文摘
客观的轻度认知障碍是否与路易小体或轻度认知障碍与阿尔茨海默病痴呆的临床进展率不同,我们进行了纵向观察轻度认知障碍患者的详细临床评估路易体诊断特征。
方法两个前瞻性纵向群组包括111名≥60岁患有轻度认知障碍评估每年跟踪的认知和临床进展,包括核心的188金宝慱官网下载存在与否与路易体痴呆的临床特征,并提出了生物标志物。多态模型被用来评估协会路易体痴呆的诊断特点与临床进展从轻度认知障碍到痴呆,与死亡作为一个相互竞争的结果。
结果后平均随访2.2年(范围1 - 6.7年),111(34%)的38参与者发展为痴呆:10广告,3与可能与路易体痴呆,25与可能与路易体188金宝慱官网下载痴呆。的存在任何路易身体疾病的特点是增加过渡到老年痴呆症的危险;这种风险进一步增加更多的诊断特征观察(风险比1.33特点,95%可信区间[CI] 1.11 - -1.60),尤其是那些经历复杂的视觉幻觉(危害比为1.98,95%可信区间0.92 - -4.29)或认知的波动(危害比为3.99,95%可信区间2.03 - -7.84)。
结论路易身体疾病的诊断特点与风险增加相关联的过渡从轻度认知障碍到痴呆。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 另类投资会议=
- Akaike信息标准;
- CI=
- 置信区间;
- 下文=
- 路易体痴呆与;
- FP-CIT=
- 123年我- - - - - -N(-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β)- 4-iodophenyl单光子发射CT;
- 人力资源=
- 风险比;
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- 路易小体;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- MIBG=
- 123年I-metaiodobenzylguanidine;
- NIA-AA=
- 研究所Aging-Alzheimer协会;
- RBD=
- REM睡眠行为障碍
与路易体痴呆(下文有预后比阿尔茨海默病(AD),增加住院治疗1和短的生存时间。2我们曾发现3下文的认知前驱症状,轻度认知障碍(MCI)和路易小体(MCI-LB)诊断标准的研究是最近出版的,4更有可能证明比MCI渐进认知能力下降由于广告(MCI-AD)。各自的认知前驱症状可能因此进步速度不同,如痴呆。然而,目前尚不清楚是否与下文的核心临床特征MCI (REM睡眠行为障碍(RBD),帕金森症,复杂的视觉幻觉,和认知波动)有一个糟糕的临床预后比MCI-AD更快痴呆发病和进展是否风险之间的不同具有不同的临床特征。
RBD和帕金森病神经退行性疾病和老年痴呆症的风险因素,但仍然可以是独立的诊断没有认知能力下降了许多年5,6,不得出现在本研究的更大的风险在短期内。精神症状在一个遗忘MCI与更快的转换与痴呆有关7和快速下降的广告,8,9所以MCI下文的核心神经精神症状(视觉幻觉或认知的波动)可能发展为痴呆的速度比MCI没有这些功能。
我们假设MCI-LB将有一个更大的年度临床过渡到老年痴呆症的风险比MCI-AD;下文的具体特点将赋予不同痴呆发病的风险;和认知的波动和视觉幻觉与痴呆风险增加有关,而RBD和帕金森症不会。
方法
参与者
参与者包括从2前瞻性纵向群组,招聘一直在前面描述的细节,10,11第二组不同只包含一个额外的指示性生物标志物MCI-LB: 123 i-metaiodobenzylguanidine (MIBG)心脏显像。潜在参与者招募从本地内存和二级护理精神服务,老年人的医疗服务,和神经病学专家路易体诊所位于英格兰东北部,他们收到了最近的卫生服务MCI诊断和路易的核心特性的身体疾病或其他支持症状路易身体疾病的存在,但同时也发现在广告,例如,历史的下降,睡眠障碍,或嗅觉减退。首页排除标准的存在可能的额颞叶或血管性病因(当临床特征暗示病人适应可能行为变异额颞叶痴呆临床标准,或在临床证据的临床中风笔记或MRI)在基线或随访后,帕金森症比> 1年出现认知症状,认知障碍和痴呆或缺乏目标。入选标准年龄≥60岁和MCI诊断根据Aging-Alzheimer研究所协会(NIA-AA)标准,12即主观和客观的证据与保留独立功能的认知能力下降,因此不能满足临床痴呆的标准。13,14参与者来自两组选择包含至少2观测时可用或第二步之前就去世了。自我选择的子集的参与者参与两项研究;这些都包含在LewyPro队列,但附加的成像结果可从精湛的队列(见下文)。
措施和诊断
参与者进行半结构式访谈和神经系统检查执照医师在基线和年度r-assessment。当可用,还采访了一个线人提供的额外信息。从这些评估临床讲义由经验丰富的老年精神病学家小组进行独立审查(A.J.T.,P.C.D.,J。P。T。) who confirmed the clinical diagnosis as MCI according to NIA-AA criteria.12相同的面板独立评价的存在与否下文的4核心的诊断功能。14评估的核心的诊断特征下文(复杂的视觉幻觉,认知波动,RBD和帕金森症)是遵循标准化量表:波动和痴呆的临床医生评估认知波动范围,东北视觉幻觉库存,梅奥睡眠问卷调查和修改后的统一帕金森病评定量表电机内部氧化物。然而,存在/缺乏核心的临床特征与这些是临床判断尺度,从卫生服务和研究所有可用信息记录(包括神经检查),而不是单独录取分数线。临床评估每年重复,包括重新评估诊断(MCI或痴呆),重复评级的存在或出现任何下文的核心症状。
多巴胺能123年我- - - - - -N(-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β)- 4-iodophenyl单光子发射计算机断层(FP-CIT)成像进行详细之前,15独立与图像由一个有经验的培训小组评为正常或异常盲的临床信息。这些包括从第二项研究(n = 64,其中包括23从第一项研究)也经历了MIBG闪烁扫描法来评估心脏去神经作为额外的生物标志物对于前驱的下文。延迟图像盲法临床信息和量化处理提供一个心:纵隔吸收比率,和异常的截止源自本地招募认知健康的老年人:心:纵隔吸收比率≥2 SDs低于健康意味着被认为不正常。有症状的心力衰竭是排斥的原因,以防止诊断假阳性。两种成像模式的结果包含在诊断。
MCI-LB诊断是实施概述研究在当前的共识标准4诊断的前驱的下文。例MCI,没有下文核心临床特征或指示性生物标志物,和没有痴呆的其他潜在原因的特点,例如,血管或额颞叶病因,被诊断为MCI由于广告(MCI-AD),依照NIA-AA标准。12MCI患者任何1核心下文临床特征和没有指示性生物标志物或核心临床特征,而是一个被诊断为有可能MCI-LB指示性生物标记礼物。个人与MCI和≥2下文核心临床特征或1核心临床特征和一个指示性生物标志物可能MCI-LB诊断。直接比较的多态建模分析,MCI组都包含在单个MCI组,不与他们的临床特征。
当满足NIA-AA全因痴呆的标准来判断,13参与者被诊断出痴呆症和参与这项研究结束。因各种原因引起的痴呆的诊断是基于独立函数的挂失和认知能力下降的证据判断的面板。核心症状的存在和异常生物标志物随后被评为上面,和最后的痴呆诊断根据当前共识临床标准被评为为下文或广告。13,14
认知评估进行了一个详细的神经心理学测试小组分开管理的临床访谈中,这些评估之间的平均值为12天。深入认知的这群详细10艾登布鲁克的认知提供全球Examination-Revised认知成绩报告,和一个细微精神状态检查中分数更符合实际的队列研究的精神状态条目。认知形象没有纳入鉴别诊断,这是基于临床评估。工具性日常生活活动记录,运动障碍社会统一帕金森病评定Scale-Part III:电动机检查管理量化运动能力损伤;量化评分包含为研究目的,但回顾功能障碍和帕金森症是基于临床推理,不得分。
预期的社会经济背景是一个混杂变量;当地社区剥夺已经直接与老年认知功能障碍和间接通过其他deprivation-related与转换的风险增加相关的因素从MCI痴呆。16英语指数的多重剥夺十分位数也因此来自国家统计局公开17根据每个参与者的家庭住址的时候入学学习。社区剥夺分数是全国排名,这些被分为十分位数;等分等级1,这里给出对应于10%的最贫困的社区在英格兰,和排名至少10是10%的贫困社区。
分析
一个competing-risks多态模型与msm组装包R软件(R统计计算研究所,维也纳,奥地利)。18这种方法提供了一个灵活的框架,与多个国家进行生存分析(2竞争最终风险在这种情况下,但可能会扩大到包括更复杂的过渡结构)和时间变化(例如,临床特征的出现)。三种状态定义:MCI,痴呆和死亡。痴呆和死亡被视为竞争吸收状态没有后续转换允许;因为参与者不再参与研究后转换成痴呆,没有进一步的信息之后可用临床转换。确切的日期记录死亡。观察时间记录为连续变量(即。,days since individual baseline assessment/365) to account for any variability in follow-up schedule, with the zero point at the participant's first enrollment in the respective cohort.
MCI诊断都包括在相同的MCI的状态。同样,痴呆的诊断都包括在一个痴呆状态。在每个观察,参与者可以保持MCI,有或没有一些变化在任何协变量(见下文),或发展为痴呆或死亡。路易的出现身体疾病特点在MCI课程和评估他们的协会与随后的痴呆转换因此可以以灵活的方式在这个模型。
协变量的理论与临床联系转换包括评估协会下文特性和其他人口统计变量与死亡风险或痴呆:年龄、剥夺、性别、教育(以前所有时间不变,评估基线),和下文的诊断特征(时间不同)。额外的分析包括相同,每个6具体特征作为单独存在或缺失(时变MIBG成像除外):复杂的视觉幻觉,认知波动,帕金森症,RBD和FP-CIT MIBG异常。
模型适合被Akaike评估信息准则(AIC)降低AIC值表明更好的模型,用惩罚包含额外的参数。共选择了选择最佳拟合模型在这方面的报道。如果协变量不适合改善模型,是排除吝啬。因为MIBG成像可用于只有一个子集的样本,进行了敏感性分析,包括只有这成像可用(正常或异常)评估包括改进的模型是否合适。交互作用被认为是主要影响,保留相同的评估标准与AIC)观察(模型改进。
标准协议的审批、登记和病人同意
伦理批准是由国家研究伦理服务委员会北East-Newcastle和北泰恩赛德2(研究伦理委员会12号/不/ /不/ 0290和0420),并从所有参与者得到书面知情同意。
数据可用性
数据支持这种分析可以通过请求英国医学研究理事会痴呆平台研究引用LewyPro和优美。
结果
人口统计数据和基线
一百一十一适合包含参与者(图1)。基线人口统计学和临床资料总结了整体MCI组和微分诊断子组表1。平均随访时间为2.2年(SD 1.39岁,平均2.05岁)从基线,和一系列的1 - 6.7年的随访中从基线。每个参与者平均3观察。虽然所有满足标准MCI在基线,那些可能MCI-LB稍微更大的日常功能障碍;工具性日常生活活动与全球得分没有显著相关认知功能(皮尔森r[98]= 0.16,p= 0.11),但与运动损伤弱负相关(r [98] =−0.29,p= 0.003)。尽管类似的认知功能,可能MCI-LB患者更有可能收到胆碱酯酶抑制剂在基线,符合当地的使用和近期的声明支持这些治疗路易身体疾病的神经精神症状。19
痴呆诊断和死亡
38个参与者(34%)发展为痴呆和额外的7时已经死亡(6%)分析。十有一个诊断的广告;所有10个曾被诊断出患有MCI-AD(发达痴呆MCI-AD病例的30%)。三个有一个的诊断可能下文;所有可能曾被诊断为MCI-LB(发达痴呆可能MCI-LB病例的18%)。25例符合诊断标准的可能下文;所有以前被诊断为疑似MCI-LB(发达痴呆可能MCI-LB病例的41%)。两个参与者MCI-AD(6%), 1可能MCI-LB(6%),和4可能MCI-LB(7%)死于最后一个记录作为MCI诊断。尽管类似这两大类死亡或痴呆的发生率(36%的死亡或在MCI-AD痴呆,42%可能或可能MCI-LB),多态模型表明,时间出现这些变化的诊断特征。
整体下文特性计算
最佳拟合模型包括年龄和下文或指示性生物标志物算作核心特性主要影响,没有交互(表2)。更高的年龄与风险增加有关死亡和一个小的无意义的每年增加痴呆。MCI-AD相比,每个下文临床特性或生物标志物发现每年授予一个线性增加过渡到老年痴呆症或死亡的风险。日益路易的身体,就像与预后差相关临床资料MCI因此就是明证增加年度转换为痴呆或死亡的风险。
具体下文特性
最好的拟合模型支持的时代,视觉幻觉,和认知波动作为协变量(表2),没有交互。年龄的增加与痴呆和死亡的风险增加。视觉幻觉的存在与死亡风险增加有关,可能增加痴呆的风险,而认知波动也显著增加痴呆的风险而不是死亡。包括帕金森症、RBD或异常FP-CIT或MIBG成像没有改善模型适合,因此可能不会增加痴呆或死亡风险比MCI-AD过渡。
补充分析:死亡或痴呆和胆碱酯酶抑制剂的使用
鉴于低死亡率,补充分析死亡和痴呆进行合并成一个单一的最终结果提供一个更精确的估计在MCI的预后。这个分析协议提供了主要的分析,下文临床特征的存在,特别是认知波动和视觉幻觉,与风险增加有关遗忘型MCI向更严重的临床进展状态(表3)。这个简单的信号中每一个风险因素图2。
额外的分析控制使用胆碱酯酶抑制剂,认知波动和痴呆发病之间的关系(危险比[HR] 2.6, 95%可信区间[CI] 1.3 - -5.0)和视觉幻觉和死亡之间(HR 15.2, 95%可信区间2.7 - -84.7)。与痴呆风险相关的视觉幻觉并不明显(HR 1.3, 95% CI 0.5 - -3.0),但是这种比较是有限的视觉幻觉之间高度共线性存在和胆碱酯酶抑制剂使用(只有3 17视觉hallucinators不使用胆碱酯酶抑制剂在基线)。
讨论
假设,我们发现在MCI,下文的存在特征关联到一个更大的年度痴呆发病的风险,与死亡作为一个竞争风险;这种风险增加更多特征观察。认知波动尤其是与快痴呆发病有关,而RBD和帕金森症。视觉幻觉与死亡风险增加有关,但无意义的过渡到更高的痴呆。帕金森症和RBD没有单独与痴呆的风险增加有关相比,没有这些症状,也不是多巴胺能和心脏交感神经成像。数据因此支持假设的MCI诊断特点,下文将比MCI-AD与预后差相关,表明不同临床表现的MCI-LB也可能与不同的临床进展。
这些结果反映最新发现的预后下文或广告和认知前驱症状:似乎在MCI和痴呆,20.的存在DLB-specific诊断特征与预后差相关。下文是增加住院治疗,1短时间全职照顾存活时间短,2更糟的是病人和照顾者的生活质量比广告。21在本群的一个子集,我们之前也发现,那些MCI-LB更有可能功能进行性下降比MCI-AD患者认知得分。3我们的研究结果表明,这也体现在更大比MCI-AD年度患痴呆症的风险。
之间的具体关系认知波动和视觉幻觉和预后差MCI可能表明这些症状更积极的临床表型。两个波动22和视觉幻觉23假设反映特定的路易体内神经退化疾病模式可以共享一个链接,24即著名的胆碱能不足,可能更典型的下文25由于基底前脑的去神经26这可能已经出席了MCI的阶段。27在短期内,帕金森病的人不一定会经历认知能力下降或发展为痴呆,28和那些做,胆碱能神经支配是更常见的,29日这是符合我们的发现,帕金森症和相关的多巴胺相关影像学表现可能不是一个特别在MCI组患痴呆症的风险增加,至少在本研究的时间框架。同样在RBD可能经常导致下文,这可能需要数年时间来开发,5RBD的存在不一致与痴呆的风险增加有关在短期内观察到这里。从一个前瞻性群组由一个有经验的临床小组深入和重复评估,本研究能够描述动态MCI痴呆的临床进展,因此提供了明确的证据与特定临床症状相关的风险可能在一个确定的MCI综合症。
我们发现,视觉幻觉与贫穷相关认知预后的一个子集这个队列(n = 70),但这种联系并不是观察与波动的认知3;认知功能特性的日变化这种症状可能掩盖进步认知下降措施但仍显化更多的临床相关的功能如图所示(即下降。,someone may score better on the day of a research cognitive assessment but at home show increased reliance on caregivers as a direct consequence of the intermittent but significant “lows” associated with this clinical symptom).
虽然公认RBD和震颤麻痹痴呆的危险因素在一个老年人口总体而言,5,6这些没有观察到在短期内的风险因素在这项研究中相对于那些MCI但没有这些症状。与一般人群相比,MCI的上下文中,这些症状可能就没有赋予更大的过渡到老年痴呆症的风险比广告因为RBD和帕金森病可能存在孤立无认知障碍的诊断多年(RBD)的十年或更长时间。或者,任何额外增加的风险只能体现在长期内可能太小或动力不足转化为有意义的影响没有考虑更广泛的临床情况(例如,当RBD或帕金森症存在与下文的其他症状,如第一个模型所述),因为下文诊断特征一般似乎与痴呆的发病风险增加有关。
当前的共识标准12,MCI情况下没有明显的路易的身体,额颞叶,血管,或其他鉴别诊断特性满足MCI-AD的诊断标准,因此,这种情况下被描述成这样。尽管详细和重复评估,它也仍然是许多这些MCI情况可能反映nonneurodegenerative病因,而不会将转换为痴呆。30.
这些临床诊断受限于缺乏生物标记特定的广告和顺向观察到的特性,比如认知之间的关系的不确定性波动或视觉幻觉和潜在的路易的身体疾病。虽然那些去世的一个子集进行了尸检,迄今为止,只有5银行进入了我们的大脑。两个可能的MCI-LB,都有皮层路易的身体疾病,和3诊断出患有MCI-AD所有符合广告的病理条件,包括在Braak阶段5和6。虽然数量是有限的,这为我们提供了一些黄金标准验证诊断。最终,富勒回顾性研究患者的神经病理证实路易身体疾病和/或广告可以提供更清晰的证据特定疾病(而不是symptom-specific)对老年痴呆症发病。
MIBG成像是在只有一个子集的完整群体;虽然这并不是发现预测下降在这个小组,我们吸引更广泛的结论对于这个衡量的能力是有限的,因为这不是可用,它仍有可能,那些没有经历MIBG成像可能不准确的临床特征。此外,RBD的存在从临床判断面试,多导睡眠图不可用;而使用临床访谈是强烈支持(敏感性98%,特异性74%31日)在评估RBD路易体痴呆MCI-LB诊断,4,14仍可能数量未知的这个小组可以经历一个非rem睡眠机能紊乱,这表明不会synucleinopathy的礼物。
总体死亡率很低,只有7例死亡的时间数据锁定这一分析,反映疾病的早期阶段在这个队列。周围的CIs死亡的预测因子的尺度效应因此宽,这些影响是更加不确定的大小与痴呆的预测因子。这也可以解释缺乏观察联想等协变量预期性或当地剥夺。
诊断预测(包括生物和临床特征)作为二进制缺席/当前变量分析。连续量化生物标志物和临床特征对轻微的差异在这些可能更敏感,任何纵向变化(例如,随着时间的推移恶化FP-CIT异常),预测痴呆发病。
患者可能MCI-LB稍微更大的日常功能障碍比MCI-AD基线,尽管所有的只有轻度的认知障碍,具体表现为MCI诊断。与运动功能障碍有关,但不是认知,障碍在基线,这表明这些反映其他壁垒独立路易的身体疾病。患者可能MCI-LB也更可能在收到胆碱酯酶抑制剂基线尽管可比的认知功能,符合建议和当地使用路易身体治疗神经精神症状的疾病。19由于本研究的观察自然和与临床变量共线性,我们有限的能力来评估老年痴呆症发病的胆碱酯酶抑制剂的影响;解决这个研究问题自然会需要大量的随机研究。
个体与MCI下文的临床特点与MCI-AD预后比个体,增加年度临床转换痴呆的风险。特别是认知的存在波动或视觉幻觉与预后差相关。因此有价值寻求信息的存在与否,路易在MCI帮助身体疾病的诊断特征的潜在识别进一步临床下降的风险。
研究资金
这项研究得到了美国国家健康研究所的纽卡斯尔(A.J.T.生物医学研究中心、补贴BH120812和BH120878)和英国阿尔茨海默氏症研究中心(A.J.T.,格兰特ARUK-PG2015-13)。
信息披露
c.a汉密尔顿,远东马修斯,和电脑多纳吉报告没有披露。摩根大通(J.P.泰勒与Kyowa麒麟咨询报告。他已经收到Sosei-Heptares资助研究独立于这项工作。他还收到了来自通用电气医疗集团发言人费。j.t O ' brien TauRx报告咨询公司,轴突,通用电气医疗集团,狂热的/莉莉,卫材和拨款从狂热的/莉莉,联盟医疗研究独立于这项工作。Barnett n, k·奥尔森,r . Durcan报告没有披露。g·罗伯茨已收到了来自通用电气医疗集团的谢礼。j . Ciafone S.A.H.巴克,m . Firbank I.G.麦基斯报告没有披露。A.J.托马斯收到英国老年痴呆症研究中心的研究经费和资金investigator-led研究,从通用电气医疗集团谢礼。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
通用电气医疗集团提供了FP-CIT investigator-led研究放射性配体。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由NIHR纽卡斯尔生物医学研究中心。
- 收到了2020年8月5日。
- 接受的最终形式2021年3月2日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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