文摘
客观的调查之间的关系β-amyloid (Aβ)加载和后期构造网络拓扑的死者没有痴呆。
方法十四操办(平均死亡年龄为72.6±7.2岁)没有已知的神经退行性疾病的临床诊断和病理会议没有或低标准只有阿尔茨海默病(AD)病理变化选择从正常衰老的大脑收集阿姆斯特丹数据库。原位脑MRI包括3 d t1影像解剖登记和扩散张量成像概率tractography后续结构网络建设。网络拓扑测量中心(学位),集成(全球效率)和隔离(集群和本地效率)进行了计算。组织部分来自12个皮层区域采样,应用Aβ和过度磷酸化τ(p-tau)和病理负担。线性混合效应模型被用来评估Aβ和p-tau负载和网络拓扑之间的关系的措施。
结果Aβ出现在79%的情况下,主要包括弥漫性斑块;p-tau是稀疏。线性混合效应模型显示独立负Aβ负载和全球效率之间的关联(β=−0.83×10−3,p= 0.014),学位(β=−0.47,p= 0.034)和集群(β=−0.55×10−2,p= 0.043)。积极的协会之间存在Aβ负载和地方效率(β= 3.16×10−3,p= 0.035)。区域,这些结果是重要的后扣带皮层(PCC)的程度(β=−2.22,p< 0.001)和地方效率(β= 1.01×10−2,p= 0.014)和楔前叶集群(β=−0.91×10−2,p= 0.017)。没有p-tau和网络拓扑结构之间的关系。
结论本研究在成年死者AD-related病理改变为早期Aβ积累之间的关系提供了证据,主要是扩散的类型,和网络拓扑结构,特别是新闻申诉委员会和楔前叶。
术语表
- Aβ42=
- β-amyloid 42;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- CI=
- 置信区间;
- 轻拍=
- diaminobenzidine tetrahydrochloride脱水;
- 贸易工业部=
- 扩散张量成像;
- 罗斯福=
- 错误发现率;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- 通用汽车=
- 灰质;
- NABCA=
- 正常衰老的大脑收集阿姆斯特丹;
- 非功能性测试=
- 神经原纤维缠结;
- NIA-AA=
- 研究所Aging-Alzheimer协会;
- p-tau=
- 过度磷酸化τ;
- TBS=
- Tris-buffered盐水;
- TE=
- 回声的时间;
- “透明国际”=
- 反转时间;
- TR=
- 重复的时间;
- WM=
- 白质
随着年龄的增加,认知健康的人可能表现出实质性的β-amyloid (Aβ)和过度磷酸化τ(p-tau)蛋白质积累和存款。1这个过程可以被视为病理变化在正常老化,或在阿尔茨海默病(AD)的进化。2,3因此,生物过程潜在的广告会出现几十年的级联AD-related发作前的症状。1,4捕捉年龄和AD-related病理变化出现明显症状之前可以有前途的早期识别个人的风险发展广告。5
Aβ分布的空间格局特征描述Braak和Braak6表明Aβ利差从区域展示Aβ相互联系的神经区域尽管大规模的蜂窝网络。7核磁共振分析和图论的进步使人们有可能为研究大脑网络组织,8已被广泛应用于研究衰老和AD-related认知衰退。9,10研究早期Aβ积累和脑网络拓扑之间的关系有代理用于Aβ积累,如脑脊液11或Aβ宠物。12然而,CSF nonregional特定标记的病理状态,和Aβ宠物主要与纤维结合猴Aβ聚集而不是non-neuritic弥漫性斑块,这通常出现在早期Aβ积累。13,14
我们的目的是探讨radiologic-pathologic病态定义之间的联系早期Aβp-tau负载和网络拓扑结构的中心,集成,和种族隔离在大脑non-neurologic捐助者,使用一个独特的受试后期磁共振成像和组织病理学的方法。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
在死亡之前,所有捐助者注册与身体遗产项目的解剖学和神经科学,阿姆斯特丹UMC-location VUmc,阿姆斯特丹,荷兰。所有捐助者给书面知情同意使用他们的组织和医疗记录为研究目的。核磁共振、解剖、放射(运货单),neuropathologic (A.J.M.R.)评估通过正常衰老的大脑收集阿姆斯特丹(NABCA)管道(nabca.eu)。15许可进行核磁共振、尸体解剖和使用的组织是制度伦理审查委员会的准许。
捐赠者包容
从NABCA生物、捐赠者选择基于以下纳入和排除标准。(1)临床诊断的神经退行性疾病的病史。(2)原位核磁共振的可用性没有明显的神经退行性或大血管疾病的迹象。(3)neuropathologic诊断的可用性,15如果存在,病理会议没有或低AD病理改变标准根据国家研究所Aging-Alzheimer协会(NIA-AA)的指导方针,16,17也没有其他神经系统疾病。
原位MRI收购和体积测量
原位(大脑还在头盖骨)成像数据收集3 t全身磁共振成像系统(MR750标记;通用电气医疗系统,密尔沃基,WI)使用摘要头线圈。结构涉及使用矢状3 d t1加权成像快速变质gradient-echo序列(重复时间(TR)、7女士;回波时间(TE), 3女士;反转时间(TI), 450毫秒;15°角翻转;切片厚度1.0毫米;平面分辨率1.0×1.0毫米2)大脑皮层灰质(GM)分割,图像和3 d fluid-attenuated反转恢复(天赋;TR 8000 ms;TE, 130毫秒;TI, 2000 - 2250 ms(优化每箱占温差导致变量CSF抑制),矢状切片厚度1.2毫米;在非平面分辨率1.11×1.11毫米2)检测白质(WM)异常。此外,2 d echoplanar扩散张量成像(DTI)进行(TR 7400 ms;TE, 92毫秒;切片厚度2毫米;平面分辨率2.0×2.0毫米2),使用两次重新SE扩散技术30 noncollinear gradient-encoding方向与b值= 700秒/毫米2和5 nonweighted卷。从3 d T1图像、规范化整个大脑WM,和通用汽车体积估计使用SIENAX(目前的一部分5.0.9;fsl.fmrib.ox.ac.uk /)18和规范化的海马体积使用后的第一个(目前的一部分)病变的灌装。
建筑结构连接体
WM异常被分割在天赋使用多视图图像卷积神经网络与批正常化其次是手动编辑、地图产生病变,T1注册3 d图像。病变再充填进行使用的飞跃19尽量减少损伤的影响在随后的自动分割。3 dt₁和diffusion-weighted图像之间的转换利用boundary-based导出了登记。20.diffusion-weighted图像纠正了运动和涡流失真使用FMRIB的扩散工具箱(FSL-FDT;目前的一部分5.0.9)。基于表面的版本的自动化解剖标记图谱用于parcellate皮层到78年21和第一(目前的一部分)是用来描述深通用,构成总92个节点。随后,bedpostx运行建立扩散参数分布在每个体素,之后进行了概率tractography (probtrackx2,目前的一部分,5000年每体素流线)获得的概率地图WM所有成对的节点之间的连接运行,导致nonweighted 92×92结构性网络为每个参与者。tractography纠正了种子体积,目标卷,(乘)大片的长度。22
计算图论的措施
由此产生的连接矩阵分析了MATLAB (MATLAB R2012a MathWorks Inc .,纳蒂克,妈,2000)。矩阵是使对称通过计算原始矩阵之间的平均及其转置。边缘的阈值(范围5% - -45%,增量的5%)减少假阳性的数量关系;前20%最强链接保留,接近最优的平衡大脑的成本和效率。23随后边缘是关键。相似的地形位置之间的边缘情况下确定使用骰子24相似性系数。(±SD)骰子平均相似系数为0.82(±0.02),表明良好的通信参与者之间的连接的位置。从关键矩阵,图理论的特点是计算使用大脑连通性工具箱如前所述。25在目前的研究中,我们包括网络程度作为衡量的中心,25全球整合的效率作为衡量,当地效率来衡量隔离26(图1)。
程度的一个大脑区域网络(节点)是定义的连接数(边缘),链接该地区其他大脑区域(节点)。高度意味着一个地区是高度连接到其他地区。25
全球效率边缘的平均逆数需要前往从网络中的一个节点到另一个(逆的平均路径长度)。
当地的效率被定义为最短路径长度的倒数(之间许多步骤,或链接,网络节点)之间的连接节点的邻居节点的兴趣。
集群定义为三角形的部分节点和表示的邻居节点的程度往往也被连接。
显示区域为“中心”(前10%最高的地区连接),为每一个地区在一个参与者的网络度和介数中心(所有网络中最短路径的一部分,包含一个给定节点)25计算。随后,中位数网络度和平均中间性中心计算区域所有参与者。最后,这两个措施独立逆排名和总结。排名最高的分数表示中心地区。
组织抽样的皮层区域
原位核磁共振后,供体被送往太平间为后续快速大脑的解剖。从右侧半球,根据严格的组织块解剖解剖协议15确保共识在地区参与者。在目前的研究中,组织块从12标准化收集大脑皮层区域:楔前叶,后扣带,额,额叶皮质,顶叶皮层,颞极,卓越的额叶皮质,脑岛皮层,前扣带皮层,中间颞叶皮层,枕叶皮质区。此外,中间海马和内嗅皮层解剖。
疣状Aβ和p-tau
石蜡包埋组织块串行部分被剪掉了20μm(徕卡(英国纽卡斯尔)切片机)和挂载玻片上。尼氏小染色(解剖取向)和Aβ免疫组织化学进行全部12个皮层区域。测量p-tau病理学,部分被削减时6μm 8皮质区域(楔前叶,前和后扣带,上级和额叶皮质,顶叶皮层,颞叶皮层,和内嗅皮层)。
部分是deparaffinized和水化后在一系列分级的二甲苯和乙醇标准的尼氏小协议。的部分Aβ疣状deparaffinized和水化,之后他们在Tris-buffered盐水洗(TBS)其次是抗原检索在柠檬酸缓冲(pH值6.0)温度95°30分钟。冷却后约45分钟,他们再次洗TBS紧随其后的是一个80%甲酸块5分钟。随后被冲洗10分钟的部分在运行黛米水和TBS的5分钟洗。其次是防止背景噪音通过为内源性过氧化物酶漂白20分钟(0.3% H2O2在50%的乙醇)和TBS的另一个3×5分钟洗。最后,部分是孵化主要鼠标anti-Aβ抗体(6 f / 3 d, 1:1,000;Dako斯特鲁普、丹麦)在阻止溶液(2%牛血清白蛋白TBS-Tx)大约在4°24小时。
第二天开始的3×5分钟洗TBS,后跟一个小时在室温下孵化与设想(辣根过氧化物酶鼠标)。这是紧随其后的是一个2×5分钟TBS 5分钟Tris-HCl洗,洗后过氧化物酶反应是发达与3、3′-diaminobenzidine tetrahydrochloride脱水(轻拍;Dako)作为发色体。Tris-HCl部分随后被清洗和运行黛米水,后跟一个苏木精复染色1分钟,由自来水运行5分钟。最后,部分脱水和清除的分级系列乙醇、二甲苯和关闭entellan和盖玻片。
6-μm部分与Ventana基准自动应用超(罗氏诊断,曼海姆,德国)使用标准CC1预处理和孵化prediluted主要抗体p-tau (AT8;1:10.000、Innogenetics市郊区,GA)。
Aβ半定量和定量评分
半定量的分析Aβ是手动进行光学显微镜(莱卡)。每个部分放置在显微镜下在200×放大深入评估斑块的类型存在的部分,包括分散、经典,单纯,血管周的Aβ口供。27这些都是得分分制评分(0 =没有;1 =稀疏(1或2口供);2 =(超过2口供或在多个地方);3 =频繁(多个不同地区较大的口供,覆盖(几乎)所有的皮质区域])。
定量分析了使用brightfield显微镜(DM5000B徕卡;徕卡微系统公司位于德国)和细微的相机(细微3.02;珀金埃尔默公司数据,MA)。100×放大,皮质区域包含所有6层视野内拍摄以一种系统化的方式为“多维数据集。“每个部分包含至少3和最大的10块。WM和血管的部分在一个多维数据集手动被排除在外。Aβ病理学随后被量化的负载面积百分比Aβ存款与多光谱成像系统在图像数据集内。民建联的特定光谱和苏木精不混合图像数据集,和细微差别软件colocalization工具是用来计算Aβ存款比例在每个多维数据集(图2)。对于每一个皮层区域,平均百分比Aβ计算多维数据集。145年最后一个数据集包括分析组织部分。
(一)形态Aβ口供。从左到右:经典的斑块,斑块扩散,Aβ船只,单纯斑块口供。酒吧= 100μm规模。(B)的分布Aβ病理学(均值和SEM)。皮质区域的在所有情况下,有更多的平均面积百分比Aβ积累额叶皮质(绿色)和顶叶皮层(紫色)比在颞叶皮层(橙色),扣带皮层(蓝色),枕叶皮层(OC;在黄色),岛叶皮质(INS;在灰色)。(C)的迹象Aβ面积百分比(黄色)数据集与细微光谱成像仪来衡量。酒吧= 200μm规模。Enth =内嗅皮层; FP = frontal pole; GFM = middle frontal gyrus; GFS = superior frontal gyrus; GPI = inferior parietal gyrus; GTM = middle temporal gyrus; MCC = middle cingulate cortex; PCC = posterior cingulate cortex; Prec = precuneus; TP = temporal pole.
半定量的得分的p-tau
面积比例p-tau负载的分析,将不是一个合适的方法在这一群人,像AT8免疫反应性是稀疏和价值观会小。因此,我们采用了一种半定量的方法,手动执行在光学显微镜(莱卡)。每个部分是放置在显微镜下在100×200×放大p-tau深入评估存在的免疫反应性。存在p-tau包括任何AT8线程(pre -)缠结等免疫反应性神经突瘠薄或棘手的或模糊的星形胶质细胞皮层的所有层。这是随后分制评分,得分在改编自评分法Alafuzoff和et al。28得分由0 =没有AT8免疫反应性;1 =非常稀疏AT8免疫反应性(<∼5观察整个部分,只有200×放大),小于“低+”得分Alafuzoff et al。28;2 =稀疏AT8免疫反应性(仅指出100×放大),类似于“低+”得分Alafuzoff et al。28;3 =温和AT8免疫反应性(容易看到两倍的放大);4 =高AT8免疫反应性(即使没有显微镜看到),类似于“温和+ +”和“+ + +”评分法Alafuzoff et al。28
统计分析
描述性统计分析是使用IBM SPSS 22.0执行Windows (SPSS, Inc .,芝加哥,IL)。双变量相关,Aβ加载和年龄是评估之间的关系,与克鲁斯卡尔-沃利斯检验评估Aβ加载和基因型之间的关系。考虑到多个(即。,12)brain regions within cases (i.e., non-independent, nested data), the relationship between network measures and percent Aβ load or p-tau was assessed with (multiple) linear mixed models. The graph theoretical measures were the dependent variables, percent Aβ load or p-tau the main effect factors, with age, sex, and postmortem delay as covariates. The intercept was included as random effect.p值< 0.05被认为是重要的。独立的区域分析(即。,the 12 regions with tissue sections), the Benjamini and Hochberg false discovery rate (FDR) correction for multiple comparisons was applied.29日
结果
捐赠的特点
大脑部分来自14个捐助者(8女/ 6男)平均年龄为73岁(范围59 - 87)都包括在这项研究。意思是(±SD)后期延迟9小时18分钟(±3小时)。为他们的年龄大多数参与者按预期萎缩分数(例如,内侧颞叶萎缩分数> 2成人超过75岁)。30.十一操办显示Aβ病理,但这没有超过需要第三阶段(例如,在纹状体、丘脑口供,但不是脑干区域)。31日十一操办显示p-tau病理,但这没有超过Braak神经原纤维缠结(非功能性测试)阶段2(非功能性测试不超出内嗅皮层)。6表1提供了人口、neuropathologic和放射捐助者的细节。Aβ负载百分比和年龄没有关系,或Aβ加载和APOE基因型。
Aβp-tau形态学和负载
十操办显示Aβ口供在选定的皮层区域。Aβ证词在场时,主要包括弥漫性斑块(中位数2;范围1 - 3)。一些单纯口供,经典的斑块和血管周的Aβ口供也观察到(所有值0;范围0 - 3的单纯和血管周的Aβ经典斑块口供的口供和范围0 - 2)。关于斑块类型的变化,96(包括145)组织部分显示一些Aβ病理学;32组织部分只有1类型的斑块(弥漫性斑块),19日组织部分有两种类型的斑块(13扩散和单纯,3扩散和古典,3扩散和血管周的口供),37部分有3个类型的斑块(28扩散,单纯和经典7扩散,单纯,和血管周的口供,和2扩散,经典,和血管周的证词),和8部分都4类型的斑块呈现在6个不同地区(前扣带、中额叶皮质,颞极,内嗅皮层,劣质顶叶、枕叶)。
与淀粉样宣誓作证的情况下,分配Aβ病理学平均面积百分比Aβ负载(±SEM)在额叶(5.09±1.35)更为丰富和顶叶(4.87±1.82)地区比在颞(2.58±0.58),扣带(2.19±0.79),枕(1.63±0.39)和脑岛(1.26±0.65)地区(见图2)。
12例显示稀疏p-tau积极性。皮质区域包含AT8免疫反应性内嗅皮层,颞叶皮层,上级和额叶皮质,楔前叶,顶叶皮层、前和后扣带皮层。57(包括95年)组织部分显示出一些AT8免疫反应性:50部分“非常少”反应,5部分“稀疏”反应(10前和后扣带皮层和颞叶皮层;例11和12内嗅皮层),第2部分“温和”反应(10,14内嗅皮层)。
Aβ加载和全球和区域体积之间的关系
当评估平均Aβ负载百分比之间的关系在所有包括区域和独立的措施规范化全球脑容量,标准化的通用卷,和规范化WM体积,没有Aβ加载和这些体积措施之间的联系。此外,之间没有协会Aβ负载和左右海马的体积。
Tractography:中心区域的识别
10%排名最高学位和中间性中心地区,也称为中心,(左和右)壳,(左和右)丘脑(左和右)后扣带皮层,螺旋体(左、右),分别和右嗅皮层。当只考虑皮质区域,(左和右)后扣带皮层,楔前叶(左和右),(左和右)嗅皮层,岛叶皮质,右顶叶皮层和中心地区,重叠在体内已发现文学。32,33
对于我们的分析,12右半脑皮质区域选择,高和低中心地区被证实;后扣带回、岛叶和楔前叶hubness最高和最低中间额叶和顶叶皮层hubness (图3)。
Aβ负载和网络拓扑之间的关系
在全球、全脑水平(n = 14例),协会之间的平均百分比Aβ负载和全球效率被发现(β=−0.83×10−3[95%可信区间(CI)−1.4×10−3−0.2×10−3];p= 0.014)(图4一),这表明高Aβ负荷与低全球效率。这个结果仍然是重要的阈值为15% -25% (表2)。在一个地方(n = 145部分跨12个区域),一个重要的关联Aβ负载百分比和程度(β=−0.47 (95% CI 0.91−−0.03);p= 0.034),集群(β=−0.55×10−2[95% CI 0.1−−0.1×10−2];p= 0.043),当地的效率(β= 3.16×10−3[95% CI 0.2×10−3,6.1×10−3];p= 0.035)。这表明高Aβ负荷与低程度和效率更高的地方。这些结果并没有改变时控制p-tau的存在。网络拓扑测量出现强劲的阈值从5%到35%不等的学位和20% - -35%为当地效率和聚类(表2)。
(一)全球效率和平均Aβ负载之间的关系,纠正了对后期延迟(R2 = 0.15)(虚线,95%可信区间[CI])。(B)更高的百分比Aβ负荷与低学位后扣带皮层(R2= 0.63)(虚线,95% CI)。(C)更高的百分比Aβ负载与更高的本地后扣带皮层的效率(R2= 0.41)(虚线,95% CI)。(D)更高的百分比Aβ负载与较低的聚类在楔前叶(R2= 0.57)(虚线,95% CI)。
当探索区域网络拓扑在每个12皮质区域的程度,当地的效率,和集群、重要区域面积百分比Aβ负载之间的关联程度和被发现后扣带(β=−2.22 (95% CI 3.08−−1.35);罗斯福p= 0.002)和额极(β= 0.73 (95% CI 0.01, 1.45);罗斯福p= 0.08),后者没有幸存的罗斯福修正多重比较。这表明更高的百分比Aβ负载相关较低程度的后扣带(图4和5)。此外,一个重要的地区Aβ加载和地方效率之间的联系被发现后扣带(β= 1.01×10−2[95% CI 0.26×10−2,1.76×10−2];罗斯福p= 0.02)(图4 c),这意味着更多Aβ负载与当地后扣带的效率更高。显著区域Aβ负载和集群之间的联系被发现楔前叶(β=−0.91×10−2[95% CI−1.61×10−2−0.21×10−2];罗斯福p= 0.028)和后扣带(β=−3.03×10−2[95% CI−6.22×10−2,0.15×10−2];罗斯福p= 0.1),后者没有幸存的罗斯福修正。这表明更高的百分比Aβ负载与较低的聚类在楔前叶(图4 d)。这些结果看起来健壮程度的后扣带阈值从10%到35%不等(表3);为当地的效率和聚类,结果看上去不那么强大的在不同的阈值。
当只考虑部分包含Aβ负载(即。,excluding sections without pathology), association with global efficiency (n = 10 cases;p= 0.066)和网络学位(n = 96组织部分;p= 0.062)已不再重要。重大关联Aβ负载和集群(β=−0.62×10−2[95% CI−1.22×10−2−0.01×10−2];p效率= 0.045)和地方(β= 3.54×10−3[95% CI 0.31×10−3,6.78×10−3];p= 0.032)还观察到。地区,Aβ负载和当地集群和效率之间的关系不再显著(分别p= 0.143,p= 0.054),而Aβ负载和网络之间的关系程度仍显著(β=−2.36 (95% CI 3.68−−1.03);罗斯福p= 0.01)。
p-tau负载和网络拓扑之间的关系
在全球、全脑水平(n = 14),之间没有联系的p-tau免疫反应性和全球效率。在一个地方(n = 95部分8地区),之间没有明显的联系p-tau和学位或当地的半定量的得分效率。这些结果显示没有变化在不同的阈值(5% - -45%)。当探索区域网络拓扑在每个8皮质区域的程度,当地的效率,和集群,只有趋势之间的关联p-tau前扣带皮层和集群被发现(p= 0.052;不是罗斯福纠正)。
讨论
在这项研究中,我们试图调查Aβ和p-tau负载之间的关系和结构网络拓扑在大脑non-neurologic捐赠者没有或低AD-related病理改变。使用我们的后期原位核磁共振成像和组织病理学方法相结合,一个协会之间被发现Aβ负荷高,扩散的主要类型,和较低的措施集成(全球)效率,降低中心(学位),和更低的隔离(更低的中心地位和更高的本地效率)的大脑网络组织。分析的区域,尤其后扣带皮层和楔前叶。网络拓扑的变化在这些地区可以探索的早期生物标志物Aβ病理显微结构的变化相关。
分段Aβ沉积在大脑中被描述的需要等。31日通过后期的调查,没有痴呆患者和AD-related病理学。non-neurologic病例在我们的研究中没有满足病理标准广告,大部分大脑皮层区域显示某种程度上的Aβ病理学,额叶和顶叶区域是更丰富,在文学与先前的发现是一致的。1,6此外,Aβ斑块通常分为弥漫性或经典的斑块基于他们的形态。27虽然两种类型(扩散和经典)被认为在我们的情况下,他们主要的散射类型。斑块的顺序发展商榷:一些研究者认为弥漫性斑块密度随时间推移而发展到核心斑块,34而另一些人提出,形态不同的斑块有不同的起源。35然而,弥漫性斑块频频出现的最早阶段Aβ斑块形成,如图所示在我们和其他研究中,27而且更难以捕捉和体内的宠物。36
的临床前阶段的广告通常与Aβ口供在缺乏p-tau内侧颞叶外病理学。37,38由于p-tau稀疏的人群,主要是一些pretangles和体内τastrogliopathy,没有联系与网络拓扑结构的措施集成中心,隔离被发现。
当前研究的主要力量是创建的可行性与后续的网络拓扑结构网络后期原位核磁共振数据。原位DTI tractography已经证明是可行的,39和结构网络拓扑已经衍生出原位核磁共振成像情况下基于组的结构连接阿特拉斯健康的病人体内。40据我们所知,本研究是第一个从单一学科原位核磁共振成像情况下获得网络拓扑。有关网络拓扑体内文学从我们的研究结果,在高度重叠连接(或中心)地区,如楔前叶、后扣带,岛叶皮质。32,33未来后期原位核磁共振研究需要评估是否其他网络拓扑的措施(例如,模块化)显示体内类似的一致性和原位。
网络结构改变的背景下区域Aβ一直探索体内积累。7,11,41,- - - - - -,43然而,大多数这些研究评估这种关系不同(例如,诊断)组,使其无法解释一个线性协会在一个特定群体(如早期Aβ积累)。例如,普雷斯科特和他的同事们的研究,12曾经Aβ宠物与Aβ负载识别区域,发现增加皮质Aβ积累跨诊断组(认知正常、轻度认知障碍和广告)与网络度和减少有关当地的效率。反过来,只有一个研究在单一学科之间的联系网络拓扑和连续AβCSF水平正常认知能力的成人。本研究发现之间的关联AβCSF水平较低(建议Aβ积累)和较低的网络度和较低的全球效率,41这是符合我们的研究结果,建议初期Aβ病理学和减少中心之间的联系和信息集成。
也符合Tijms等的研究。41Aβ负载之间的关系,种族隔离的大脑组织。我们的研究虽然有很多方法学差异和Tijms et al。41研究,如连接的计算方法(通用结构和概率tractography)和衡量Aβ负载(CSF vs immunohistopathology),他们似乎在同一生物过程。然而,进一步的研究是必要的评估之间的联系本地网络集群和效率和Aβ负载和积累。
Palmqvist及其同事的一项研究44表明早期积累Aβ宠物发生在楔前叶和内侧眶额和后扣带皮层,和之前Aβ开始积累明显的代谢或萎缩变化。根据,Voevodskaya和他的同事们11发现网络拓扑发生变化之前检测到萎缩的CSF Aβ-positive正常认知能力的成人。从我们的研究也初步推断网络拓扑的后扣带皮层和楔前叶可能更敏感标记早期Aβ积累比全球通用、或WM萎缩或海马体积,因为后者与Aβ负荷措施没有关系。因此,在淀粉样蛋白,τ和神经退行性变的((N)) NIA-AA提出的研究框架,3(全球或地区)大脑网络组织变化可能被视为一个(N)组,虽然截止点需要探索。
后扣带皮层已被证明是一个关键地区容易受到正常和病理衰老过程,如Aβ证词。45Aβ被认为破坏神经胶质的支持,46突触的功能,47轴突运输,48和/或信息信号。49尽管Aβ积累和网络拓扑之间的因果关系不能推断出从我们的研究中,进一步的研究需要阐明的相互作用机制和网络拓扑的潜在作用的早期生物标志物Aβ病理显微结构的变化相关。
临床信息包括捐助者很有限,没有可用的认知状态的评估,可以看作是我们研究的一个限制。第二个限制是小数量的情况下,虽然前一个体内研究表明网络拓扑结构的可行性与更少的科目(n = 5)50;观察到的结果在不同的阈值的变化可能反映在这个限制。然而,程度的网络拓扑测量显示在样本在不同的阈值相对强劲。此外,图形理论等措施节点全局和本地效率可能受网络节点的度的影响。没有一个最佳的方法学的建议以解决这个问题,51因此它仍是一个争论的话题。最后,虽然我们纠正可能的混杂因素如年龄,性别,和后期延迟在我们的研究中,其他因素(例如,体温和其他病理进程死亡后)可能会影响磁共振成像采集和网络拓扑结构,需要考虑当翻译结果从原位体内设置。未来成像研究应进一步调查Aβ积累之间的关系,现场网络拓扑、体内网络拓扑,和认知健康老化和广告的结果。
临床病理的研究表明,低水平的认知AD-related病理变化没有人与微妙的认知缺陷,特别注意和工作记忆中的域。52我们的研究表明低水平增加了这个概念的AD-related病理改变与(区域)大脑网络组织的变化。加起来还多,这表明AD-related早期病理变化之间的相互作用,大脑网络组织,和认知,这可能帮助个人发展中广告的风险的识别。
了解网络拓扑结构的病理特征的死者无痴呆是工具性的解释结构网络改变生活的老年人,和扩展等病理衰老的广告。这项研究还强调了潜在的重要性后扣带皮层和楔前叶网络拓扑的早期标志Aβ病理改变。
研究资金
L.E.J.收到资金从阿尔茨海默协会(研究奖学金aarf——18 - 566459)。支持F.B. NIHR生物医学研究中心的主任。清醒已经收到资金从荷兰科学研究组织(NWO像016.146.086)和社会科学(韦斯布兰科奖学金)。W.D.J.v.d.B.为赠款资助从阿姆斯特丹神经科学,ZonMW Memorabel, ZonMW技术酒店,左帕金森昏聩,老年痴呆症Netherlands-LECMA,罗氏制药公司和合同研究,溶酶体疗法,和Crossbeta科学。
信息披露
l . Jonkman m . Steenwijk: Boesen, a Rozemuller报告没有披露相关的手稿。f . Barkhof Biogen-Idec顾问,詹森免疫治疗老年痴呆症,Bayer-Schering, Merck-Serono,罗氏、诺华公司Genzyme,和赛诺菲-安万特;已经收到了来自欧洲Commission-Horizon赞助2020,国家卫生研究所研究型大学学院医院生物医学研究中心,苏格兰多发性硬化症登记,TEVA,诺华公司和东芝;由伦敦大学学院医院NHS信托基金会生物医学研究中心;,是编辑的董事会放射学,大脑,神经放射学,多发性硬化杂志,首页。j·吉尔茨是欧洲的编辑器多发性硬化杂志接到生原体研究支持,赛诺菲安万特Genzyme和诺华制药公司。l . Douw报告没有披露相关的手稿。w . van de Berg的顾问CHDR莱顿和溶酶体疗法。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢身体的捐赠者捐赠项目和NABCA MRI解剖团队的持续努力。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由阿尔茨海默协会(研究奖学金aarf——18 - 566459)。
- 收到了2019年6月1日。
- 接受的最终形式2020年1月14日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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