文摘
目标探索体内先天免疫细胞激活心室的距离的函数CSF在多发性硬化(MS)患者使用18F] -DPA714宠物并探讨其与室周的显微结构的损伤,评估(地铁),磁化传递率和轨迹残疾的恶化。
方法37 MS患者和健康对照组19日接受了核磁共振和[18F] -DPA714 TSPO动态宠物,体素特征是先天免疫细胞激活的个人地图(DPA +)生成的。白质(WM)分为3-mm-thick同心圆辐射从心室表面皮层,和DPA的百分比+压和平均地铁从每个环提取。两年的轨迹的残疾恶化收集识别,没有最近的残疾患者恶化。
结果DPA的百分比+压较高的患者相比,控制在室周的WM (p= 6.10 e-6)和拒绝与心室表面距离增加,陡峭的坡度的患者相比,控制(p= 0.001)。这种梯度发现在室周的病变和正常WM。在总WM,它与微观结构的梯度组织损伤测量由地铁(r年代=−0.65,p= 1.0 e - 3)。临床稳定的患者相比,残疾患者恶化的特点是一个更高比例的DPA +压在室周的正常WM (p= 0.025)。
结论我们的研究结果表明,在先天免疫细胞激活女士在室周的地区主导和与显微结构的损伤和残疾恶化。这可能导致促炎CSF-derived因素的扩散到周围组织。
术语表
- DPA +=
- 体素的特点是一个重要的先天免疫细胞的激活;
- DVR=
- 分布体积比;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- HC=
- 健康对照组;
- MNI=
- 蒙特利尔神经学研究所;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 太=
- 磁化传递;
- 地铁=
- 太比率;
- 经前综合症=
- 进步的女士;
- 聚氨酯=
- 比例的单位;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化症;
- TE=
- 回声的时间;
- TR=
- 重复的时间;
- TSPO=
- 转运蛋白的蛋白质
多发性硬化(MS)是一个复杂的炎性疾病负责中枢神经系统不可逆损伤造成的局部病变和弥漫性结构性破坏,恶化导致残疾。1
最近病理调查揭示了一个可能的CSF接近和微观结构损伤皮层之间的关系,2潜在的相关CSF-derived促炎细胞因子。3先进的成像工具已经证实地区面临的CSF尤其容易受到组织损伤,室旁病变加载和皮质萎缩之间的相关性,4以及微观结构损伤的室周的梯度的存在。5,- - - - - -,9在室周的白质组织损伤有关的皮层,表明一个共享的损伤机制。4,5,8,10
背后的生物机制CSF接近和组织损伤之间的关系尚未阐明体内,但后期证据表明活化小胶质细胞的参与。2小胶质细胞的激活可以可视化使用PET用放射性示踪剂针对18-kDa转运蛋白的蛋白质(TSPO)的表达调节在先天免疫细胞在炎性疾病如女士。11,- - - - - -,17在这项研究中,我们使用一个高分辨率层析x射线摄影机氟代TSPO示踪剂,研究[18F] -DPA714,18,19探索是否室周的白质女士的特征是一个梯度的先天免疫细胞激活和调查这个梯度之间的关系和微观结构损伤和残疾。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
所有参与者签署书面知情同意参加临床和成像协议经当地伦理委员会批准,根据《赫尔辛基宣言》。
参与者
与复发缓和我们登记患者41女士(13名RRMS,女士与进步(PMS)女士28)根据修改后的麦当劳标准20.20岁,sex-matched健康对照组(HC)。
基因组DNA从血液样本用于基因型rs6971 TSPO基因的多态性,21揭示31的高亲和性绑定(22位患者,9 HC), 25 mixed-affinity绑定(15例,10 HC)和5低亲和力绑定(4患者,1 HC)。最后一批被排除在进一步分析,共有37个MS患者和19 HC (表1)。
临床评估
在研究入口,所有患者接受了神经系统检查,取得了规模扩大残疾状况22(eds)。对于每个病人,eds条目得分前2年研究回顾性收集通过基本医疗文件的仔细审查和检查的一致性与我们的本地数据库中输入欧洲多发性硬化数据库记录。残疾恶化/ 2年评为eds的变化之间的访问和前2年研究入口和转换成eds阶跃变化。23eds阶跃变化是用于分类患者临床恶化(eds阶跃变化≥0.5)或临床稳定在前两年学习条目。患者分为治疗(”,“如果他们没有疾病修饰治疗在此期间)或治疗(“,”如果他们收到了疾病修饰治疗)(表1和表e 1,数据可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.z612jm69r)。
图像采集
从研究条目最多1个月之内,所有的参与者进行了核磁共振成像协议在西门子3 t棱镜扫描(西门子、德国慕尼黑)配备了32路头线圈和一个90分钟的动态18F] -DPA714宠物检查高分辨率研究层析x射线摄影机(CPS创新,诺克斯维尔,TN)。
核磁共振成像协议包括以下序列:(1)三维t1 magnetization-prepared快速gradient-echo(重复时间(TR) / echo (TE) /反转时间2300 / 2.98/900毫秒,分辨率1.0×1.0×1.1毫米3),(2)t2加权成像(TR / TE 4500/14毫秒,分辨率0.9×0.9×3.0毫米3),(3)fluid-attenuated反转恢复(TR / TE /反转时间8880 / 129/2,500毫秒分辨率0.9×0.9×3.0毫米3),(4)gradient-echo (MTon)和没有(MToff)磁化传递(TR / TE 35/5毫秒,分辨率1.0×1.0×2.0毫米3)。
的宠物协议由四丸注入198.4±22.9兆贝可(18F] -DPA714初一个90分钟的动态采集,正如前面详细。24,25PET图像重建后,产生的动态包括27个时间间隔(时间框架)图片:6分钟帧初始6分钟(6×1),其次是7和14××2分钟帧5分钟框架,空间分辨率的≈2.5毫米在半峰全宽。
图像分析
解剖图像处理和一代的室周的同心圆
的病人,T2-hyperintense病变是由一个专家手动波状外形的调查员(G.B.) t2加权扫描参照fluid-attenuated反转恢复序列使用半自动的edge-finding工具(Xinapse吉姆•6.0版本系统,埃塞克斯,英国)。相应的病变面具和对齐到个人t1扫描生成与调情(FMRIB[英国牛津功能核磁共振成像的大脑中心)线性图像配准工具,FMRIB软件库,5.0.9版本)。26在病人只有lesion-filling过程后,27t1加权扫描使用multiatlas分割方法分割28和分析FreeSurfer(版本6.0)计算皮质厚度。
以下地区的利益被定义在t1扫描所有参与者:(1)白质;(2)皮质;和(3)心室CSF,包括横向和第三脑室(图1中,得了)。MS患者,以下地区的兴趣也定义:T2病灶和正常白质,定义为在T2加权扫描可见外的白质病变。手动修正必要时进行,以确保解剖准确性。距离地图从心室CSF对大脑皮层的白质(总白质或白质分为正常白质和T2病灶)被计算的三维欧几里得距离最近的非零体素(图1中,D-F)。
(a - c)轴向、冠状、矢状t1影像分割的观点multiatlas分割方法生成白质的面具,皮质,心室(分别为红、绿、黄)。(D-F)轴向、冠状、矢状视图映射相应的距离从心室表面向皮层,计算白质面具,分为3-mm-thick戒指。
t1加权扫描被规范化蒙特利尔神经学研究所(MNI) 152标准空间非线性变换从先进的标准化工具,版本2.2)。29日
随后,所有地区感兴趣的空间和距离地图一致标准。根据宠物的决议,距离地图被分为3-mm-thick同心圆,辐射从心室表面向皮层(图1中,D-F)。减少部分体积效应,第一个3毫米靠近心室最后3毫米接近白质/皮质接口被逐出白质环地图。
PET图像处理和计算的先天免疫细胞的激活在室周的同心圆
Voxel-wise [18F] -DPA714分布体积比(DVR)参数地图(图2一个)计算基于参考地区,洛根图形方法提取监督聚类算法。24,30.DVR地图然后使用调情对齐26到相应的t1影像和规范化标准空间使用前面计算的非线性转换29日本机的t1加权空间到MNI152标准空间。
(一)18F] -DPA714分布体积比(DVR)的地图代表多发性硬化(MS)患者(45岁女性患者二次进步女士,疾病持续时间22年,扩大残疾状态量表(eds)评分基线6,eds阶跃变化前2年基线1.5)。地图获得使用洛根图形分析与参考地区提取有监督聚类方法。(B)相应的体素的特点是一个重要的个人地图激活先天免疫细胞(DPA +)(黄色)获得通过阈值的DVR地图面板(有关详细信息,请参阅文本所使用的阈值技术)。
体素的特点是先天免疫细胞的激活(以下简称DPA +)被确定为体素与DVR值超过> 20%的意思是DVR HC MNI相同位置的价值。20%的相对阈值被计算的voxel-wise非参数permutation-basedt测试之间的病人和HC的DVR地图,如前所述。25这一步导致了个体的生成的地图激活先天免疫细胞,组成的二进制的面具DPA +体素(图2 b)。
鉴于TSPO亲和力的影响DVR估计,体素分类分别进行高,mixed-affinity绑定。
对于每一个参与者,压的百分比分为DPA +提取从每个环的白质和T2病灶患者和正常白质分开。
太比率在室周的同心圆
对于每一个参与者,MToff和MTon序列严格一致26中相应的t1加权扫描本地空间。地图太比(地铁)被计算成地铁= (MToff−MTon) / MToff,以百分比单位(pu)和规范化标准空间与前面计算的转换。在所有参与者中,意思是地铁值在每个环的白质提取。
由于工件的存在,地铁9参与者的图像(4个病人,5 HC)被排除在进一步MTR-based分析,留下一共有33名患者(n = 19岁,女性为48.1±11.6岁)和14 HC (n = 9,女性41.0±12.4岁)。
统计分析
统计分析和R (R统计计算的基础,版本3.5.0,维也纳,奥地利)。人口和临床数据提出了平均数±标准差,而eds得分和eds阶跃变化表现为中值(范围)。推论统计,结果报告为平均数±标准差,除非另有指定。对于所有的测试,统计显著性水平的设置p< 0.05,两两比较估计边际意味着与Bonferroni调整在必要时进行。
Wilcoxon-Mann-Whitney测试是用来评估年龄差异HC和MS患者和疾病名RRMS患者和患有经前综合症之间的持续时间。Fisher精确测试被用来确定是否有显著差异的比例性和TSPO HC和MS患者和治疗之间的基因型和残疾类别名RRMS患者和PMS恶化。有序逻辑回归模型被用来测试eds和eds一步变化差异名RRMS和经前综合症。
先天免疫细胞的激活和距离之间的关系心室CSF
评估DPA +压的百分比之间的关系,反映出先天免疫细胞激活,室性脑脊液的距离,我们使用3独立线性mixed-effects模型(包lme4)整个白质,正常白质,T2病灶。每个模型包括DPA的百分比+压在每个环因变量和自变量:(1)环距离CSF,(2)组(HC或患者MS),和(3)交互CSF和组环之间的距离。进一步调查的贡献T2病灶的空间分布DPA +体素在正常白质,我们使用一个额外的线性mixed-effects模型仅在患者的百分比DPA +体素在正常白质是包括作为一个因变量和环距离CSF和lesional体素的比例在每个环作为独立变量。在所有的模型中,参与者和环距离CSF被认为是随机效应占参与者可变性。因为DPA +压的百分比计算与不同环卷,我们重量分配给每个数据点对应的像素点的数量用于计算每一个百分比,反映了每个数据点的精确程度。因此,百分比计算的几个像素点(即。,rings near cortex due to presence of cortical gyri) had a low impact on the model fit.
在这些模型中,德通社的百分比+体素之间的关系和环的距离室性脑脊液被线性模型的截距和斜率参数:一个拦截表示估计的百分比DPA +体素,反映的程度激活先天免疫细胞,在最靠近脑脊液;和斜率反映了DPA的百分比变化的速度+体素与心室的距离。这两个参数作为模型的线性组合系数,获得的同时估计人口水平(例如,在HC和患者MS)和single-participant水平。
对于每个模式,不同的截距和斜率HC和MS患者进行测试t估计数量的测试参数。
比较DPA +压的百分比之间的关系和距离之间的心室CSF组(名RRMS和PMS)女士和HC在白质,正常白质,T2病灶,线性回归模型,包括截距和斜率参数估计single-participant水平相关的变量和协变量组与年龄、性别和疾病修饰治疗作为独立变量的存在。
先天免疫细胞的激活和显微结构的损伤之间的关系
一个相同的统计程序,上面描述的先天免疫细胞激活然后重复描述地铁值之间的关系,反映出微观结构损伤,距离室性脑脊液白质。在这种情况下,每个模型返回以下参数:一个拦截,反映了估计地铁值最接近CSF,和斜坡,代表变化率在地铁与心室的距离值。这些参数同时估计人口水平,在single-participant级别。
调查是否与微观结构损伤相关的先天免疫细胞的激活是在最近的邻近白质的CSF,我们使用部分截取同一病人的百分比之间的斯皮尔曼相关DPA +压和地铁,调整年龄、性别和疾病修饰治疗。
评估是否变化的速度在先天免疫细胞的激活与心室与距离变化的速度在白质显微结构的损害,我们使用同一病人的山坡上部分的斯皮尔曼之间的相关性的百分比DPA +压和地铁,调整年龄、性别和疾病修饰治疗。
空间分布的先天免疫细胞的激活:与皮质厚度和临床评分的关系
我们调查了DPA +体素之间的关系截距和斜率在室周的地区(白质、正常白质和T2病灶)和皮质厚度使用部分临床恶化,斯皮尔曼相关系数及其区别临床稳定的病人使用线性回归模型。所有分析都调整年龄、性别、疾病修饰治疗。
临床恶化之间的差异和临床稳定的患者的比例DPA +体素拦截和斜坡在室周的地区(白质、正常白质和T2病灶)进行了线性回归模型调整年龄、性别和疾病修饰治疗。
数据可用性
的数据支持本研究的发现可以从相应的作者以合理的要求。
结果
人口统计资料
人口和临床特点的招募参与者报告表1。之间没有显著差异被发现HC和患者年龄女士(p= 0.96)、性别(p= 0.56)和TSPO基因型(p= 0.41)。
MS患者显示先天免疫细胞激活的室周的梯度
患者有较高比例的女士DPA +体素相比,HC的白质最亲密的靠近心室(拦截对病人39.0±17.2%,拦截对HC 17.4±9.7%,t= 5.01,p= 6.10 e-6;图3一和表2)。DPA的百分比+体素减少−0.76±0.62% (t=−7.00,p= 3.39 e-8)为每一个1毫米的距离患者CSF女士,虽然保持稳定在HC(斜率HC−0.22±0.22%·毫米−1,t=−1.73,p= 0.090),导致梯度之间的显著差异的两组−0.54±0.16%·毫米−1(平均值±标准错误,t=−3.46,p= 0.001)。
箱线图代表体素特征的百分比显著激活先天免疫细胞(DPA +) (a)总白质(WM), (B)的正常WM,和(C) T2病灶多发性硬化(MS)患者的WM(红色)和健康对照组(蓝色),计算3-mm-thick同心圆辐射从心室CSF对皮层。实线代表的混合效应模型符合获得两组人口水平。
类似的地区分布的先天免疫细胞的激活被发现时正常白质和T2病灶分别进行了分析(图3中,B和C分别)。HC的白质相比,患者表现出更高比例的女士DPA +压在最靠近心室和陡峭的斜坡正常白质(拦截37.0±16.5%,t= 4.70,p= 1.83 e-5;坡·mm−0.67±0.54%−1,t=−3.19,p= 2.37 e - 3)和T2病灶(拦截53.3±21.9%,t= 6.50,p= 5.09 e-8;坡·mm−0.78±0.72%−1,t=−2.49,p= 0.018)(表2)。此外,在患者的正常白质女士,德通社的百分比+相关的体素被发现不仅与心室的距离还lesional体素的比例在每个室周的环(t=−5.59,p= 1.64 e-6;t= 6.63,p= 1.00平台以及;分别)。
当我们执行患者亚组分析,经前综合症患者表现出更高层次的先天免疫细胞的激活在室周的白质,正常白质,而T2损伤和陡峭的山坡和名RRMS患者相比,这些差异没有统计学意义(表2和表依照,数据可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.z612jm69r)。
先天免疫细胞的激活和微观结构之间的联系在室周的白质损害
在白质,MS患者有较低的意思是地铁相比,HC在最靠近心室(拦截对病人44.6±2.2 pu, HC 47.1±1.1 pu拦截,t=−3.88,p= 3.37的军医;图4一和表2)。意思是地铁增加0.044±0.068 pu (t= 3.12,p= 3.89 e - 3)为每一个1毫米的距离患者CSF女士,虽然减少了0.049±0.017 pu (t=−2.70,p在HC = 0.01),导致两组之间的显著差异0.093±0.022 pu·毫米−1(平均值±标准错误,t= 4.27,p= 1.09 e-04)。
(A)箱线图表示平均磁化传递率(地铁)白质(WM)健康对照组(蓝色)和多发性硬化(MS)患者(红色)计算3-mm-thick同心圆辐射从心室CSF对皮层。实线代表获得的混合效应模型适合在人口健康对照组和患者在WM女士,拦截(B)和(C)的百分比的斜坡体素特征是显著激活先天免疫细胞(DPA +)和平均地铁值呈负相关。
患者的女士,一个更高比例的DPA +体素显著降低意味着地铁最靠近心室CSF (r年代=−0.53,p= 0.0024)(图4 b)。此外,降低率的百分比DPA +体素与心室的距离与相应的增加意味着地铁(率r年代=−0.65,p= 1.0 e - 3) (图4 c)。
室周的先天免疫细胞的活化与皮质厚度和临床恶化患者高
更高比例的DPA +压之间的关系最亲密的靠近心室CSF和减少皮质白质总厚度不显著(r年代=−0.33,p= 0.058)。然而,这种联系是重要的在正常白质(r年代=−0.34,p= 0.0497),但不是在T2病灶(r年代=−0.25,p= 0.15)。DPA的百分比的下降率+心室体素与距离无关的皮质厚度(白质:r年代= 0.20,p= 0.27;正常白质:r年代= 0.23,p= 0.19;T2损伤:r年代= 0.17,p= 0.33)。
保持稳定的患者相比,在前两年研究,临床恶化的患者比例明显高于DPA +压在最靠近心室CSF整个白质(拦截临床恶化患者43.5±17.1%,拦截对临床稳定病人30.7±14.3%,t= 2.20,p= 0.035;图5一个)。山坡上的差异之间的临床和临床稳定的病人并没有显著恶化(斜率为临床恶化患者−0.85±0.65%·毫米−1、边坡为临床稳定患者−0.61±0.54%·毫米−1,t=−1.29,p= 0.21)。
箱线图代表体素特征的百分比显著激活先天免疫细胞(DPA +) (a)总白质,(B)正常白质,(C) T2病灶临床稳定的病人(绿色)和临床恶化患者(粉红色)计算3-mm-thick同心圆辐射从心室CSF对皮层。实线代表的混合效应模型符合获得两组人口水平。
当正常白质和T2病灶分别进行了分析,临床恶化患者显示更高比例的DPA +压在最靠近心室只在正常白质(拦截临床恶化患者41.6±16.5%,拦截对临床稳定病人28.6±13.3%,t= 2.35,p= 0.025;图5 b),但不是在T2病灶(拦截临床恶化患者56.9±20.0%,拦截对临床稳定病人46.6±24.4%,t= 1.21,p= 0.24;图5 c)。的差异率下降的百分比DPA +体素与距离室性脑脊液之间并没有显著临床恶化和临床稳定的病人在正常白质(斜率为临床恶化患者−0.75±0.58%·毫米−1、边坡为临床稳定患者−0.51±0.46%·毫米−1,t=−1.50,p= 0.14),也在T2病灶(斜率为临床恶化患者−0.84±0.72%·毫米−1、边坡为临床稳定患者−0.67±0.74%·毫米−1,t=−0.60,p= 0.55)。
讨论
在这项研究中,我们生成的个人地图TSPO绑定基于18F] -DPA714宠物探索激活先天免疫细胞的区域化心室表面的距离的函数在一群患者,而HC。我们表明,患者的先天免疫细胞的激活是高女士在最近的离心室CSF和拒绝与心室距离增加,尤其是在临床恶化相比临床稳定的患者。此外,我们发现积极的先天免疫细胞的减少速度与距离心室与显微结构的损伤,增加相应的地铁。
几种生物机制可能构成特定大脑区域化的先天免疫细胞的激活和相应的微观结构的破坏,我们在研究中发现患者的室周的女士组织已知的优惠本地化女士斑块,源自postcapillary周围静脉急性适应性免疫反应。31日随后upregulation T和B淋巴细胞表面分子的差别,对这些基因被确定作为一个潜在的机制推动的持久性和划分在一些建立病变炎症反应。32,33这种区分炎症可能导致分泌的促炎介质分散在周围室周的地区和诱导持续激活先天免疫细胞。一个有趣的候选人可以fibrine分子信号,这已被证明能够入侵perivenular空间,促进小胶质细胞的激活和周围炎性巨噬细胞的招募到中枢神经系统。34,35
在我们的研究中,当单独看正常白质和T2病灶在室周的地区,我们发现一个梯度的先天免疫细胞的激活在这两个隔间。更高的激活先天免疫细胞也可能因此被解释为可溶性的扩散因素CSF本地化,这可能对组织产生有害作用的内表面附近的局部大脑,内外脱髓鞘病变。CSF-derived可溶性因子从MS患者已经被证明体外诱导神经元损伤,36有几个候选分子识别神经酰胺等37semaphorine 4,38和HERV-W Env蛋白质。39促炎细胞因子水平的增加脑脊液的尸检病例的女士(interferon-γ、肿瘤坏死因子、白介素2,interleukin-22,趋化因子(C-X-C主题)配体13和10,lymphotoxin-α,白细胞介素- 6、白细胞介素- 10”)也显示与脑膜的炎症和扩展单纯皮质区域的灰质组织损伤。3区域化的先天免疫细胞的激活大脑皮层区域面临的CSF发炎,这是空间与增强的髓鞘脱失外皮质层和神经元死亡,也在尸检样本描述。2,3,40,- - - - - -,42因为CSF是一个高度动态的隔间与大型交易所之间的蛛网膜下腔和心室,我们的结果可能表明一个机制相似的皮质区域面临的CSF也可能构成严重影响室周的白质显微结构的损伤。此外,炎症细胞的浸润越透水blood-to-CSF屏障被描述为实验性自身免疫性脑炎早期和持续的事件模型。43,44而他们的数量通常是温和的,长期存在炎症细胞在患者的CSF舱女士也可能有助于病理过程,提高免疫细胞的实质浸润和/或诱导组织毗邻CSF弥漫性损害,也就是说,室周的地区和单纯皮层。根据这些假设,炎症/细胞毒性介质和/或炎症细胞释放脑脊液会诱发一个梯度的先天免疫细胞激活周围组织。然而,它是可能的,在正常白质梯度依赖从接近CSF和白质病变;我们发现一个独立的贡献的距离心室和T2病灶DPA +体素的空间分布。
无论机制选择性室周的先天免疫细胞的激活,这个梯度为主要组织损失提供了一种解释描述MRI在同一地区4,- - - - - -,6,8,10因为室周的梯度之间的显著相关性的先天免疫细胞激活和白质显微结构的损伤了。
尽管这些假设应该被未来的实验和病理研究,进一步探讨小说概念组织损伤的机制在女士可以提出室周的先天免疫细胞的激活中起关键作用的级联事件最终导致神经退化和疾病进展。我们的结果与先前公布的数据凸显的临床相关性的室周的梯度专门描述正常白质显微结构的损害。6我们发现一个重要的室周的神经炎症之间的联系、残疾轨迹,在正常白质和皮质损伤,表明先天免疫系统神经退化的贡献可能不是局限于更具有破坏性的命运或缺乏MS病灶内修复。在室周的地区如何神经炎症可能最终导致组织损伤和神经系统残疾尚不清楚,但事件的级联可能涉及氧化和充满活力的失调,紧随其后的是沃勒或枯萎轴突退化。45
这项研究有潜在的局限性,应考虑在解释结果。首先,TSPO宠物追踪器有一个次优的先天免疫细胞的特异性,因为他们也可以绑定到反应性星形胶质细胞和内皮细胞。46,- - - - - -,48后期的证据表明,TSPO +血管内皮< TSPO +细胞的5%,占患者的血管表达没有区别和HC白质女士。47这些调查结果,结合的方法用于识别DPA +体素各体素进行分类意味着绑定中发现相同的体素的一组控件,主张一个微不足道的偏见引起的血管绑定在我们的研究中。相比之下,在活跃的病变和慢性活动性病变,rim的星形胶质细胞TSPO-expressing细胞占25%,47和我们的方法不允许歧视之间的先天免疫和星形贡献的增加绑定的18F] -DPA714。因此需要进一步的研究来检查是否TSPO表达星形胶质细胞确实是与促炎状态有关,与小胶质细胞有害的神经炎症环境贡献女士,已经显示在模型实验过敏脑脊髓炎。49
另一个限制是,TSPO追踪当前不允许促炎和监管先天免疫细胞之间的分化。47然而,之间的相关性发现更高的先天免疫细胞激活和更严重的显微结构的损伤在室周的地区,连同neuropathologic证据表明在MS病灶稳态小胶质细胞表达下调促炎的小胶质细胞占主导地位,33表明TSPO绑定在这项研究中发现可能反映主要促炎的先天免疫细胞的激活。
最后,横断面设计成像研究不允许我们建立的室周的梯度是否先天免疫激活顺序遵循或之前(因此可能负责)的梯度微观结构损伤与地铁了。此外,我们不能完全排除这部分地铁的室周的梯度变化是直接与炎症有关,因为地铁是敏感神经炎症。50因此,只有纵向前瞻性研究结合成像标记的先天免疫细胞的激活和显微结构的损伤可能会定义病理事件和识别的具体序列的预测价值室周的梯度发展的先天免疫细胞激活的脑萎缩和残疾。
值得注意的是,一些太收购导致的中等质量从地铁分析排除一些参与者,限制先天免疫细胞之间的关系的调查行动和微观结构损伤子样品的数据,其中包括33名患者和14 HC。因为太收购由2收购,有或没有太脉冲,特别应采取谨慎和它们之间的登记,以及运动的工件可能妥协数据。
总之,我们能够确定一个病理室周的梯度的衬底女士所独有的显微结构的损伤,组成的一个梯度的先天免疫细胞激活,反映在[18F] -DPA714绑定。结合前后期调查,这些结果表明,组织病理学女士优先发生在或接近大脑的内表面,可能是与离心室CSF和由先天免疫细胞的激活。需要进一步明确等因素的潜在作用CSF介质和鞘内炎症的发病机理lesional女士和nonlesional异常。
研究资金
国家科学研究资助,资助mnp2008 - 007125的“狗屁”额外的资金从基金会倒l 'aide说是苏尔la硬化斑块(ARSEP基金会),欧洲委员会的治疗和研究多发性硬化(ECTRIMS) Journees de Neurologie de法语语言和倒拉医学基金会。援助Publique des Hopitaux巴黎赞助这项研究。
信息披露
Poirion博士,博士·勒博士,Ricigliano博士,博士Boudot de la丛林,Benoit博士,贝拉博士Kuhnast博士,博士Bottlaender报告没有披露。Bodini博士报告旅行费用和议长诺华的谢礼,Genzyme,罗氏,和默克公司Serono外提交的工作。Stankoff博士从罗氏赠款和个人费用报告讲座,Sanofi-Genzyme, Merck-Serono,以及诺华的个人费用讲座,生原体,外和梯瓦,所有提交的工作。去首页Neurology.org/Nhttps://n.首页neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000011700为充分披露。
承认
作者感谢中心d 'Investigation倩碧(CIC)巴黎大脑研究所的团队(ICM);约翰•克利斯朵夫席琳Louapre和Corvol协议组织;卡罗琳Papeix,凯瑟琳Lubetzki,伊丽莎白Maillart Rana Assouad有用的讨论和临床的帮助;和C男爵,C Manciot,文森特Lebon (Frederic Joliot服务医院,粮食l 'energie atomique等辅助能源的替代品(SHFJ CEA)),和杰拉尔丁Gourbil (CIC)为他们的宝贵的援助。作者将特别感谢Mattia维罗纳人,托克海姆费德里科•技术帮助和富有成果的讨论。他们也感谢工作人员CENIR (ICM)的神经影像学研究单位和员工的团结的异国风味的倩碧Pitie弗尔特别是安妮Bissery和劳拉Morizot。
附录的作者
脚注
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这篇文章加工费是由巴黎脑研究所,ICM。
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- 收到了2020年6月8日。
- 接受的最终形式2021年1月4日。
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