文摘
客观的Nemaline肌病(NM)是一种罕见的神经肌肉疾病的临床和遗传异质性。建立疾病自然历史,我们进行了横断面研究纳米,辅以纵向评估和探索试点结果的措施。
方法57个人2海里被招募在家庭作坊,包括16个检查这两个时间点。参与者评估临床病史和体格检查。功能结果措施包括运动功能测量(MFM),肺功能测试(击球),myometry,测向术和延髓的评估。
结果最常见的临床分类是典型的先天性(54%),而42%的人更严重的演讲。百分之五十八的人需要机械支持,26%的人需要轮椅,气管造口术,喂食管。44的MFM规模进行了57个参与者和显示减少分数在大多数地板/天花板效应。完成击球的27个人,异常值在65%。最后,球函数在所有患者异常检查,确定小说的结果测量。包括基因型突变ACTA1(18),内(20)TPM2(2)17人基因尚未解决。患者致病ACTA1和内在临床表型变异在很大程度上类似。病人没有基因决议有更严重的疾病。
结论我们提出一个全面的海里的横断面研究。我们的数据识别重大残疾和支持一个相对稳定的疾病过程。我们确定需要进一步诊断调查基因未解决的。MFM拌匀,击球时,测试确认为有前途的未来临床试验结果的措施。
术语表
- FVC=
- 用力肺活量;
- MFM=
- 运动功能测定;
- MRC=
- 医学研究委员会;
- 纳米=
- nemaline肌病;
- 击球=
- 肺功能测试
Nemaline肌病(NM)发病特点是先天性球和肢体虚弱和张力减退。1定义的条件是历史上肌肉活检发现nemaline棒。1在12个基因突变与纳米相关联。最常见的基因型内2,3和ACTA1。4,5其他原因包括突变TPM2,6TPM3,7,8KBTBD13,9CFL2,10KLHL40,11KLHL41,12LMOD3,13MYPN,14TNNT1,15,16和TNNT3。17目前,没有证明疾病修饰治疗纳米。
有几个case-cohort研究和genotype-phenotype考试。3,18,- - - - - -,21瑞安等。18分类纳米患者分为5个亚型:严重的先天性,中间先天性,阿米什人典型的先天性,后发病。3,18典型的先天形式是最常见的和被认为是nonprogressive和非寿险限制。22这个小组还发现了几个典型特征,包括先天性骨折、远端逐渐无力,心脏畸形,中枢神经系统发现。几个genotype-phenotype相关性已确定。Wallgren-Pettersson et al。3报道称,患者内有一个温和的表型突变。美极等。20.发现更多的患者ACTA1突变需要喂食管,科伦坡等。21确定相似比例所需的两个基因型患者呼吸和进食的支持。
详细的自然历史需要优化当前的临床护理和识别潜在的未来临床试验结果的措施。有鉴于此,我们评估疾病特征和定量措施的57人海里。我们提供深入横断面研究纳米+纵向评估在案件的一个子集。
方法
我们的群组包括男性(n = 27)和女性(n = 30)参与者1 - 57岁(年龄研究入口是未知1参与者)。海里的诊断是基于基因的确认位于内布拉斯加州ACTA1,或TPM2致病性变异(n = 40)或纳米基于肌肉活检的临床诊断符合nemaline棒的存在(n = 16)或临床特征nemaline家族史的纳米棒对肌肉活检(n = 1)。值得注意的是,33基因建立的40例也有肌肉活检,和所有活检包含nemaline棒。
参与者招募在海里家庭基金会举办的会议建筑强度在2009年和2016年(白色平原,纽约)。一个子集的参与者参加了两个会议,在此期间,纵向数据收集(n = 16)。其余的人只参加1次点,要么2009 (n = 16)或2016 (n = 25)。受试者参与2009年专门勘查;因此,这个研究团队不能验证生活现状。在研究入口,1已故个人注册。种族被捕的41名参与者(32白色/白种人,3印第安人,1中东,4拉美裔,1亚洲,1黑/非裔美国人,和8德系犹太人个人);9 41报道多个种族的。
标准协议的审批、登记和病人同意
获得了书面知情同意根据所有参与者的赫尔辛基宣言或父母/法定监护人。横断面研究机构审查委员会批准的波士顿儿童医院(没有。m09 - 08 - 0403, 2009)和儿童医院的研究伦理委员会(1000053925,2016)。所有与会者都鉴定标识符和提供了独特的研究。
研究措施
横截面数据收集编写的源文档(2009)或直接上传到2电子系统,搬运工和PhenoTips (2016)。家庭会议,评估了以下措施:医疗问卷(包括背景、怀孕、出生、发育和病史),体检,电动机评估(高尔机动,十米级运行测试,楼梯爬测试、运动机能测量(MFM) 20 - 32,23和myometry)、测角和肺功能测试(击球)。
定时高尔测量的时间从躺在地板上站。引用值的高尔是个体从坐在地板上站和平均值的计算从平均2到12岁。24参考价值的十米级运行测试健康2到12岁的儿童(范围4.63 - -7.95秒)都包括在内。24MFM20在2009年使用,MFM32在2016年使用,用MFM20值从大MFM32中提取数据集比较方便。MFM反映了测试在三个领域:地位和转移(域1),轴向和近端运动机能(域2),和远端运动机能(域3)。直接肌肉力量测量和医学研究委员会(MRC)评分。面部和躯干肌肉力量和MRC分级不执行。Myometry进行量化在肘部肌肉力量,膝盖和髋关节。规范化myometry值定义的研究物理治疗师(计算出体重、性别、年龄,偏手性)。测向术分数衡量肘部,膝盖和脚踝。类别定义的研究物理治疗师(0级(没有挛缩/ hyperflexibility)级4[最严重的挛缩])。击球时引用值包括了用力肺活量(FVC)、25最大吸气压力,26和峰值咳嗽流。27参与者被排除在FVC %预测计算如果身高和体重不捕获或如果他们无法执行评估。
通过2球函数评估尺度,流口水评定量表28规模和流口水的影响,29日和1定量测试。流口水评定量表,流着口水的严重程度和频率规模排名1(严重性:干燥、频率:从不)到5(严重性:丰富的频率:常数)。流口水的影响规模利率流口水的程度在过去一周使用10个问题规模1(不)到10(很多)。把测试也是管理,包括测量时间用吸管喝4盎司的水。30.
一个严重性评分系统是由研究团队将回廊,呼吸和进食状态。分数为每个参与者使用以下公式计算(6×步[不= 1,是的= 0])+(2×呼吸支持[入侵= 3,日夜无创性= 2,无创性晚上只= 1,不支持= 0))+(喂食管(= 1,否= 0))=严重程度评分。分数分为轻度(0 - 2)温和(3-13)。动态状态评估只有参与者> 2岁。临床分类是基于标准从瑞安等。18两个参与者从2016群体被排除在临床分类将不完整的数据。
数据分析
缺失的数据被排除在分析之外。主要包括描述性统计分析,数据分析的一个子集t基于双向测试,以确定统计学意义p值< 0.05。数据分析在儿童医院完成。
数据可用性
共享数据的鉴定要求与任何合格的调查员。补充的数据(数据e-1-e-6)可以从森林女神:doi.org/10.5061/dryad.z08kprrb9。
结果
一般人群特征
57个人证实纳米是参加2009年或2016年,16个人评估在两个时间点。在研究登记,1已故个人包括在内。提出了群体的一般特征图1一个。海里的诊断建立了肌肉活检在50例49。所有个体进行基因测试,至少,一个已知基因面板组成的纳米基因。百分之三十五(n = 20)队列的致病突变内,32% (n = 18)ACTA1,4% (n = 2)TPM2;30% (n = 17)基因悬而未决,尽管广泛的测试(图1 b)。组的百分之五十四(n = 30)符合典型的先天性分类,有20% (n = 11)严重的先天性和22% (n = 12)中间先天性(图1 c)。基因型分布同样在不同类别(图e-1A,doi.org/10.5061/dryad.z08kprrb9)。
(一)研究对象特征。有两个入口点的研究(2009年和2016年家庭会议)。16个人在两个时间点进行评估。(B)基因型的研究对象(n = 57)。(C)的临床分类研究队列。两个参与者归类为“其他:心肌病”是不包括的。(D)疾病严重程度评估的喂养,呼吸支持,和运动机能。喂食分为口头vs专门管胃造口术(G-tube)美联储。走路被定义为能走10英尺。站着和坐着被定义为能独立站/坐10秒钟。四个参与者被排除在计算最高运动机能因为他们≤2岁的调查。侵入性支持包括气管造口术; noninvasive support includes mechanical ventilation mask, bilevel positive airway pressure machine, and continuous positive airway pressure machine.
一个年龄研究进入未知的一个参与者。
整体疾病严重程度
我们第一次看着介入支持的程度,整体评估疾病严重程度的一种手段。要做到这一点,我们专注于呼吸机,轮椅,喂食管依赖。53的百分之五十八的人(31)要求至少1类型的支持,和26% 31(8)需要支持所有三个领域(图e-1B,doi.org/10.5061/dryad.z08kprrb9)。最大呼吸功能而言,大约60%的人需要通气支持,划分平分侵入性(32%)和非侵入性(28%)支持(图1 d)。在侵入性通气支持起始年龄中位数为0.9年,和无创通气支持起始年龄中位数为4年。百分之五十一的人用鼻饲管。参与者> 2岁,30%需要轮椅的帮助。总体严重程度得分为每个单独的计算,包括加权值动态状态、呼吸支持,和喂养的支持。群组之间几乎平分秋色温和(不需要支持,喂食管,或夜间无创呼吸支持)(n = 25)和nonmild (n = 28)分数。
运动功能评价
我们下一个分析肌肉力量和功能使用标准体检和定量措施的组合。直接使用MRC肌肉测试评分显示强度通常只有轻微到中度受损,基本上所有的肌肉群的中值评估至少反重力强度(图2一个)。为整个群体,受影响最严重的肌肉是颈屈肌和腰带。客观地量化肌肉力量,我们执行myometry肘部,膝盖和髋关节。所有人除了2降低了值,一般< 50%的归一化值(图飞行中,doi.org/10.5061/dryad.z08kprrb9)。肘部弯曲和扩展也同样受到影响,而膝盖扩展更严重。我们还研究了关节的活动范围使用测角测量的手肘,膝盖和脚踝。大多数人有正常或轻度减少38(30)的活动范围,只有5个人有严重(等级4)限制在任何1联合(图2 b)。测角术成绩证实整个身体评估,审查员指出很少关节挛缩。受访时,额外的罕见的肌肉投诉报告包括一(7 33,21%)和肌缓慢(31日的2 6.5%)。
定量测量电动机
我们补充与电池直接体检量化相关肌肉的措施,包括高尔机动,4-stair爬,十米级运行测试(图3中,A和B)。研究中百分之五十的人都无法从地板上升;与援助可能上升16%;16%有一个经典的高尔标志;14%有修改高尔标志;而只有7%没有困难的玫瑰(n = 44总)(图3 b)。高尔迹象反映这些变化的时间测试,这些测试的平均时间为11.14秒(正常的1.35秒,n = 15) (图3一)。244-stair爬是困难的对于许多参与者,与(平均4.51秒)和低(平均3.13秒)爬大致相等(n = 15)的影响(图3一)。十米级运行测试,完成18个人,产生了26秒的平均时间,健康人相比,5.5秒(图3一)。24
(一)定时运动评估研究队列。参考健康个体的值是改编自佩雷拉et al。24(B)高尔机动在44参与者评估。协助高尔:需要家具协助从仰卧位完全直立的姿势;高尔:滚,站起来双手“爬”上面的腿膝盖实现完全直立的姿势;高尔:半卷,1只手站起来支持在小腿上。(C)运动功能测量20 (MFM20)分数(道达尔和域1(站和转移)MFM20 (D1))颜色编码的基因型。Max =最大;NR =没有参考价值发现;10捷运=十米级运行时。
我们还测量了复合运动得分,已经验证的MFM在一些患者神经肌肉疾病的人群。23MFM20平均总分为35.8,整个队列有巨大的变化。只有2个人取得满分60 60(上限),而只有1的得分0 60(地板)(图3 c)。域1分数(站和转移),平均而言,最减少(平均8.47 24)相比,分数域2(平均17.9 24)和3(平均9.49 12)(图3 c图e - 3,doi.org/10.5061/dryad.z08kprrb9)。
Non-Muscle-Related并存状况
我们检查了non-muscle-related症状通过面对面调查(表1)。大多数的结果与之前报道的瑞安等。18脊柱侧凸是最常见的额外的表型,发现69%的人。胃肠道疾病是最常见的合并症与胃酸反流疾病与吞咽困难(55%和51%)。值得注意的是,有一个骨折患病率高,在36%的情况下发生。心肌病(13%),临床黄疸(13%),和肾结石(13%)很少报道。百分之十的队列参与者发作,学习障碍在17%,暗示可能的中枢神经系统参与个体的一个子集,类似于瑞安报告的结果等。18并存状况都是病人报告,并从医疗记录没有得到确认。2最常见的手术进行脊柱融合/棒(n = 19)和挛缩版本(n = 10)。
肺功能测量
考虑到呼吸的妥协,我们检查了呼吸功能的定量度量。27参与者能够完成击球(图4一)。措施的执行,最大吸气压力,咳嗽流峰值,FVC值低于预测值对大多数参与者(96% (n = 26), 81% (n = 22), 65% (n = 11),分别)(图4一和图e-4A,doi.org/10.5061/dryad.z08kprrb9)。这并不奇怪,因为60%的人群需要呼吸支持(32%的浸润性和28%的非侵入性支持)(图1 d)。三十参与者无法完成击球:3 30太年轻;10的30在侵入性通气支持;和7 30缺乏协调和合作。没有数据可供剩下的10个参与者。
球函数
所表示的高患病率的言语障碍症(表1),球函数通常是受损的患者的海里。评估这个更彻底,我们通过2尺度:评估流口水流口水评定量表和流口水影响量表(图4中,B和C)。28,29日流口水的量表,大约三分之一的队列报道经常流口水,而三分之一多一点报道没有流口水(图4 b)。流口水是中度到重度的严重性≈50%的参与者(图4 c)。流口水的影响范围,所有参与者报告10位数的值1到2对所有问题,表明低程度和影响的流口水。我们还研究了一个探索性的结果测量的球函数把测试。30.所有23个人试图测试有异常值(低于平均年龄),大多数时候是2到3倍的时间比与年龄相关的健康个体(图4 d, e-4Bdoi.org/10.5061/dryad.z08kprrb9)。例外2人把测试值在正常参考范围内但低于正常的中值年龄。
纵向评估
16个人评估纵向,考试在2009年和2016年。在这一组中,我们主要关注残疾的通用程度和可量化的结果。在2009年,这个子集的队列的平均年龄是4年(平均6.6年,范围-20 - 1.5年),2016年,平均年龄为12.9岁(平均15.2岁,范围9 - 28.7年)。一般来说,这种疾病非常稳定。三人失去移动(n = 8 2009年测距仪);3继续使用轮椅;和6保持独立的移动。继续喂养方面的支持,43%需要喂食管(n = 6), 43%的联邦独立在两个时间点(n = 6),而胃造口术管2变得自由的支持。呼吸支持,3开发需要呼吸的支持(非侵入式n = 1,侵入性n = 2),而不需要参与者曾支持改进的状态(表2和图e-5A,doi.org/10.5061/dryad.z08kprrb9)。对于那些经历下滑,失去移动发生在5、10和11岁。开始侵入性呼吸支持发生在3年(一个病人年龄未知)和非侵入性支持在6岁。
一个例外疾病稳定脊柱侧凸,发达国家和/或恶化的85%,快速恶化的48%(图e-5B,doi.org/10.5061/dryad.z08kprrb9)。迅速恶化的平均年龄是9年,在38%的病人需要手术,11年的平均年龄。
对可量化的运动结果,我们测量关节角和MFM20。六14运动参与者失去了可测量的范围由测向术(表2和图e-5C,doi.org/10.5061/dryad.z08kprrb913),7(54%)显示MFM20下降(> 5表2和图e-5D)。相反,只有一个13(8%)提高MFM20 > 5分。这些尺度表明疾病进展的一些元素。呼吸功能的量化分析,因为不仅是4参与者完成了击球时间点。
Genotype-Phenotype相关性
评估潜在的genotype-phenotype相关性(图5和图e-6,doi.org/10.5061/dryad.z08kprrb9),我们被子组ACTA1有关的纳米(n = 17),内有关的纳米(n = 17)或未知的基因型(n = 17)。两种情况,TPM2突变和4例和不完整的数据被排除在分析之外。比较的主要点是残疾的程度取决于喂食,呼吸,走动的支持(图5中,得了和图e-6)。没有统计支持所需的数量差异ACTA1和内病人。相反,未知的情况下更有可能需要2或3支持(53%)。然而,一个区别ACTA1和内的喂养更多的人的支持ACTA1突变需要胃造口术管(67% vs 32%) (图5中,B和C)。无法评估肺功能的差异通过击球,因为样本量太小了。直接强度测试之间的比较内和ACTA1。MRC分数中值之间大致相同的组织,包括远端肌肉组织。我们还看了一个定量测量,MFM20。没有区别的方法ACTA1和内在复合MFM20分数,而未知的基因型组的平均评分明显降低(p= 0.03)。
讨论
我们提出一个全面的横断面研究57个人NM和报告的飞行员纵向数据的一个子集的参与者(n = 16)。这些数据提供了重要的见解为未来的临床试验结果与潜在的实用措施。死亡率不评估在这项研究中,因为只有1已故个人是包括在内。总的来说,纳米是一种严重的使人衰弱的疾病与残疾有关跨多个域。有高度的共病情况,超过一半的人需要某种形式的介入支持。呼吸和进食最常见的影响,反映出球和轴向的弱点,更严重而极度虚弱和功能障碍。轴向的突出的缺点是进一步通过高比例的参与者与脊柱侧弯和脊柱侧凸的事实是疾病最有可能随时间变化的特性。外的脊柱侧凸,证据指向小疾病恶化随着时间的推移,特别是辅助支持设备的要求。
我们研究的其中一个最有效的方面是,它检查并定义潜在的患者的结果测量纳米。以前的自然历史和genotype-phenotype研究仅限于回顾性图表评论,因此没有评估结果的措施。我们解决这个需要通过评估几个电动机措施,肺功能的研究,探索球函数的测量。与其他神经肌肉疾病,MFM分数减少在大多数患者海里,与大多数展示领域最大的减少1。有很少的地板和天花板效应在我们的队列。纵向队列,MFM在大多数个人改变,这表明它可能显示适当的改变作为介入研究的主要结果。然而,我们的研究规模是有限的,我们的数据点相隔数年。在未来,更彻底的检查MFM20和MFM32(以及其他措施)的患者数量的增加和更频繁的评估来决定是否以及如何最好地使用这个这个人口规模。此外,它将是至关重要的关联MFM分数的变化与临床有意义的疾病过程,这样得分最少的临床变化可以专门建立了海里。
我们的研究的一个特征是发出声音的考试测试在我们的队列。这个测试之前检查在混合的神经肌肉疾病和健康对照组。30.所有个人与纳米评估这个测试有异常值,与倍往往超过2 - 3重低于正常。因此,这种方法有望在海里一个简单和临床相关的结果。与MFM一样,未来的研究需要评估其真正的可变性和变化率。
先前的研究的纳米研究人群与很少或没有信息遗传病因。例如,瑞恩的研究等。18是当时有限的访问内测序,因此大量的患者在他们的群体基因尚未解决的。阴等。19不执行任何群体的基因测试。在这里,我们已经能够更好地评估genotype-phenotype相关性在我们的群,因为40 57参与者基因诊断。不出所料,突变的患者内或ACTA1基因为代表的大多数情况下,符合之前的数据显示,这是到目前为止最常见的基因型。因此,我们的主要这两个子组之间的比较。记住了最严重的受感染病人的警告可能是弱势,这是惊人的,这两个基因型患者的表型特征非常相似,与同等程度的残疾类似科伦坡的发现等。21但是我们确实发现,个人ACTA1也报道的突变有更多喂养困难,美极等。20.
尽管全面的基因检测,我们有一个相对较大的群基因尚未解决的情况下。正在进行的调查使用全基因组测序等方法结合RNA序列32,- - - - - -,34我们希望,阐明疾病的原因很多人。值得注意的是,我们没有解决群体出现整体相比更受到严重影响ACTA1和内子组。还有待确认他们是否会适合纳米作为疾病的基因与我们的经典定义由于薄filament-associated突变基因编码的蛋白质。
除了脊柱侧凸和MFM20成绩下降,我们的纵向评估显示,疾病过程很大程度上是稳定的随着时间的推移,类似瑞安et al。18一些人已经不需要呼吸或步行了7年时间开发这个需要的支持。虽然没有提到引人注目的功能变化,如上所述,超过一半的群组>潜油电泵MFM20下降,表明可能的发展运动表现型。先前建立的最小临床重要差异MFM32在其他神经肌肉疾病5分(5.2%)。31日而最小MFM20临床上重要的区别并没有建立,5点改变将代表着8.3%的差异,表明这种变化很可能具有临床意义。未来的研究将需要确定MFM分数的下降是由于渐进性肌肉无力或相反,反映了增加电动机的困难与年龄和体重/尺寸但不明显减少肌肉力量。
我们有几点是需要注意的纵向分析,最突出的是,我们在这两个时间点评估只有16个人。额外的限制是一个可能的偏差确定的参与者与温和的临床表现符合前往一个家庭会议。显然有一个人口严重影响患者不生存生命的头几年,不会参加这样的研究。此外,医学上脆弱和ventilator-dependent病人可能不太可能参与,尤其是在航空旅行需要参加会议。扩大研究一个更大、更代表组患者需要更完整的理解结果措施和疾病进展在海里的光谱演示。
我们提出一个全面的横向研究和纵向组件。这项研究提供了新的和更新的信息NM疾病过程中,应指导临床护理。我们也调查潜在后果的措施为未来临床试验并建立MFM20/32,击球时,把测试可能提供有意义的数据测试干预治疗纳米。
研究资金
这项研究是由建筑基础力量和依靠基因型数据发达肌肉萎缩症协会(美国)的支持和补助R01HD075802和U54HD090255国家儿童健康和人类发展研究所的美国国立卫生研究院。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/Nhttps://n.首页neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000011458为充分披露。
承认
作者深深地感谢家庭参与研究和基础建设为他们的资金和力量让作者运行在家庭会议研究。特别要感谢马克•朱耶一直组织背后的推动力量和灵感。作者也承认并感谢丽贝卡•亨特她协助手稿准备通过评审按照原稿要求首页®网站并添加引用。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由儿童医院Mogford坎贝尔椅子基金(Dowling)。
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2020年4月28日。
- 接受的最终形式2020年12月7日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。
