文摘
客观的评估fremanezumab季度或月度vs安慰剂与健康有关的生活质量,健康状况,病人的全球印象的变化,慢性偏头痛患者和生产力(CM)。
方法光环厘米是一个双盲,安慰剂对照试验患者CM。患者被随机分配治疗比fremanezumab季度(675毫克基线,安慰剂在周4和8),每月fremanezumab(225毫克基线,星期4和8),或安慰剂。本文评估治疗的效果与健康相关的生活质量和生产率fremanezumab指定使用以下评估:Migraine-Specific生活质量问卷(MSQoL)在基线和周4、8和12;病人的全球印象改变(PGIC)问卷在周4,8和12;和EuroQoL 5-dimension, 5-response级别(EQ-5D-5L)问卷和工作效率和活动障碍:一般健康问卷(WPAI: GH)在基线和第12周。
结果全分析集包括1121例患者:375季度剂量,患者每月375剂量,和371年与安慰剂。Fremanezumab季度和月度相关,明显改善了安慰剂基线的改变意味着分数MSQoL域(,p< 0.05)12周。在第12周,fremanezumab还显示,EQ-5D-5L显著改善视觉模拟量表(p< 0.05)和PGIC分数(p< 0.0001)以及从基线显著减少WPAI: GH的评分(p< 0.01)和现象(工作时损伤;p< 0.05)和安慰剂。
结论Fremanezumab每季度或每月与改进在安慰剂migraine-specific生活质量,总体健康状况,病人的全球印象的变化与治疗,患者和生产力厘米。
ClinicalTrials.gov标识符NCT02621931。
证据的分类本研究二类提供证据证明厘米,患者治疗fremanezumab每季度或每月与健康相关的生活质量的改善和生产力。
术语表
- 厘米=
- 慢性偏头痛;
- 新兴市场=
- 情景性偏头痛;
- EQ-5D-5L=
- EuroQoL 5-dimension, 5-response水平;
- FAS=
- 全分析集;
- HIT-6=
- 6-item头痛冲击试验;
- HRQoL=
- 健康相关的生活质量;
- LSM=
- 最小二乘均值;
- MSQoL=
- Migraine-Specific生活质量;
- PGIC=
- 病人全球变化的印象;
- 血管=
- 视觉模拟评分;
- WPAI: GH=
- 工作效率和活动障碍:一般健康
偏头痛是全球排名的第二原因年与残疾和导致住在50岁以下的成年人。1,- - - - - -,5偏头痛患者的经验大大受损的日常运作,相关的残疾,和减少健康相关的生活质量(HRQoL)。6,7慢性偏头痛患者(CM)有更多的并发症,包括抑郁,焦虑,和心血管疾病;增加了损害职业、学术、金融、社会和家庭生活;卫生保健系统,有助于金融负担和社会通过疾病的直接和间接成本。8,- - - - - -,12
在过去的十年中,一些试验有针对性的预防治疗患者CM。13,14这些研究通常每月评估减少偏头痛、头痛天作为他们的主要终点15;然而,他们可能没有完全捕捉到预防性治疗的好处,包括提高生活质量和工作效率。16验证和临床相关patient-reported结果的措施16,- - - - - -,18成规提供一个方法,更充分地抓住了偏头痛对生活质量的影响和支持消息灵通的治疗决定。
Fremanezumab (AJOVY[北威尔士,爸爸]),一个全人源化单克隆抗体(免疫球蛋白G2Δa),选择性地目标降钙素相关基因肽,是表示对偏头痛的预防治疗成人在美国和欧盟。19,- - - - - -,21fremanezumab季度和月度的疗效和安全性在CM在安慰剂对照3光环厘米阶段试验证明;本研究遇到的主要结果的月平均数量的减少头痛的日子至少中等严重程度,以及所有指定二级端点。22在这里,我们报告的结果判断探索性端点,包括HRQoL、一般健康状况,病人的全球印象的变化、生产力,和活动障碍患者CM。
方法
证据的分类
这个介入研究二类提供证据证明fremanezumab季度和月度与改善patient-reported HRQoL的结果有关,一般健康状况、生产力,和活动障碍患者CM。
标准协议的审批、登记和病人同意
光环厘米第三阶段研究是完全符合国际委员会进行协调好临床实践统一的指导方针,赫尔辛基宣言的原则,和所有适用的国家和地方法律法规。这是注册在ClinicalTrials.gov作为NCT02621931。所有病人提供书面知情同意在筛选之前,和所有协议为每个站点被机构审查委员会批准。研究进行了从2016年3月到2017年1月在头痛中心、神经学诊所,和初级保健设施在132网站在加拿大,捷克共和国,芬兰、以色列、日本、波兰、俄罗斯、西班牙和美国。首页光环厘米研究的探索性分析的结果报告。
研究设计
光环CM方法已经被报道。22简单地说,这是一个16周,随机,双盲,安慰剂对照,与这些相应平行的组织学习。22审判由一个筛选访问,28天预处理时间,12周的治疗期,在第12周的最终评价。基于信息筛选和电子每日头痛日记捕获在预处理期间,个人被分配为厘米(当前的研究ClinicalTrials.govNCT02621931)或并发研究情景性偏头痛(EM) (ClinicalTrials.govNCT02629861);或者,他们被排除在外,如果他们不符合资格标准的研究。22
厘米的患者被随机分配在一个比比率接收fremanezumab季度,fremanezumab每月、皮下注射或安慰剂,管理。Fremanezumab季度675毫克的剂量由基线(3 225 1.5毫克/毫升注射)和安慰剂(一个1.5毫升注射)在周4和8。Fremanezumab每月675毫克的剂量由基线(3 225 1.5毫克/毫升注射)和225毫克Fremanezumab周4和8(225毫克/ 1.5毫升注射)。安慰剂注射安慰剂给药包括基线(三1.5毫升注射)和星期4和8(1.5毫升注射)。电子interactive-response技术和执行随机化患者分层性,国家,和基线使用预防性药物(是或否)。病人,调查人员、赞助商和审判人员(除了那些参与分析分析)对研究小组作业也不清楚。
研究参与者
关键的入选标准是一个18 - 70岁,偏头痛史(国际头痛疾病分类,第三版,beta版本标准)至少12个月,和标准的实现厘米28天预处理期间(任何持续或严重的头痛≥15天和偏头痛头痛为≥8天会议具体标准)。关键排除标准的使用onabotulinumtoxinA前4个月筛查、巴比妥类药物的使用> 4天在预处理期间,和缺乏疗效≥2的4特定集群的偏头痛的预防治疗。协议允许的有限子集的病人使用最多一个预防偏头痛药物,至少中度疗效的证据显示,23在一个稳定的剂量连续至少2个月前筛选。
研究评估
所有端点评估是判断探索性分析的一部分。Migraine-Specific生活质量问卷版本2.1 (MSQoL),评估基线和星期4,8日和12日,是一个可靠和有效的衡量Migraine-Specific HRQoL。MSQoL评估偏头痛的影响在三个领域:日常功能角色function-restrictive, 7项关于偏头痛限制日常活动;角色function-preventive 4项关于偏头痛预防这些活动;和情感功能,3项情感与偏头痛有关。16原始域分数的总和计算项目反应和新从0到100,得分越高表明HRQoL更好。16最小的阈值建立了临床重要差异作为角色function-restrictive 3.2, 7.5 function-preventive 4.6作用,情感功能。24
EuroQol-5 (EQ-5D-5L)标准化的问卷,在第12周接受基线评估,定量评估整体的健康状况。患者要求他们当前的一般健康状态从0到100的规模使用20厘米视觉模拟量表(血管),得分越高表明更好的健康。25
病人全球变化的印象(PGIC)规模,评估在周4,8日和12日是一个验证的工具来评估病人的治疗后整体状态变化的印象。病人被要求自我评估他们的整体评级的作用对治疗的反应他们的偏头痛、头痛有一般的生活质量和健康状况自从开始治疗。评估是基于级量表(1,没有变化;2、几乎相同;3,好一点;4,更好;5、适度更好;6,更好;7日,大量更好)。26
工作效率和活动障碍:一般健康问卷(WPAI: GH),在第12周接受基线评估,是一个6-item验证工具,反映了个人的整体健康的影响在工作能力和执行定期活动以旷工(工作时间错过了)的现象(工作时损伤),整体工作效率损失(复合旷工的现象),和活动障碍。17,27,28那些自认为雇用参与者都有资格完成所有问卷项目,而不是雇佣资格完成只有活动障碍项目。28结果报告为损伤百分比,值越高表明更大的障碍。27
统计分析
统计分析进行了全分析集(FAS),其中包括所有随机病人≥1剂研究药物和≥10天postbaseline疗效评估的主要终点。样本容量为867每治疗组(289例)患者提供了至少90%的电力研究成功的主要结果在一个α水平为0.05。假设15%的停药率,每个治疗组340例患者被随机分配。样本大小的计算没有进行亚组分析。
MSQoL、EQ-5D-5L WPAI: GH分数使用协方差分析方法,分析了年发作的偏头痛和基线测量相应的问卷不。一个mixed-effects重复测量分析模型(MMRM)也用于MSQoL分数作为一个支持性的分析。PGIC,反应分为2类:病人报告得分≥5(适度更好的大量更好)和那些报告得分≤4更好(没有变化)。患者的百分比报告得分≥5和病人报告得分≤4使用Cochran-Mantel-Haenszel测试分析了分层的基线预防偏头痛药物的使用。
数据可用性
本报告所描述的可用的数据请求从作者调查人员或梯瓦制药有限公司,该公司赞助fremanezumab治疗偏头痛的临床开发。
结果
病人
这项研究是2016年3月至2017年1月进行的。总共1130名患者被随机分配到fremanezumab季度(n = 376),每月fremanezumab (n = 379),或安慰剂(n = 375)。其中,1034名患者完成了试验:fremanezumab季度(n = 349[93%]),每月fremanezumab (n = 343[91%])和安慰剂(n = 342 [91%]) (图1)。FAS人口包括1121例:375季度剂量,患者每月375剂量,和371年与安慰剂。
基线患者人口统计学和临床特征相似的在所有治疗武器。患者平均大约41岁,有一个偏头痛诊断大约过去的20年里,和报告严重headache-related残疾(6-item头痛冲击试验(HIT-6)评分> 60)(表)。
改善HRQoL
Fremanezumab与临床意义和显著的增加平均分数为每个MSQoL域(function-restrictive作用[图2一个],function-preventive作用[图2 b),和情感功能(图2 c从基线)(0)的治疗(4周后政府的最后剂量)与安慰剂相比。在4周,角色function-restrictive最小二乘均值(LSM)得分变化fremanezumab季度和月度分别为19.1和19.4,分别与安慰剂(12.0p< 0.0001为fremanezumab剂量方案)。在12周,角色function-restrictive LSM分数变化对fremanezumab季度和月度分别为20.3和21.0,分别与安慰剂(14.7p为p < 0.0001)。角色function-preventive评分在4周,LSM季度和月度管理变化分别为15.3和15.8 vs 9.4安慰剂(p< 0.0001为fremanezumab剂量方案)。在12周,角色function-preventive LSM得分变化分别为15.9和15.5季度和月度管理vs 11.6安慰剂(fremanezumab季刊,p =0.0007;fremanezumab每月、p =0.0017)。在4周,情感功能LSM得分变化为季度和月度管理分别为19.1和19.5,分别与安慰剂(12.1p< 0.0001为fremanezumab剂量方案)。在12周,情感功能LSM得分变化分别为20.9和20.3季度和月度管理vs 17.0安慰剂(fremanezumab季刊,p =0.0126;fremanezumab每月、p =0.0348)。
function-restrictive (A)的作用。function-preventive (B)的作用。(C)情感功能。LSM =最小二乘的意思。
function-restrictive上面不同的角色和角色function-preventive分数超过了阈值最小临床重要差异4周fremanezumab季度和月度。改善作用function-restrictive剂量武器得分都超过了最低限度在12周的临床重要的区别。24
一般健康状态的改善
Fremanezumab与显著提高整体健康状态,作为衡量EQ-5D-5L脉管得分,从基线(第0天)4周后政府最后一剂研究药物与安慰剂比较(图3)。LSM分数变化对fremanezumab季度和月度分别为4.6和4.8 vs 2.2安慰剂(季度,p= 0.0402;每月,p =0.0291)。
病人全球变化的印象
Fremanezumab与显著更大比例的患者报告PGIC分数≥5从一开始的研究药物治疗,与安慰剂比较(图4)。在4周,患者的百分比报告PGIC分数≥5 53%和54%的季度和月度fremanezumab管理vs 31%安慰剂(fremanezumab季刊,p< 0.0001;fremanezumab每月、p< 0.0001);在12周,类似比例的患者报告PGIC分数≥5观察(fremanezumab季度和月度的55%和54% vs 37%安慰剂;p为p < 0.0001)。
提高生产力
生产力的显著改善,从基线(0)到4周后政府最后的剂量,被认为与fremanezumab治疗与安慰剂比较的4维WPAI: GH量表(图5)。病人fremanezumab也报道从基线显著减少整体工作效率损失比那些接受安慰剂(季度:−16.6%,p= 0.0009;月:−15.9%,p= 0.0026;安慰剂:−9.1%)。同样,患者fremanezumab季度或月度报告从基线显著减少的现象比那些接受安慰剂(fremanezumab季度:−15.7%,p= 0.0049;fremanezumab每月:−14.9%,p= 0.0169;安慰剂:−10.0%)。没有明显差异的旷工两治疗组与安慰剂相比,尽管每月fremanezumab无意义的趋势管理组(季度:−0.1%,p= 0.5918;月:−2.1%,p= 0.0873;安慰剂:0.8%)。然而,fremanezumab显著降低损伤病人的工作以外的活动fremanezumab季度与安慰剂比较(fremanezumab季度:−15.0%,p= 0.0311;月:−12.9%,p= 0.3230;安慰剂:−11.0%)。
讨论
这里给出的结果表明,fremanezumab季度或月度migraine-specific生活质量,改善整体健康状况,病人的全球印象的变化,患者和生产力厘米。采取结合减少头痛天数在光环厘米审判22和数量的增加与正常功能性能不头痛的日子中观察到前2期试验的分析,29日这些结果说明fremanezumab每季度或每月的治疗有效,同时患者CM。收敛的证据来自patient-reported结果和更传统的功效不头痛的日子里支持措施的功效fremanezumab治疗厘米。22,30.预防性治疗偏头痛的作用和响应的措施不仅仅是最好的理解偏头痛或头痛一天的频率,但通过多维病人评估,包括主观的情感体验,残疾,并存病、偏头痛的疗效与护理工作和日常活动。22,31日
Fremanezumab与所有MSQoL域(即显著改善。function-preventive function-restrictive角色,角色,和情感功能),24这些改进被视为早期通过第12周,星期4和维护。临床上有意义的改进观察角色function-restrictive在周4和12。function-restrictive作用域措施限制在日常生活活动中由于偏头痛,与家人和朋友的关系,包括影响干涉闲暇时间活动,并专注于工作或活动的能力,表明这些因素与fremanezumab改进。同样,临床上有意义的改进观察在function-preventive作用域(变化的大小超过了建立最低限度重要的区别在星期4)。改善作用function-preventive域表明患者能够承担更多的日常生活活动,先前预防偏头痛(例如,减少需要取消或停止工作或活动,寻求帮助在处理日常任务,或避免社交活动)。32情感功能与fremanezumab改善治疗后,这表明偏头痛患者感到太多的感情影响,包括感觉不那么沮丧,感觉不那么繁重的别人,感觉不那么害怕让别人失望。32MSQoL已经应用在很多研究中,分数已被证明是一个有效的改善措施的治疗结果偏头痛和厘米。32显着改善MSQoL fremanezumab治疗后也符合之前报道分数改进fremanezumab HIT-6问卷,一个工具,可靠地评估headache-related残疾和headache-specific影响。22,33综上所述,这些结果表明,患者CM处理fremanezumab经验重要和有意义的生活质量的改善,并找到更多的机会去从事日常活动。
整体使用EQ-5D-5L问卷测量患者的健康状态。EQ-5D-5L问卷经常被用于卫生技术评估和人口健康调查。Fremanezumab季度或月度导致EQ-5D-5L评分显著改善,与安慰剂相比。考虑到CM与并发症患病率高,34改善整体健康状态这类患者可能具有特殊的意义。进一步的研究可能有助于阐明是否改善整体健康状况的一部分与改善这些并发症。
全球评级的变化尺度通常是用于临床研究、和临床医生经常问病人率的变化与治疗的条件。35在这里,PGIC规模是用来测量病人的全球评估fremanezumab治疗后的变化。大大大比例的患者的剂量fremanezumab报道,他们觉得“适度更好,”“更好”,或“大量更好,”而与安慰剂治疗的患者。这些结果第一评估后观察到剂量(周4)并维持到治疗结束访问(12周),表明患者评估状况改善的治疗。36病人的变化和治疗效果会特别重要的药物治疗依从性。坚持口语偏头痛预防药物较低,即使在厘米,患者在6个月的利率在26% - -29%之间,在12个月的17% - -20%。37治疗疗效和病人的认知治疗的疗效与治疗依从性相关。38,39
Fremanezumab季度或月度也导致整体工作障碍和提高成绩的现象WPAI的措施:GH问卷,与安慰剂相比,在最后的访问/治疗结束(最后一剂疫苗后4周)。这些与其他patient-reported是一致的结果在这项研究中,包括改进的HRQoL和整体健康状态与fremanezumab病人接受治疗。未来工作的现象是一个风险因素没有随着时间的推移和自我报告不良健康。40,41因此,减少工作障碍和现象不仅对公司可能有意义的影响,但是对于病人本身。从社会的角度来看,提高工作效率和减少的现象可能间接减少CM的经济负担。偏头痛的年度总成本估计是780亿美元在美国和欧盟€1110亿。188金宝慱官网下载42,43生产力损失等间接成本占到总量的70% CM-related年度成本在美国和欧洲migraine-related年度总成本的90%以上。42,44总的来说,这项研究的结果表明,fremanezumab有潜力减少重大CM病人和社会的经济负担。
目前尚不清楚为什么fremanezumab没有改进关于旷工,尽管fremanezumab季度使用患者导致增加工作以外的活动,与安慰剂相比。之前的研究表明,大多数在偏头痛患者是由于失去了生产力降低性能,同时在工作中,也被称为现象。45
可能是患者CM开发了其他手段减少旷工,旷工,从而导致较低的基线展示一个挑战注意变化的基线,而这些患者仍有高水平的现象。45因此,测量的现象可能是更好的指标的影响比衡量旷工处理,这可能地板效应。
2018年国际头痛协会的指导方针继续推荐头痛频率作为对照试验的主要终点CM的预防性治疗15;然而,这并不完全捕获治疗的好处。Fremanezumab确实显示积极成果的建议主要终点每月减少头痛的日子,22这是与积极patient-reported结果评价报告在同一时间。相似关系减少头痛频率和改善patient-reported结果已经显示为其他治疗措施,包括onabotulinumtoxinA厘米,46,47托吡酯为厘米,48和erenumab EM。49尽管预计减少头痛的日子产生这些改进patient-reported结果,也有可能间接协会存在某些方面的patient-reported结果测量捕获治疗效果,至少在一定程度上独立于头痛频率。并发症,亚临床抑郁/焦虑症状,个性,和心理或行为应对技能的偏头痛患者都可能相关的生活质量的措施报告,并有可能改善这些元素可能部分解释的改进patient-reported结果独立的攻击频率。
这项研究有一定的局限性。有一个实质性的安慰剂效应改变每月偏头痛和头痛的日子和patient-reported结果。patient-reported结果措施,指定的勘探目标的一部分研究光环厘米,只测量结果后4周最后研究药品监督管理局。长期数据和数据从未来的实际研究fremanezumab对病人的影响功能将进一步证明这种疗法在改善病人预后的价值。这里给出的结果是来自多个比较没有调整阈值的意义;这些比较都是预定的。
本研究报告显著改进建立patient-reported fremanezumab季度和月度计量结果措施,允许临床医生和病人剂量计划的灵活性。Fremanezumab,建立治疗厘米,疗效和安全性也提高了migraine-specific生活质量,总体健康状况,病人的全球印象的变化与治疗,整体状态和生产力和活动障碍患者CM。这些改进强调评估病人完全的重要性,包括头痛的日子和生活质量,以指导治疗。进一步说,他们希望给患者和社会的负担厘米可以大幅减少和生活质量改善。
研究资金
这项研究是由梯瓦制药产业有限公司,以色列Petach瓦。
信息披露
r·利普顿收到从美国国立卫生研究院研究支持:2警察甲AG003949(项目负责人),5 u10 NS077308(π)RO1 NS082432(研究员),1 RF1 AG057531(网站π)RF1 AG054548(研究员),1 RO1 AG048642(研究员),R56 AG057548(研究员),K23 NS09610(导师),K23AG049466(导师),1 k01ag054700(导师)。他还收到偏头痛研究基金会的支持和国家头痛基金会。他的编辑委员会首页®,如高级顾问头痛,作为副主编头痛。他回顾了NIA和研究所;在eNeura疗法和Biohaven控股持有股票期权;作为顾问,顾问委员会成员,或已收到从美国神经病学学会的谢礼,桤木,爱力根,美国头痛学会安进,自主技术,Avanir, Biohaven, Biovision,波士顿科学,Reddy博士的,electr首页oCore,礼来,eNeura疗法,默克,Pernix,辉瑞、葛兰素史克Supernus, Teva, Trigemina,向量,韦丹塔。他收到版税沃尔夫的头痛7日和8日版,牛津大学出版社,2009年,威利和Informa。j·科恩:员工Teva品牌医药产品的研发,公司(美国)。美国甘地:员工Teva品牌医药产品的研发,公司(美国)。r·杨:梯瓦制药产业公司的前雇员。p .杨:梯瓦制药产业公司的前雇员。d . Buse:顾问安进/诺华,爱力根,Avanir, Biohaven,礼来,Promius /博士。Reddy,和梯瓦制药产业有限公司首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
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附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2019年7月31日。
- 接受的最终形式2020年1月28日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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引用
信:快速的网络通信
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读者反应:Fremanezumab对慢性偏头痛患者的生活质量和工作效率
