文摘
客观的Unverricht-Lundborg疾病的流行病学调查和预后(EPM1)在全国范围内,以人群为基础的设置。
方法从多个注册数据被组合和分析。临床数据是来自医疗记录。所有患者治疗EPM1 1月1日之间在芬兰,1998年,和2016年12月31日包括在内。
结果与EPM1共有135人(54%的女性)被确定和105年12月31日还活着2016时点患病率(1.91/100000)。年龄标准化(欧洲标准2013人口)发病率是1.53/100000人。在研究期间年度发病率为0.022/100000人年,平均发病年龄为9.4±2.3年(范围7.0 - -14.6年,没有性别差异)。死亡(n = 34)时的平均年龄为53.9岁(四分位范围46.4,60.3;范围23.2 - -63.8),没有性别差异。死亡的直接原因是下呼吸道感染死亡的56%。患者的存活率与对照组40岁,但贫穷在长期随访(累积生存率26.4% vs 78.0%),与死亡风险比(人力资源)为4.61。死亡的风险随年龄增加而降低发病(HR 0.76, 95%置信区间0.65 - -0.89)。在大约10%的情况下,出现疾病进展非常温和;有些病人保留功能独立了几十年。
结论Unverricht-Lundborg疾病是罕见的在芬兰,但仍比世界上其他任何地方都更为常见。疾病过程显得比其它地区更为严重,早期残疾坐骑,过早死亡发生。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- CRHC=
- 护理注册医疗保健;
- EPM1=
- 进行性肌阵挛癫痫1;
- 人力资源=
- 风险比;
- icd -=
- 国际疾病分类,10日修订
肌阵挛癫痫的临床病程Unverricht和Lundborg,或进行性肌阵挛癫痫1 (EPM1)(人类# 254800),是可变的,但通常会导致越来越多的残疾和提前退休。1,- - - - - -,3预后被认为更加有利,但数据在这个问题上是稀缺的,没有关于生存和死亡。1
EPM1最著名的地区出现在波罗的海和地中海沿岸海域。意大利、突尼斯、阿尔及利亚和摩洛哥是已知的疾病流行国家,某些地区在法国南部,但确切的患病率和发病率数据不可用。1它也可能出现在许多国家疾病诊断。4芬兰一直被视为该地区与世界上Unverricht-Lundborg疾病的患病率最高,1/20,000活产的发生率。5然而,全国只有估计的患病率(0.71/100000人在1950年代和1972年1.14/100000人)已经过时,不基于全国范围内,系统地收集数据。6,7
我们旨在调查当前的流行病学和Unverricht-Lundborg疾病的预后。因此,我们进行了一次全国范围内,以人群为基础的系统搜索所有病例在芬兰在1998 - 2016时期。临床观察表明,预后仍然明显低于一般人群。
方法
研究设计和数据来源
芬兰保健注册卫生保健(CRHC)是一个强制性的国家注册中心维护的国家健康和福利研究所(THL)。它包含所有公立医院排放和门诊信息访问。CRHC是寻找所有患者接受icd -代码G40.37(致力于进行性肌阵挛癫痫在芬兰)在1月1日1998年,和2016年12月31日。罕见疾病患者如EPM1诊断,通常治疗在公共部门的医院,所有这些都包括在CRCH。病人的记录人员通过注册获得确定的审核以确认诊断和收集的临床和基因数据。基因数据也提供了唯一的实验室进行半胱氨酸蛋白酶抑制物B基因(CSTB)在芬兰突变分析:HUSLAB。日期和死亡原因的确认人是国家档案收集的义务,维护的权威统计芬兰。获得的数据是在2018年10月1日,从而标志着生存随访结束。统计芬兰当局也提供了国家人口数据。芬兰的总人口是5503297年12月31日,2016(患病率日期)。生存分析,生存27000年数据随机选择性别和年龄(1:200)控制芬兰提供的统计数据。清单Unverricht-Lundborg疾病的诊断是接受符合当前的标准。1这些患者构成了研究对象的所有分析推导。
Kuopio大学医院癫痫病治疗中心在全国范围内招募患者年龄超过12年,基因验证Unverricht-Lundborg疾病研究自2006年以来深phenotype-genotype相关性。2本研究数据库不适合流行病学分析的方法确定,但它是用来估计确定的完整性在当前的研究中使用之前的方法。Kuopio大学医院数据库被用于此目的。其他分析来自CRHC HUSLAB,统计芬兰搜索和医院的患者来自搜索的记录。
统计分析
Shapiro-Wilk和Kolmogorov-Smirnov测试是用来评估连续变量的分布,随后,学生t测试,Mann-WhitneyU测试,或独立样本克鲁斯卡尔-沃利斯检验使用。交叉表和χ2测试是用来评估组织当两个变量之间的差异。第二再分析使用CRCH数据(主要来源)和Kuopio大学医院注册表数据(第二手来源)使用库存方法评估确定的完整性。年龄标准化执行使用直接法,与欧洲标准人口2013作为参考。泊松的方法被用来计算95%置信区间(CIs)。使用kaplan - meier方法和Cox回归分析生存(从出生到死亡或随访结束)。匹配EPM1患者回归用于分析和控制。EPM1患者多变量Cox模型,包括发病年龄、性别、和遗传状况。交互术语分析用于评估潜在的变量和死亡率之间的交互模型。后续的生存中值为46.1年(四分位范围34.5 - -56.0年)。p值小于0.05被认为是重要的。IBM SPSS统计,版本25 (IBM SPSS,芝加哥,IL)和SAS 9.4 (SAS研究所有限公司、卡里、数控)被用于统计分析。
标准协议的审批、登记和病人同意
这个基于注册研究批准,THL (THL / 1613/5.05.00/2017)和统计芬兰(tk - 53 - 1280 - 18)。此外,区域许可证所需的一些医院的地区,他们因此获得的。因为涉及的研究没有接触病人,伦理委员会批准并不是必要的。这是一个回顾性研究注册,因此不需要知情同意,参与者没有联系。Kuopio大学医院注册研究Kuopio大学医院伦理委员会批准,和知情同意时所有的参与者或其监护人提供的适用。处理个人数据的法律基础是公共利益和科学研究(欧盟通用数据保护法规2016/679 (GDPR)第六条[1][e]和第九条[2][j];数据保护法案,部分4和6)。
数据可用性
本文基于第三方数据。对数据的访问是由芬兰法律和芬兰国家健康与福利。数据的披露给第三方,未经明确许可的THL是被禁止的。只有那些满足需求建立了芬兰法律和THL查看机密数据能够访问数据。我们确认作者没有任何特殊的访问权限,其他人就不会。
结果
的队列
疾病被确认和验证Unverricht-Lundborg 135人(54%的女性)。在之前的分析中,101名患者被发现在这两个注册表,34只CRCH数据,和45只Kuopio大学医院的记录,这表明EPM1总人口在芬兰会有180名患者(95% CI 155 - 208),因此我们确定75%完成。平均发病年龄为9.8±2.3年(95%可信区间9.4 - -10.2;图1一个),从2到19年(数据后125例患者除1例外的发病年龄25年在1960年代,显然错误的数据在这个病人),和男人没有区别(10.1±2.4年,95%可信区间9.5 - -10.7)和女性(9.5±2.4年,95%可信区间8.9 - -10.1;p= 0.16)。验证基因分析是用于诊断的101例(75%),其中83是纯合子dodecamer重复扩张。7例复合杂合的,4人dodecamer扩张的一个等位基因携带者的和其他一些第二个等位基因的突变而突变没有进一步指定剩下的3。11例,2个突变被观察到的但是他们的确切性质没有被记录在可用数据的时间虽然测试表明该至少他们中的大多数被重复扩张。
疾病过程
平均年龄在失去行走能力没有援助(数据可供50个病人)为34.0±13.1年(范围12 - 64年),和成为坐在轮椅上(数据用于47例患者)是35.9±14.0年(范围12 - 67年)。经皮gastrostomic喂养管了16个病人平均年龄为49.7±10.0年(范围33.2 - -66.9年,数据时间用于13病人),其中6人死亡后2年内收到它。在大约10%的情况下,出现疾病进展非常轻微,有些病人保留功能独立了几十年。在某些情况下,患者独立和工作在中年。例如,一个病人是兼职工作,能驾驶一辆摩托车过去的50岁。另一个病人的诊断青少年肌阵挛癫痫是54岁EPM1修订。第三个病人表现出温和,nondisabling症状直到56岁,学术职业的全职工作。这三个病人都证实该dodecamer扩张。
所有患者EPM1 35(25%)在随访期间死亡,平均死亡年龄为53.9岁(四分位范围46.4 - -60.3;范围23.2 - -63.8)。长期随访期间患者较贫穷的生存与匹配的控制(累积生存率26.4% vs 78.0%),与死亡风险比(人力资源)为4.61 (95% CI 3.24 - -6.55;p< 0.0001)(图2)。人穷生存患者和控制与女性相比,但性没有显著影响EPM1-associated死亡率在研究人口(交互p= 0.165)。EPM1患者的多变量分析,死亡的风险降低高发病年龄(人力资源每年0.76,95%可信区间0.65 - -0.89),男性比女性更高(HR 3.13, 95% CI 1.37 - -7.14),而遗传状态没有与死亡率(p= 0.99)。没有这些变量之间的相互作用(p> 0.87)。
死亡在Unverricht-Lundborg疾病的直接原因是下呼吸道感染死亡患者的56%。溺水自杀,癌症的冒号,酒精性肝硬化,胆汁胰腺炎,丹毒,未指明的脓毒症,心脏衰竭,心脏肥大,溶血性尿毒症都在单一情况下死亡的直接原因。其余死者的病人,死亡是EPM1仅仅归结。
发病率
总共22名患者表现和被诊断为Unverricht-Lundborg疾病研究期间,收益率每年0.022/100000的人每年的发病率(95% CI 0.014 - -0.33)。没有新的诊断在过去5年的研究期间。没有值得注意的区域集群观察(2例位置数据不可用),虽然医院的诊断是由3北地区(居住着总人口的10.7%)。意味着在这些22患者发病年龄为9.4±2.3年,从7.0到14.6年。患病率日期他们都活着,平均年龄为22.7±4.9年(范围13.6 - -29.7年),和大多数独立步(数据用于15),但几乎一半已经搬到一个辅助生活设施或被制度化(数据用于16)。只有其中一个患者死亡(在30.7岁由于溶血性尿毒症)2018年10月之前。
讨论
表现和诊断EPM1 1.91/100000的患病率在芬兰是世界上最高的。所有情况下,基因的确认记录,指定是纯合子CSTBdodecamer重复扩张。残疾的积累是变量,但大多数患者过早丧失独立性,40岁后和生存贫困人口比控制。
之前考虑到栏项目数据库开始招聘研究期间,继续招募病人后,我们再分析是有偏见的表现比比较贫穷确定数据库匹配时间段收益率。这样的数据集并不可用。因此,再分析的联合估计的总人口180例(暗示患病率2.5/100000人)是一种高估和我们确定比75%。类似于先前的报道,这种疾病似乎更常见的在东部地区。5,- - - - - -,7也从芬兰,与之前的报道相一致2在几乎所有的疾病与dodecamer扩张患者来说,数据在我们的研究中,和复合杂合子的比例很低(8%)。
在研究期间,每年的发病率为0.022/100000人年,表明一个新的病人应该每年诊断。有趣的是,新诊断的数量似乎减少到研究结束的时期。原因不明,但类似的发展在芬兰已经观察到的关于亨廷顿疾病,另一个遗传性神经系统疾病的致病突变被发现在1990年代,8可能由于诊断追赶后引入基因检测的障碍。作者知道EPM1诊断患者在研究期间在芬兰,并不再需要后续验证的稳定水平每年新诊断的数量。的临床怀疑EPM1温和的情况下可以挑战,导致其他更良性的诊断在疾病发作。此外,家族的Unverricht-Lundborg疾病模仿青少年肌阵挛癫痫也被报道。9大约10%的病人在我们的研究中表现出一种温和的表型类似先前描述的发现在一些芬兰的病人。5基因测试应该用于青少年肌阵挛癫痫如果病人的肌阵挛的症状是耐药或者其他进步或异常症状观察神经系统检查。10
大约10年的平均发病年龄,发病几乎总是发生在6和16岁在我们的研究与以前公布的结果从芬兰的情况相符。2,5,- - - - - -,7这些发现是略低于12.3年1111.7年3报道在意大利和11.0年4观察在荷兰。值得注意的是,意大利病人在这两个研究都是基因进行验证,而在四分之一的病人在当前的研究中基因验证没有记录。然而,最近的一项研究使用Kuopio大学医院数据库和报告66基因验证patients-thus比意大利的研究也报道,疾病表现在10岁的时候。2因此出现这种疾病表现比在意大利稍早些时候在芬兰。考虑到与预后差相关,也报道之前,2,3,5,9平均看来,疾病的芬兰病人比其他人群更有利。这是在协议与先前举行的总体印象。
因此毫不奇怪,我们的结果对疾病预后在意大利略有不如。意大利最近的一项研究报道,肌阵挛成为禁用平均发病后32年,和认知障碍表现大约3年后。3作者还报告说,大多数病人已经无法工作近十年之前这两种情况下发生。在当前的研究中,人失去了他们的平均动态能力这样做在人生的第四个十年。然而,我们的分析没有考虑这些患者没有达到终点的研究期间,和准确的数据对这些事情失踪的时间有些病人在他们发生。因此,我们的结果关于残疾应谨慎解释。事实上,从66名患者在最近芬兰EPM1表型研究,36能够独立行走在平均年龄33岁,尽管病人更好的健康更有可能参加研究访问。2然而,事实上,几乎一半的病人诊断在1998 - 2016年都无法住在自己的房子12月31日,2016(年轻时比平均23年)表明,残疾经常出现很早。有趣的是,一系列基因验证情况下的8例来自英国报道汽车预后甚至更糟,坐在轮椅上的一半的患者平均年龄为22.3岁(范围20 - 24岁)。12
我们的结果对死亡年龄和生存更健壮。事实上,考虑到一些Unverricht-Lundborg疾病患者出生在相同的几十年我们的队列最古老的患者更有可能死在我们的研究期间,和有一个小不朽的时间偏差EPM1患者在我们的生存分析支持,我们的数据更令人信服地表明Unverricht-Lundborg疾病而过早死亡的人。根据我们的数据,生存患者和控制在40岁之前没有差异,但在那个年龄的差异是显著的进步。意外死亡EPM1通常与疾病相关联,13而大多数死亡在当前的研究中也观察到严重或先进的疾病的并发症。虽然生存与EPM1低男性相比,女性在我们的研究中,这种差异是由于预期寿命男性和女性之间的整体差异在芬兰(6.5年1951 - 1955年和2010年)。然而,生存似乎明显比先前EPM1研究报告任何数据从芬兰。6,7
这是一个基于注册的回顾性研究,有与设计相关的方法学缺陷。最著名的是错误编码的注册中心数据的可能性,这可能导致underascertainment。努力平衡了这个使用Kuopio大学医院数据库再分析,但由于数据集不完全可比的一些不确定性仍然存在。此外,病人不可避免地包含异质性记录图表,一些数据可能会丢失。因此我们集中我们的分析最强大的部分数据,残疾,结果积累应该被谨慎。需要更多的患者复合杂合性来验证我们的结果缺乏遗传状态和死亡率之间的联系。研究的优势包括其全国范围的设置,相关医疗单位的完全覆盖,CRHC作为数据来源的可靠性验证。14
Unverricht-Lundborg疾病在芬兰是罕见的,但它是比世界上其他任何地方都更为普遍。疾病过程似乎有点在芬兰比其它地区更为严重,残疾人越来越多的早期和过早死亡发生。然而,在某些情况下,这种疾病是轻微的,和功能独立工作能力保留到中年。
研究资金
本研究是Maire Jokinen基金会赠款支持。赞助商没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释,或写作的文章。作者充分和自由访问所有数据和最后的决定负责提交出版。
信息披露
J.O.T. Sipila已收到酬金(默克、辉瑞、赛诺菲),咨询费用(Rinnekoti基金会,Medaffcon)、差旅补助和国会赞助(AbbVie,猎户座制药公司,默克公司Serono、Sanquin Lundbeck公司,它是一家诺华公司),并持有股票(猎户座公司)。j .海波伦没有利益冲突的报告。诉Kyto已经收到了演讲者的谢礼(拜耳,勃林格殷格翰集团),酬金为加入咨询委员会(阿斯利康)和差旅补助和国会赞助(阿斯利康,MSD)。r . Kalviainen已收到从芬兰和Saastamoinen学院基金会拨款;演讲者的谢礼卫材、联合和猎户星座;和谢礼卫材的顾问委员会成员,Fennomedical,瓦制药、绿制药、圣人疗法,武田和联合。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢马尔贾博士Hietala为她帮助在设计研究。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由芬兰东部大学资助。
- 收到了2020年4月21日。
- 接受的最终形式2020年7月22日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。
