线粒体功能障碍是公认的引起的常染色体隐性帕金森病(PD)和可能导致特发性疾病。1闪烁DNA解旋酶编码的蛋白质C10orf2随着聚合酶基因,γ和其他蛋白质,负责调节线粒体复制。杂合的C10orf2突变是公认的引起慢性进行性眼肌麻痹(CPEO)和其他神经系统症状,但他们与帕金森症的关系尚不清楚。在这里,我们报告一例(连同尸检结果)的家族性帕金森症与杂合的突变有关C10orf2一起,回顾以前公布的案件。
病例报告
一个61岁的老人被称为我们的诊所和18个月的历史左腿拖动和左臂运动功能障碍(例如,困难将手放在口袋里)。家庭成员评论说,他有一个柔和的声音和面部表情。Nonfatigable双边眼睑下垂出现在他的驾驶执照3年前。他的母亲被诊断出患有帕金森病:她面对洗牌步态和平衡在60年代早期,反应良好,左旋多巴但发达峰值剂量运动困难,79岁去世。
检查确认两国下垂(睑裂8毫米垂直和正常提肌偏移)和轻微复杂的眼肌麻痹。有帕金森症的证据(主要影响左hemibody),改善和左旋多巴(视频1)。
视频1
检查发生在几年之后他呈现给我们的诊所。他是服用左旋多巴(每日总剂量800毫克),和他的帕金森症状不太明显。与温和的双边下垂的视频显示证据限制眼球运动(特别是upgaze)。没有改善vestibulo-ocular反射测试(没有显示)。有非常轻微的肢体动作迟缓,加上温和的舞蹈。步态是相当正常的,除了略微向右倾斜和轻度损伤串联散步。下载补充视频1通过http://dx.doi.org/10.1212/010674_Video_1
脑部扫描显示不完整的小血管缺血性先生脑桥但没有其他异常的变化。单纤维肌电图异常持续时间平均抖动47个微秒(正常< 36)。乙酰胆碱受体抗体呈阴性。POLG测试并没有发现致病突变。肌肉活检是订了,但病人没有出席。临时CPEO PD的诊断,尽管一个统一的病因的可能性与线粒体功能障碍被认为是有关。
在未来几年,额外的药物(司立吉林、entacapone pramipexole)顺序增加是由于电动机的发展波动包括轻微的广义运动困难。大约7年确诊后,他开始开发nonmotor并发症包括认知能力下降,下降(最终需要走框架),神经精神症状(视觉幻觉和妄想),和吞咽困难。这些逐渐恶化,尽管药物改变(pramipexole司立吉林停止;卡巴拉汀和喹硫平开始)。他最终承认一个养老院,死后大约10年由于推定诊断吸入性肺炎。
就在他死之前,在进一步的基因测试显示一个杂合的变体C10orf210号染色体上基因(c。908 G > A, p。[Arg303Gln])。生物信息学分析预测,这种变体致病性和对gnomAD等位基因频率很低(0.0012%)。PD基因面板测试确定没有其他临床相关的变体。
尸检显示严重,片状的黑质神经元细胞损失的证据边缘(过渡)阶段根据Montine路易身体疾病分类(图)。2在黑质,α-突触核蛋白应用标记路易小体和神经突路易,以及广泛perikarya填补。路易小体也出现在蓝斑,中脑导水管周围灰质,基底颞皮层和扣带回(图中,C, D, H);但在其他地区的大脑皮层稀疏。没有小脑异常。没有明显的沉积τ,β-淀粉样蛋白或TDP-43蛋白质。
(A)低功耗的黑质视图显示不完整的神经元,损失的地区完全丧失(绿色圆圈)与他人对比部分保存(黄色的圆圈),800µm酒吧。Luxol快蓝(局部反馈)苏木精和伊红染色。共核蛋白(B)黑质应用显示路易小体(蓝色箭头),路易(红色箭头),神经突与细胞质和神经元广泛地充满了α-突触核蛋白(绿色箭头),200µm酒吧。插图显示了路易小体(蓝色箭头)2神经元局部反馈染色,酒吧100µm(适用于所有insets)。(C)蓝斑应用共核蛋白,显示标记神经元与路易小体(蓝色箭头),200µm酒吧。插图显示了路易小体在局部反馈染色(蓝色箭头)。中心底部(D)的中脑导水管周围灰质(渡槽)应用共核蛋白显示标记神经元与路易小体(插图,蓝色箭头),酒吧2毫米。(E)核应用共核蛋白显示神经突路易(蓝色箭头),200µm酒吧。海马体(F)应用α-突触核蛋白显示标签的游离钙部门(蓝色箭头),2.5毫米。(G)更高的能量的α-突触核蛋白应用CA2区海马体神经突水平显示主要面向路易(蓝色箭头),200µm酒吧。共核蛋白(H)颞皮层应用显示分散皮质路易小体(蓝色箭头),200µm酒吧。
讨论
我们建议杂合的C10orf2突变可能是帕金森症的罕见的原因,应考虑患者的阳性家族史和/或线粒体疾病的其他特性(例如,CPEO)。我们先前文献搜索,发现8例帕金森症与杂合的相关报道C10orf2突变(表)。3,- - - - - -,7他们不太可能导致整体PD遗传风险的主要因素;的确,C10orf2不作为一个风险位点出现在最近的荟萃分析的全基因组关联研究。8
我们不能排除这样一种可能性,即协会可能是一个巧合,特别是因为我们无法执行隔离分析。不幸的是,只有固定的脑组织的尸检报告,杜绝分子分析(例如mtDNA删除负载)。在单尸检报告中杂合的患者C10orf2突变,还有黑质神经元的重大损失(尽管帕金森症的患者没有临床证据),但没有路易小体(不像我们的情况下)。9我们希望neuropathologic分析未来的情况下将有助于确定精确的杂合的帕金森症的病理基础C10orf2突变携带者。
闪烁的蛋白质对维护mtDNA完整性至关重要。在一个小鼠模型表达突变闪烁,加速积累mtDNA TH-positive神经元的缺失和损失(导致运动障碍)。10患者biallelicC10orf2突变通常伴有严重和复杂的神经表型(例如,infantile-onset脊髓小脑的共济失调,癫痫,感觉多神经病,波瑞特综合征,和成人线粒体肌病)和系统性特征,但不是帕金森症。经典的病理学在这些患者包括严重的黑质神经元损失没有路易小体或α-突触核蛋白沉积,常常伴随着cerebellar-dentato-olivary系统的退化。还需要进一步的研究来解释为什么大多数biallelic患者C10orf2突变不表现出震颤麻痹尽管展示严重的黑质神经元(也与biallelic发生损失POLG突变)。9
异构神经病理学是公认的特性遗传PD与线粒体功能障碍有关。回顾尸检发现18个纯合子或复合杂合的帕金在只有6例病例发现路易小体,尽管证据表明黑质神经元损失在所有情况下。112 biallelic尸检病例PINK1突变,路易小体存在12和缺席。13杂合的的作用帕金和PINK1突变是有争议的;然而,令人吃惊的是,数量有限的解剖研究表明路易体分散在两组。这可能支持遗传倾向的概念在线粒体功能障碍引起的PD这些杂合的状态,这是符合最近的一份报告显示更大的路易体病理与线粒体功能障碍的老年患者由于一系列核和mtDNA遗传缺陷。14
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢教授罗伯特·泰勒,尼古拉•宽松,博士和Grainne戈尔曼(Wellcome线粒体研究中心、纽卡斯尔大学、英国)为他们的建议评估线粒体在大脑尸检病理样本在这个手稿的准备。D.P.布由Wellcome临床研究支持职业发展奖学金(214571 / Z / 18 / Z)。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由爱丁堡大学慈善开放基金。
- 收到了2020年4月9日。
- 接受的最终形式2020年7月15日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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