文摘
客观的调查是否扩大血管周的空间(pv)在基底神经节或深部脑白质颅内出血的危险因素在病人服用口服抗凝血剂(OACs),建立独立的临床和放射风险因素,我们进行了事后分析的临床相关性的Microbleeds中风(CROMIS-2)(心房纤颤(房颤)),未来的《盗梦空间》队列研究。
方法心房纤颤和最近的TIA或缺血性中风患者进行了标准化的MRI开始OAC之前。我们认为基底神经节pv (BGPVS)和中枢semiovale pv (CSOPVS),脑microbleeds (CMBs)白质hyperintensities,可见。我们一分为二pv评级使用阈值> 10 pv相关地区的大脑半球。主要结果是症状性颅内出血(西奇)。我们确定了使用Cox回归西奇的风险因素。
结果共有1386名参与者提供临床和影像变量为平均2.34年的随访;14西奇发生颅内)(11。在单变量分析中,糖尿病、招商银行存在缝隙的存在,和> 10 BGPVS,但不是CSOPVS,与西奇有关。在多变量模型中包含有重大关联的所有变量在单变量分析中,> 10 BGPVS(风险比8.96(人力资源),95% (CI) 2.41 - -33.4,p= 0.001)和糖尿病(HR 3.91, 95% CI 1.34 - -11.4)仍然西奇的重要危险因素。
结论扩大BGPVS OAC-related我小说的危险因素。这种联系和潜在的力量用在预测我在临床实践中应该得到更大的群组研究中进行的研究。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- ARWMC=
- 与年龄相关的白质的变化;
- 房颤=
- 心房纤颤;
- BGPVS=
- 基底神经节血管周的空间;
- 创新艺人经纪公司=
- 脑淀粉样血管病;
- CI=
- 置信区间;
- 招商银行=
- 脑microbleed;
- CROMIS-2=
- 临床意义的Microbleeds中风;
- CSOPVS=
- 椎体semiovale血管周的空间;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- GCA=
- 全球皮质萎缩的严重程度;
- 人力资源=
- 风险比;
- 我=
- 脑内出血;
- OAC=
- 口服抗凝剂;
- pv=
- 血管周的空间;
- 西奇=
- 症状性颅内出血
脑内血管周的空间(pv)是隔间墙有界的穿透大脑血管和神经胶质limitans,这可能促进流体循环,清除可溶性浪费,包括β-amyloid (Aβ),从大脑实质。1,- - - - - -,3在年龄和疾病,pv可能扩大,成为MRI-visible,囊性结构最容易评估在基底神经节和中枢semiovale白质。横断面研究脑出血(我)幸存者相关扩大基底神经节pv (BGPVS)我深处,体积,增加白质高密度和深脑microhemorrhages,扩大椎体semiovale pv (CSOPVS)叶的我和脑淀粉样血管病(CAA)。4,- - - - - -,6在认知障碍患者中,BGPVS与高血压相关,深CMBs,可见,和叶的CMBs CSOPVS,皮质表面铁尘肺,阿尔茨海默病。7,- - - - - -,9
总之,这些数据表明,BGPVS可能深穿支动脉病的标志,和CSOPVS Aβ病理,包括创新艺人经纪公司。pv可能因此也表明增加我的风险。TIA或缺血性中风患者的前瞻性研究发现> 20 BGPVS半球和事件之间的联系我,虽然这不是当血管危险因素调整的统计学意义。10我们调查了这个问题在心房颤动(房颤)患者口服抗凝血剂(OACs)缺血性中风或TIA后。我们假设BGPVS CSOPVS将与anticoagulant-related颅内出血(OAC-ICH),独立于其他脑小血管疾病的标记与OAC-ICH有关,尤其是脑microbleeds (CMBs)和白质hyperintensities。11,12
方法
研究设计
我们进行了事后分析的临床意义Microbleeds在中风(CROMIS-2) (AF)的研究中,《盗梦空间》一个多中心前瞻性队列研究CMBs之间的关系和anticoagulant-related症状性颅内出血(西奇)。队列的设计,完整的描述,本研究的主要结果已发表在其他地方。11短暂,我们招募了成年患者房颤开始口服抗凝最近缺血性中风或TIA后79医院在英国和荷兰在2011年8月和2015年7月之间。MRI是在基线执行根据标准化协议,包括轴向T1和T2加权,日冕fluid-attenuated反转恢复(天赋),diffusion-weighted, T2 *三gradient-recalled回波序列。减少选择性偏差,进行成像研究后,我们只注册参与者的负责任的医生已经决定与抗凝治疗。我们为24个月随访参与者使用多个重叠的方法,包括邮政问卷调查,电话访问,医院集统计信息。主要结果是西奇,定义为大脑成像的证据nontraumatic自发性颅内出血与相应的临床症状。
神经影像学分析
我们分析了参与者的核磁共振成像显示脑小血管疾病标志物的努力(标准报告血管神经影像学变化)的定义。13研究员(J.G.B.训练,D.W.,G.B.,H。D。)performed ratings blinded to the occurrence of sICH during follow-up, using validated rating scales where available. One of 2 raters (G.B., H.D.) rated PVS at the level of the basal ganglia and centrum semiovale separately, using a 5-level scale that assigns a score of 0 to no visible PVS, 1 to 1–10, 2 to 11–20, 3 to >21–40, and 4 to >40 PVS.14我们认为每个半球,除非由局部病变的存在阻止了,并使用2值就越高。我们认为CMBs使用Microbleed解剖评定量表15和白质hyperintensities使用年龄相关性白质变化(ARWMC)规模(D.W.)。16我们识别和统计可见(G.B.收听距离)。
考虑到有可能扩大pv主要反映脑萎缩,1 2评级机构(G.B.J.G.B.)额定每个参与者的成像使用简化Pasquier规模,17量化全球皮质萎缩的严重程度(GCA) 4层范围(0:不萎缩,1:沟的扩大,2:旋转的容积损失,3:刀身萎缩)。我们对评级使用轴向T1或天赋图像如果可用,如果不是和倒轴T2图像。当一个重要的局部病变存在,我们认为nonlesioned半球。
当超过1评定等级的评级的一个标记,我们评估使用科恩kappa评分者间信协议一个随机样本,为序数变量加权。
统计分析
我们调查之间的关系扩大pv使用Cox回归和西奇的危害。以及BGPVS CSOPVS,我们判断年龄,性别、临床糖尿病史,和高血压病史临床独立变量和ARWMC得分,CMBs,可见,GCA作为额外成像独立变量。我们选择不包括皮质表面铁尘肺由于其极低的流行在我们的研究人群。使用一个预先确定的阈值之前与其他小血管疾病标志物的存在14并纳入验证复合小血管疾病分数代表中度到重度的pv,18我们在分析清廉或一分为二pv数> 10,相当于一个pv得分0 - 1和2 - 4,分别。我们一分为二CMBs,可见现在或缺席。我们包括ARWMC分数作为连续变量。很少参与者收到的GCA评级3,我们结合分类2和3给三级序数变量包括没有萎缩(0),轻微萎缩(1),和中度到重度萎缩(2 - 3)。减少过度拟合的风险,我们最初对每个变量进行单变量分析,只包括变量与一个协会在我们最后的20%的水平多变量分析。我们检查了比例风险假设使用目视检查日志累积风险对日志时间的双对数图,通过基于Schoenfeld postestimation测试剩余工资。我们总结了我们的结果图形使用kaplan meier的阴谋失败(1−生存)功能。统计分析使用占据了15.0版。
标准协议的审批、登记和病人同意
英国国家卫生服务研究伦理委员会批准了CROMIS-2研究。患者能力提供书面知情同意。我们获得代理同意书面知情同意如果病人缺乏能力,遵循相关地方立法。
数据可用性
我们将分享合理的匿名数据请求,后考虑的CROMIS-2指导委员会和执行数据共享协议。应提交的请求d.werring在{}ucl.ac.uk。
结果
的主要分析CROMIS-2 (AF)的研究包括了1447名参与者主要研究入选标准和后续的数据。其中,1386人(95.8%)都感兴趣的额外变量所需的二次分析(图1)。参与者排除在我们的二次分析由于缺失变量更有可能是女性,有高血压。当其他变量比较(表1)和缺失数据的整体比例非常低,我们执行一个完整的案例分析。
CROMIS-2 (AF) = Microbleeds在中风的临床意义(房颤);天赋= fluid-attenuated反转恢复;HTN =高血压。
14西奇在3251年participant-years的随访中,发生(11颅内,2硬膜下,1蛛网膜下腔)。中位数时间从抗凝起始西奇是272天(四分位范围211 - 657年)。颅内出血的10个位置上的数据是可用的,2是深,4 infratentorial, 4大叶性。表2总结了临床和影像学特征的参与者有或没有西奇在随访中。评分者间信协议一分为二pv分数非常好(k = 0.82)在基底神经节和实质性(k = 0.80)在椎体semiovale (n = 50)。协议GCA评级是温和(k = 0.53;n = 100),与其他现有文献。19我们观察到疲软的GCA和BGPVS年级之间的相关性(枪兵ρ0.17,95%可信区间[CI] 0.12 - -0.22),但不是CSOPVS年级(r= 0.04,95% CI 0.01−0.01)。
单变量Cox回归显示BGPVS之间的关联、糖尿病、缝隙的存在,和招商银行的存在和西奇(表3)。我们发现没有证据表明CSOPVS和事物之间的联系。在多变量模型中合并糖尿病,BGPVS,招商银行的存在,和缝隙的存在,我们发现强有力的证据与西奇的扩大BGPVS和糖尿病,和疲软的一个招商银行协会的存在的证据。没有证据表明协会被发现的缝隙的存在。图2显示了西奇的累积发病率在研究随访参与者清廉和10 BGPVS >。西奇在参与者的绝对速度> 10 BGPVS participant-years 1.38/100 (95% CI 0.69 - -2.47), 0.12/100 participant-years相比(95% CI 0.025 - -0.36)参与者清廉BGPVS。
给定变量包含在我们的多变量模型的数量相对于结果事件的数量,我们执行额外的敏感性分析,测试每个组合BGPVS存在和糖尿病,招商银行的存在,或单独缝隙的存在(表4)。每个分析的结果是类似于主要的多变量模型。我们还进行了灵敏度分析调查的影响二歧的pv 0-20或> 20,而不是清廉或> 10。使用此阈值,我们没有找到一个更高的BGPVS或CSOPVS计数之间的联系和西奇(BGPVS:风险比[HR] 1.0, 95%可信区间0.13 - -7.5;CSOPVS:人力资源1.3,95%置信区间0.36 - -4.6);然而,很少有参与我们的研究数量> 20在任何位置(表2),独联体的估计都是宽。
对于每个模型,双对数图的视觉检查建议没有违反比例风险的假设。尽管postestimation测试提供一些证据表明,高血压的假设是违反了(p= 0.037),西奇的风险率的估计高血压没有提供证据一个协会,和高血压是不包括在我们的多变量模型。
讨论
我们的主要发现是扩大基底神经节内pv之间有一定的联系,但不是中枢semiovale, OAC-ICH,独立的主要血管危险因素和其他脑小血管疾病的标记。人力资源的评估和95%可信区间符合临床有意义的协会,和高度统计学意义,尽管它没有精度。虽然初步的,我们的发现提出了一种可能性,扩大BGPVS OAC-ICH风险的可能是一个临床相关的标记。其他研究提供了支持性的观测证据,将小血管疾病标记,特别是招商银行存在和负责人严重程度,可以提高临床风险评分的性能对于我,11,12和当前分析表明,将BGPVS地位纳入这些分数可能有用的调查。BGPVS地位的优势作为一个标记可能是它可以在轴向量化T2影像,几乎所有的常规组成部分临床大脑核磁共振。
我们的发现增加了证据表明扩大pv脑血管疾病,但为什么pv扩大可能发生的设置hemorrhage-prone脑小血管疾病仍不清楚。pv扩大可能反映溢出的液体在小血管壁受损,可能加剧了招聘pv的炎症细胞,他们可能会进一步促进血脑屏障完整性和损害血管周的流体运输。20.创新艺人经纪公司,血管周的聚合Aβ也可能损害排水,21但这是不太可能调解BGPVS之间的关系和我我们观察到。可能是更高级的脑小血管疾病可能直接导致pv扩大通过缺血性脑萎缩。我们认为这个不太可能,作为我们纠正措施的整体脑萎缩,并观察一个协会是独立于其他脑小血管疾病标记,更符合BGPVS扩大成为一个敏感标记或脑小血管疾病的早期特征。最后,BGPVS之间的关系,我可能是由一个共同的潜在机制。例如,最近动脉硬化与BGPVS有关,22主要血管危险因素调整的,也与深我横向比较和新招商银行预期形成。23,24通过减少心脏冲动和增加传输的阻尼小脑动脉跳动的力量,25动脉硬化可能增加我的风险,促进pv形成通过改变小容器使用,被认为是血管周的流体运输的关键驱动因素。26,27
意外,我们没有找到一个CSOPVS和事物之间的联系,尽管有证据表明CSOPVS创新艺人经纪公司。我们认为CSOPVS是否仅仅是更加困难比BGPVS措施可靠,从而增加了统计噪声,检测困难确实存在的任何关联,但我们优秀的评分者间信度BGPVS和CSOPVS反对这一点。更有可能的解释包括低特异性CSOPVS之间的关系和创新艺人经纪公司,当CSOPVS扩大也发生在阿尔茨海默病没有临床创新艺人经纪公司,和我们的研究人群中所占的比例较低(3%)见过波士顿修改标准的创新艺人经纪公司,可能是因为这样的病人通常不视为资格抗凝。最后,区域血管解剖学上的差异可能贡献。而半球白质由远端皮质的穿透分支动脉,大脑的基底区域由小穿孔直接从大型脑动脉动脉出现。因此这些血管暴露于更高的峰值血压,28所以系统性高血压的影响,潜在地,动脉硬化。BGPVS扩大可能因此更敏感比CSOPVS这些进程的标志。
作为辅助分析CROMIS-2 (AF),我们的研究方法学优势:这是一个大型多中心前瞻性队列研究,招募人口年龄相似,血管危险因素的流行,而中风严重性对整个英国中风的病例组合单元。29日我们获得随访率> 97%,西奇事件集中裁决没有招商银行或pv地位的知识。网站之间的核磁共振成像协议标准化,在后续成像标记被评为蒙蔽西奇。我们获得实质性的或优秀的评分者间信协议关键小血管疾病的标记。
我们的研究有一定的局限性。最重要的是,事后分析,我们应该考虑存活率存在的结果。需要验证我们的结果在一个独立的群体是强调低数量的观察结果事件,虽然我们试图限制过度拟合的多变量回归模型通过使用一个变量选择过程,并进行了额外的敏感性分析。我们包括临床高血压作为一个独立变量的历史在我们的分析中,但是我们缺乏数据对BP控制之前,或在研究过程中,以及对warfarin-treated病人抗凝强度控制的细节,并为所有参与者坚持抗凝。作为抗凝的资格是一个研究纳入标准,我们的队列可能不能完全代表整个人口的房颤患者抗凝是谁,尽管一些具体成像进行决策与抗凝治疗后,我们不能排除这种可能性,患者选择我们的研究可能已经受到成像的结果作为临床护理的一部分执行。概括性的结果可能会进一步影响我们主要(95%)白人人口研究,和低比例的病人服用直接口服抗凝血剂(37%),而越来越倾向于华法林在临床实践中由于我的风险较低。14我的事件在我们的研究中,观察到12 warfarin-treated病人。
验证我们的研究结果,进一步研究在一个大型的独立群体需要允许之间的关联强度的精确估计BGPVS OAC-ICH,并调查其协会BGPVS计数或得分,而不是一分为二评级用于这项研究。我们未能观察之间的关联> 20 BGPVS和西奇,与先前的研究相比,10我们属性的低发病率高pv数在我们的研究和少量的观测结果事件。然而,BGPVS计数之间的关系和西奇也可能是非线性的,展示一个阈值效应,和更大的,better-powered研究可能澄清这一点。这样的研究可能还调查西奇的pv和不同位置之间的关系(例如,大叶性和深/ infratentorial颅内出血,或颅内vs硬膜下或蛛网膜下腔出血),具有不同的生物学机制。
我们发现的临床重要性取决于向现有我添加BGPVS状态风险模型可以改善他们的表现,我们选择不去调查在我们组由于过度拟合的风险,和澄清BGPVS是否也与缺血性中风,和本协会的力量,如果存在,相对于我。这些信息需要建立BGPVS状态是否影响药物的选择和nonpharmacologic治疗中风预防房颤患者在临床实践中。大规模的全球合作OAC-related我的群组研究,如Microbleeds国际合作网络,30.可能提供一种手段来调查这些悬而未决的问题。
研究资金
CROMIS-2由中风协会和英国心脏基金会,并由国家卫生研究所的研究人员伦敦大学学院医院生物医学研究中心。
信息披露
J.G.最好,c·索尔,g . Ambler报告没有披露相关的手稿。h·杜是由福建省自然科学创新项目(2016 b014),福建福基金会。g . Banerjee持有NIHR学术临床奖学金和收到Rosetrees信托资金。d·威尔逊,c . Shakeshaft h·科恩,助教Yousry, r . Al-Shahi萨尔曼·G.Y.H.嘴唇,h . Houlden M.M.布朗K.W.穆尔,H.R.贼鸥,D.J.答复报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
CROMIS-2 coinvestigators列出inks.lww.com/WNL/B209。
这篇文章加工费由英国心脏基金会资助。
编辑、页面709年
- 收到了2019年11月19日。
- 接受的最终形式5月11日,2020年。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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