学学会的首页
