Triosephosphate异构酶(TPI)缺乏症是一种罕见的常染色体隐性疾病的婴儿和儿童归类为糖酵解酶病。临床特征包括溶血性贫血、进行性神经肌肉功能障碍,并增加对感染的易感性与特定的致病性变异导致严重疾病和死亡,8岁。自1965年开始描述,1不到50临床影响病人在文献中均有描述。我们描述一个20岁的患者严重致病变种TPI基因比所有报告病例,居住在一个长期护理设施对于大多数和激进的医疗干预她的生活。
临床病例
渊源者是足月出生的人,一个简单的怀孕后孕妇1的母亲。她的出生体重3409克。她被诊断出患有肝肿大,nonspherocytic溶血性贫血,黄疸,需要在新生儿重症监护室光疗。她经历了第一次溶血性危机需要输血在4个月大的时候。骨髓活检在5个月的年龄与先天性dyserythropoietic贫血是相一致的。她的成长和发展是正常的。13个月岁,她因肺炎和呼吸衰竭,住院需要插管。发展汽车延迟是指出,在急性疾病恶化。多个试验在拔管失败导致气管造口位置。体检在此承认显示警报和把握对象的互动可能达到的孩子,坐没有援助,但不能拉站(图1一个)。扩散肌肉无力和增加语气指出在所有的四肢,降低大于上层,深部腱反射正常。最初的实验室评估包括完整的血细胞计数,综合代谢面板中,甲状腺的研究中,血清肌酸磷酸激酶水平,肉毒杆菌毒素,肉碱和CSF分析正常。血液、尿液、脑脊液培养结果为阴性的感染。大脑和脊柱MRI是正常的。主要神经肌肉障碍是负面的评价,包括正常的肌电图和神经传导研究中,肌肉活检,Tensilon测试和DMPK三核苷酸重复检测先天性肌强直性营养不良。我们的病人仍然ventilator-dependent,经历了缓慢进展的虚弱和发育迟缓。在4岁,她的物理检查发现巨头,有两面的弱点包括上睑下垂、眼球震颤,上、下肢痉挛状态。扩散进步与近端肌肉无力的肌肉更严重的影响,轻快的上、下肢深部腱反射,和一个动作上肢震颤的指出。额外的评价包括SMA基因测试,尿液有机和等离子体氨基酸分析,Canavan疾病,肯尼迪疾病,酶和溶酶体储存疾病测试是负面的。重复脑部核磁共振正常除了前额突出和macrocrania指出由于骨髓造血作用。在20岁的时候,我们的病人有发达的四肢瘫痪广义张力减退,肌肉萎缩,上、下肢的深部腱反射损失,并使用轮椅移动(图1中,D和E)。进步的面部疲软导致构音障碍、吞咽困难和舌头自发性收缩。慢性轻度溶血急性疾病加剧了她的经历。身体疾病表现超过智力障碍,诊断为中度智力残疾19岁。病人有2个兄弟姐妹,影响健康的兄弟姐妹。
(一)12个月岁,孩子坐不支持,不能拉到一个站,增加下肢的语气说。岁(B, C) 3年,孩子是通风机——和wheelchair-dependent进行性肌无力涉及近端肌肉优先。(D, E)在12 - 18岁,孩子仍互动的四肢瘫痪,分散张力减退,双边面部缺陷,所有四肢的肌肉萎缩,和上肢的挛缩。注意巨头二级骨髓造血作用。
次世代为先天性dyserythropoietic贫血面板组成的基因测序CDAN1,GATA1,KIF23,KLF1,SEC23B是正常的。血血红细胞溶血面板在15岁显示磷酸丙糖异构酶缺乏症。血Sanger测序中执行一个商业实验室显示,病人是最常见的变异纯合子的p。Glu105Asp (c.315G > C),以前称为p。Glu104Asp TPI不足(图2)。
讨论
TPI缺乏症是一种罕见的常染色体隐性多系统遗传病non-spherocytic溶血性贫血,从出生开始,随着时间的推移神经肌肉功能障碍,对感染的易感性增加,心肌病,呼吸衰竭,最终死于早期的童年。我们的病人存活13个月岁呼吸衰竭与慢性机械通气支持。缺TPI的患病率是未知的,但少于100例存在。TPI不足也可能仍然无法识别,TPI活动通常不是化验的溶血性贫血。
临床表现通常在婴儿期开始,包括溶血性贫血,需要输血。进行性神经功能障碍变得明显,6日到24日,月龄和神经系统快速下降更重要疾病发生在腿部,张力减退,电动机赤字,以及深部腱反射的损失。2中枢神经系统的参与包括智力障碍、癫痫、肌张力障碍、运动障碍。2患者通常对感染的易感性增加,心肌病和死亡在童年早期感染或呼吸衰竭。
许多突变基因编码的TPI酶是已知的导致TPI缺乏症。致病变种,Glu105Asp替换(以前称为p.Glu104Asp),是最常见,占大约80%的临床TPI病例。3,4这种变异导致最严重的症状,通常在婴儿或儿童早期导致死亡。5额外的致病性变异已确定,到目前为止很少发生,大多与Glu105Asp复合杂合的形式,并导致更严重的疾病。3,4
TPI是糖酵解途径的酶之一。糖酵解是葡萄糖的无氧代谢过程转换,通过一系列步骤,丙酮酸,在能量释放细胞内ATP的形式。红细胞缺乏线粒体,因此创建ATP依赖这种厌氧过程。糖酵解途径中的酶的缺陷导致生物能量学不足和慢性溶血性贫血。然而,只有3的糖酵解酶的缺陷(TPI,磷酸甘油酸酯激酶和glucose-6-phosphate异构酶)与神经系统症状有关。TPI缺乏症是最稀有和导致疾病更严重比其他糖酵解酶缺乏症。4TPI催化甘油醛3 -磷酸(GAP)的互变现象和二羟丙酮磷酸(DHAP) (图3)。缺乏在TPI衬底DHAP积累的结果。积累DHAP可能分解形成先进的糖化结束产品有毒的大细胞浓度。6同时,TPI只在二聚的形式是催化地活跃。4证据表明,减少二聚的稳定的酶由于TPI致病性变异和thermoliability可能至关重要的组件在疾病的病因。4突变TPI蛋白质错误折叠,导致有毒蛋白聚集,引起神经功能障碍。6这些致病机制可能导致神经退化除了降低红细胞生存。6
Triosephosphate异构酶(TPI)催化的互变现象glyceraldehyde-3-phosphate(差距)和二羟丙酮磷酸(DHAP)。TPI不足导致细胞DHAP和有毒biproducts的积累。差距可以进入第二阶段的糖酵解降低,减少氧化转换丙酮酸和合成ATP形成的差距。
治疗的患者TPI缺乏支持,但酶替代疗法和脐带血移植可能提供希望儿童在婴儿期的早期诊断。7
比如Glu105Asp变体,在我们的病人,往往出现最严重的症状,导致死亡在婴儿期或早期的童年。4到目前为止,只有2例中描述的文学纯合突变住过去2岁;1在5年和1 8岁。8,9TPI缺乏是常染色体隐性,但它有可能获得修饰基因有待识别和环境因素相互作用的TPI致病性变异影响了病人的病程。积极的支持性护理包括机械呼吸机支持,身体、职业、和语音治疗,积极管理感染和贫血在早期开始的一个长期护理设施可能有助于减缓神经迅速回归,在之前的情况下被描述。她坐着轮椅,ventilator-dependent,但在20岁时我们的病人继续有意义的交互与保健机构人员和她的家人。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/Nhttps://n.首页neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000010745为充分披露。
研究资金
没有针对性的资金报告。
承认
作者感谢卢克特鲁利,实验室目录,PreventionGenetics,,威斯康辛州提供Sanger测序数据;和病人、家长和机构人员的合作。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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