文摘
客观的探索的可能性放射性配体对线粒体外膜转运蛋白的蛋白质(TSPO)作为线粒体疾病的生物标志物,我们执行大脑pet mri与(11C] P188金宝慱官网下载K11195 14个基因证实了线粒体疾病患者和33匹配控制。
方法病例对照研究的脑部pet mri TSPO放射性配体(11C] P188金宝慱官网下载K11195。
结果百分之四十六的患者症状的异常放射性示踪剂绑定超过第95百分位控制。(11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定通常是更大的在灰质和白质显著减少。这是患者最引人注目的核TYMP或线粒体m.3243A > GMT-TL1突变,符合不同的线粒体密度后期。一些地区绑定模式与临床表现和底层突变,即使没有MRI的结构性变化。这是最明显的小脑,共济失调患者小脑皮层的约束力下降,但不一定体积损失。总的来说,有一个异常之间的正相关关系(11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定和临床严重程度。
结论这些发现支持使用PET成像与TSPO放射性配体作为一种无创性体内生物标志物的线粒体病理学。
证据的分类本研究为第三类证据表明脑部pet mri提供TSPO放射性配体识别线粒体病理学。
术语表
- 英国石油公司ND =
- nondisplaceable绑定潜在;
- 应用=
- 半宽度;
- 位差=
- 四分位范围;
- GTM=
- 几何转换矩阵;
- LHON=
- 伯世袭视神经病变;
- 米拉斯=
- 线粒体encephalomyopathy、乳酸酸中毒和类似中风发作;
- MIDD=
- 母体遗传来的糖尿病和耳聋;
- MNGIE=
- 线粒体neurogastrointestinal脑病;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- 聚氯乙烯=
- 部分体积校正;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- 莎拉=
- 共济失调的规模评估和评级;
- TSPO=
- 转运蛋白的蛋白质
线粒体疾病已成为最常见的遗传性神经系统疾病和一起影响约5000年的英国人。1线粒体疾病是进步的多系统疾病,可以出现在人生的任何阶段,常常影响中枢神经系统。2治疗治疗缺乏和管理在很大程度上是基于症状的治疗方法和最大限度地提高生活质量。3,- - - - - -,5虽然有越来越多的代理正在测试在临床前动物模型,很少有研究证明人类的功效。6,- - - - - -,8这反映了在一定程度上缺乏客观的临床生物标志物显示的变化在一个实际的时间表或允许子群特征,基本先决条件提供的证据效力在异构罕见疾病群。9,10
的异喹啉PK11195选择性结合18 188金宝慱官网下载kDa转运蛋白的蛋白质(TSPO),11,12认为是参与胆固醇运输在线粒体外膜。13,- - - - - -,15(11C] P188金宝慱官网下载K11195 PET成像TSPO主要被用作标记的神经炎症和小胶质激活,基于强大的放射性示踪剂积聚在大脑缺血性和炎性病变。16,- - - - - -,18然而,越来越感激的是,TSPO配体结合的测量小胶质激活,则是将事情过于简单化了,和改变TSPO丰度可能影响许多其他针对疾病的过程。19,20.鉴于其定位线粒体,13,- - - - - -,15我们试图探索的效用11C] P188金宝慱官网下载K11195 PET成像TSPO作为体内线粒体病理学在大脑的生物标志物,以监测线粒体疾病的进展。
方法
证据的分类
的主要研究目标是探索可能性TSPO放射性配体作为线粒体疾病的体内非侵入性生物标记,定位的基础上TSPO线粒体外膜的所有细胞类型的大脑。本研究为第三类证据表明脑部pet mri提供TSPO放射性配体识别线粒体病理学。
标准协议的审批、登记和病人同意
患者基因是通过线粒体疾病专家招募的证实了线粒体疾病诊所Addenbrooke医院,英国剑桥大学医院NHS信托基金会。15个病人同意接受pet mri。扫描病人13被取消了因为上呼吸道感染,这个病人被排除在分析之外。人类表型本体术语为每个病人被分配基于电子健康记录。改良Rankin量表(夫人)评分和规模评估和评级的共济失调(SARA)计算根据可用的电子健康记录的临床检查。研究协议批准由国家研究伦理服务委员会(REC ID: 16 / LO / 2093)。健康控制队列由受试者从萧条的项目(n = 25;REC ID: 15 / EE / 0092)和帕金森病(n = 8;REC ID: 16 / EE / 0445;通过招募NIHR剑桥生物),使用相同的数据采集协议在同一pet mri扫描仪。 All these projects received approval from the Administration of Radioactive Substances Advisory Committee and all participants provided written informed consent in accordance with the Declaration of Helsinki.
宠物数据采集
所有参与者接受了PET和MRI在单个会话通用标记PET-MR扫描仪(通用电气医疗集团),可以同时获得宠物和3 t磁共振成像数据。(11C] P188金宝慱官网下载K11195注射在大约30秒,宠物数据列表模式获得了75分钟。中位数(四分位距(差))注入活动是397(62)兆贝可与相应的质量值为3.8(3.8)μg注入。注入活动每单位体重(兆贝可/公斤)和注射质量没有显著不同的线粒体疾病和对照组。衰减校正包括综合性地图集的使用方法21和改善大脑核磁共振线圈组件。22其他数据修正(死亡时间、随机、规范化,散射,敏感性,和衰变)在扫描仪上实现。动态正弦图被重建为128×128×89阵列(2.0×2.0×2.8毫米立体像素大小)使用飞行时间有序子集期望最大化,236次迭代,16子集,不平滑。大脑T1和T2综述了磁共振成像获得作为协议的一部分,作为常规临床放射学报告的一部分。
图像处理和动力学分析
每个发射映像使用SPM12系列是一致的(fil.ion.ucl.ac.uk / spm /软件/ spm12 /)改善运动的影响,然后严格注册到高分辨率(各向同性1.0毫米),体积t1加权磁共振成像期间获得宠物数据采集。使用一个版本的哈阿特拉斯(brain-development.org)洲际弹道导弹上定义152 2009 T1模板修改后窝地区33个感兴趣的区域(roi)包括聚合区域额、顶叶、枕叶、颞叶;扣带;和小脑划定每个参与者的t1加权磁共振成像使用空间的逆规范化与SyN参数决定24实现先进的正常化工具软件包(picsl.upenn.edu/software/ants/)。区域时间曲线提取后几何的应用传递矩阵(GTM)部分体积校正(PVC)25PET图像的动态。roi的GTM步骤被执行两次,在每种情况下乘以一个灰色或白色物质二元掩模(> 50% SPM12概率平滑映射到宠物空间分辨率)。多个附加的区域被定义为提供完整的空间覆盖GTM PVC。
量化(11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定,nondisplaceable绑定(BP的潜力ND)确定,同时区域和体素水平,使用简化的基函数实现参考组织模型,包括血管校正绑定,26参考组织定义的使用监督聚类分析。27灰色和白色物质掩盖了roi,所使用的参考组织与灰质和白质动能类,分别。提供一个全球的英国石油公司ND规灰质和白质,BP的成交量加权平均ND值在相应的roi。同样的,2个基点ND每个主题地图生产使用灰质和白质参考组织输入。动态参数映射之前,PET图像平滑与4毫米半宽度(应用高斯。为了便于voxel-wise统计分析,英国石油公司ND地图是规范化的,洲际弹道导弹152 2009模板空间使用SyN空间归一化的参数获得coregistered t1加权磁共振成像。所有图片放射格式(如所示。,the left of the brain is on the right of the image).
统计分析
人口统计资料
年龄和性别分布的控制和使用Mann-Whitney线粒体疾病组比较U分别和费舍尔准确测试。
区域(11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定的潜力
鉴于组织类屏蔽导致某些roi的损失部分或全部科目为其他roi并导致很小的体积,数量的地区报告的灰色和白色物质是17日和12日,分别与两国地区的总和。对于每个区域,线性回归与集团,年龄和性别因素应用于地区BPND值来确定组的效果(0.9.6.9 jamovi版本;jamovi.org)。的p值报告为重要的是那些生存在roi family-wise错误率校正使用河中沙洲过程。相同的线性回归方法应用到全球的英国石油公司ND值。图生成R (R基金会;r-project.org)。Box-and-whisker情节描绘中,差(箱),和1.5差低于和高于第一和第三个四分位数,分别(须);数据表明患者个体的价值。在小提琴的阴谋,roi内数据点显示值。
Voxel-wise [11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定的潜力
统计与SPM12测试之前,英国石油公司ND地图是乘以一个大脑面具和高斯平滑的8 mm的半最大值宽度。对于每一个线粒体疾病的参与者,每个2 BPND地图与相应的英国石油公司ND对照组使用2-sample地图t测试。这个过程被重复对剩下的控制每个控件的参与者。结果T数据被转换为地图p价值地图和蒙面科目的灰质和白质二进制面具来确定像素点的数量p< 0.001(未修正的)在每个地区每个组织类。体素与p< 0.001总结所有roi和像素点的总数除以科目的roi生产全球体素分数,这是对比控制和线粒体疾病患者使用线性回归和群体,年龄,和性因素,至于地区BPND值。此外,对于每一个患者的线粒体疾病,全球体素分数相比,控制全球的第95个百分位体素分数分布,第95百分位决定使用引导(100000个样本)的MATLAB R2019b (Mathworks Inc .)。用于显示目的,T统计地图转化为−日志10(p2)地图和地图结合成一个单一的地图使用二进制灰质和白质面具从相应的组织类选择压。全球体素的相关性分数与临床严重程度量表计算皮尔逊相关系数R。
数据可用性
原始数据,支持本研究的发现可以要求从相应的作者。所有病人−log10 (p)地图显示在附录e 1(可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.zs7h44j7s),覆盖−log10 (p)152年洲际弹道导弹2009 T1 MRI模板为体素显著增加(上)或减少(底部)绑定潜力(p< 0.05;p≤0.001红色)为每个病人相比,控制。患者1所示的比例适用于所有其他的图片。
结果
病人的特点
14个基因证实了线粒体疾病患者接受了pet mri。人口统计、临床特点、突变和MRI发现所有病人中描述表。mtDNA单目前还不清楚。病人6是一个无症状病人的家庭成员5 heteroplasmy较低的水平MT-ND6m。14487T>C mutation (as previously described in参考28),被排除在统计分析受影响的个人。控制数据集包括33名健康志愿者的年龄和性别分布匹配的患者组(p为年龄= 0.826;p性别= 0.185;图e 1可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.zs7h44j7s)。
线粒体疾病的影响(11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定在大脑中
我们比较放射性示踪剂绑定特性之间的整个大脑灰质和白质病人和控制。在灰质,全球的英国石油公司ND两组之间的比较(p= 0.516),大多数患者在控制范围内下降的值(图1一个)。相比之下,在白质,全球的英国石油公司ND线粒体疾病患者低于在控件(p= 0.004),主要是由大量减少在英国石油公司ND在2或3的患者(图1 b;见下文)。
(A, B)全球(11C] P188金宝慱官网下载K11195 nondisplaceable绑定(BP的潜力ND灰质)在(A)或(B)白质为每个控制(绿色)和线粒体疾病患者(蓝色)。(C, D)分数的体素(C)灰质和白质(D)为每个单独的控制(绿色)或线粒体疾病组(蓝色),英国石油公司ND明显不同(p< 0.001)控制人口的体素的水平。轴是对数转换。p值模拟计算了年龄,sex-corrected线性回归。个人(E, F)的平均水平T统计地图(E)控制和(F)患者线粒体疾病控制队列相比,覆盖152年洲际弹道导弹2009 T1 MRI模板。
在病人和大脑的不同区域,显著增加或减少英国石油(BP)的体积ND是高度不均匀,但总的来说,灰色或白色物质的比例显著(p< 0.001)增加或减少英国石油公司ND患者显著高于控制(灰质:p与英国石油公司增加= 0.025为体素ND;白质:p为增加,= 0.028p为减少英国石油(BP) = 0.024ND)(图1中,氟;图依照可以从森林女神,doi.org/10.5061/dryad.zs7h44j7s)。6/13(46%)患者症状,体素的比例明显增加或减少英国石油公司ND高于95的控制。病人6,无症状携带者,最低量异常绑定(0.1毫升)。在一起,这些发现表明,尽管线粒体疾病不会导致BP均匀和可再生的变化ND,它可以极大地影响11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定在大脑的大部分地区在个别病人。
区域(11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定的特征
评估(11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定在特定的大脑区域会优先受到线粒体功能障碍的影响,英国石油公司ND确定在12白质(图2一个)和17灰质roi (图2 b)。符合全球石油的减少ND在白质(图1 b),11/12白质roi(不是中脑;图2一个)降低放射性示踪剂结合患者的线粒体疾病。然而,当纠正为多个比较,这些区域的白质差异没有达到意义。相比之下,在灰质,多个比较校正后,地区的英国石油公司ND显著降低线粒体疾病患者小脑灰质的控件(相比p= 0.001),而英国石油公司ND在海马体(p= 0.002)和黑质(p= 0.001)显著增加(图2 b)。
减少(11C] P188金宝慱官网下载K11195 BP的小脑共济失调患者
我们检查是否显著差异观察小脑灰质,海马,黑质是由特定的突变或临床特征(图3)。最引人注目的例外与伯世袭视神经病变患者4 (LHON)和周围神经病变MT-ND6m。14484T>C mutation, where we observed a strong increase in binding in both hippocampi (图3中,A和B)。这个病人有广义脑萎缩MRI的报道,但没有临床症状或体征提示海马功能障碍(表)。增加了英国石油公司ND黑质中的值(图3 c)也没有与帕金森症的存在或其他锥体外系症状(表),尽管这些症状在线粒体疾病临床表现的一部分。29日
(两者)11C] P188金宝慱官网下载K11195 nondisplaceable绑定(BP的潜力ND)在海马(A)或(C)黑质(如所示图2 b)控制(绿色)或线粒体疾病患者(蓝色)。突变基因和病人数量与每个数据关联在括号中表示。(B)覆盖−日志10(p的体素值)明显增加(病人>控件)基点ND(p< 0.05;p≤0.001在洲际弹道导弹上红色)152 2009患者4 T1 MRI模板,最高的数据(A),箭头指示海马体。(D) (11C] P188金宝慱官网下载K11195英国石油公司ND在小脑灰质控制(绿色)和线粒体疾病患者没有(蓝色)或(红色)共济失调。p值计算年龄,sex-corrected线性回归。LHON = Leber世袭视神经病变。
有趣的是,最低的2例地区BPND在小脑灰质出现共济失调(病人1了SPG7变异和病人8MT-ATP6突变)(图3 d)。亚组分析的共济失调患者(7/13)明显下降地区BPND(p= 0.001)相比,控制(图3 d)。这并不总是伴随着萎缩脑磁共振成像(表),这表明临床相关的变化(11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定模式可能会先于或结构异常总值的独立发生。
地区差异在减少11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定在白质所致MT-TL1和TYMP突变
白质的减少全球的英国石油公司ND患者的线粒体疾病主要是由3个人(患者3、9和11)白质的基点ND严重降低(见图1 b)。例3和9分别诊断为线粒体encephalomyopathy,乳酸酸中毒,类似中风发作(看见)和母体遗传来的糖尿病和耳聋(MIDD) heteroplasmic引起的MT-TL1(m.3243A > G)突变;病人11有线粒体neurogastrointestinal脑病(MNGIE)引起的复合杂合的TYMP突变(表)。白质BP的减少ND是最引人注目的额叶和顶叶的前脑,所有3例有放射性示踪剂绑定(相对较低图4一),和一个大的组织是由体素显著降低(11C] P188金宝慱官网下载K11195英国石油公司ND相对于控件(图4中,汉英和i (k)。患者3和9MT-TL1突变,英国石油公司ND也在其他大多数白质roi(低图4中,a -),但只有病人3一些小白质病变MRI (表;图4 c)和病人的MRI 9只显示广义萎缩但没有脑白质病。病人11TYMP突变有广泛的白质异常MRI在两半球的4叶和脑干,兼容MNGIE-related脑白质病(图4我和L)。然而,在与强大的削减英国石油公司ND在额叶和顶叶(图4中,A和K)、放射性示踪剂绑定是正常或增加在颞叶白质和颅后窝(图4中,A、B、M和N),以及在更深的大脑结构像螺旋体和中脑和小脑白质。这些大脑区域与个人之间高度变量绑定模式表明,大脑的不同部位,甚至不同类型的白色物质,也可能以不同的方式应对线粒体功能障碍,当细胞受到相同的核或线粒体基因突变的影响。
(A, B) [11C] P188金宝慱官网下载K11195 nondisplaceable绑定(BP的潜力ND)表示的白质区域利益的前脑(A)和(B)颅后窝控制(绿色)或线粒体疾病患者(蓝色)。点从病人3、9 (MT-TL1突变,灰色),11 (TYMP突变,红色突出显示)。(氮)覆盖在洲际弹道导弹上152−2009 T1 MRI模板日志10(p的体素值)明显增加(病人>控件;D J, G, M)或减少(病人<控件;E、K H, N)英国石油公司ND(p< 0.05;p≤0.001红色的)大脑半球(D, E, J, K)和颅后窝(G H, M, N),连同相应的MRI T2 (C、F I, L)对患者3和11所示。
不对称的11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定
许多(11C] P188金宝慱官网下载K11195宠物画面显示不对称信号改变大脑的特定区域(图5),没有明显的对应相应的MRI异常。最明显的例子不对称的放射性示踪剂绑定在大脑皮层(额叶皮层在病人1SPG7突变;枕叶皮质区和一个病人3MT-TL1突变;图5 A和C),基底神经节(病人8,MT-ATP6突变;图5 e7)或小脑(患者MT-ND4突变;图5克)。不对称信号变化不明确相关临床表现,在图中以增加信号的对侧小脑半球LHON患者(患者7;图5克)否则无症状(表)。
的体素与11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定改变与临床严重程度有关
我们使用了夫人来衡量临床残疾患者13线粒体疾病症状和莎拉30.量化共济失调的程度。有显著的正相关关系(r= 0.58;p= 0.037)和夫人之间的分数像素点在所有roi(灰色和白色物质)有显著变化(增加或减少)(11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定(图6):一个更大的大脑的一部分患者受到异常绑定(增加或减少)有更大的机会被更多的残疾人的太太这是最引人注目的群体内部的相同的突变(即患者。,患者m.3243A > GMT-TL1突变或m.14487T > CMT-ND6突变),临床症状以夫人总是差的患者更高分数的体素与改变绑定(图6 B、D和E;图e - 3可以从森林女神:doi.org/10.5061/dryad.zs7h44j7s)。对于那些共济失调综合征(即患者。2患者核POLG突变和3核患者SPG7突变),这一趋势是最引人注目的信号变化的小脑,地方与异常体素更高分数11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定与糟糕表现莎拉量表(图6 C、F和G;图e - 3可以从森林女神:doi.org/10.5061/dryad.zs7h44j7s)。这表明,尽管个别间变异性高放射性示踪剂绑定和临床表现,中枢神经系统绑定的11C] P188金宝慱官网下载K11195临床严重程度有关。
(两者之间的相关性分数(A, B)改良Rankin量表(夫人)或(C)量表评估和评级的共济失调(SARA)和大脑的一部分(A和B)或小脑(C) nondisplaceable绑定(BP的潜力ND)显著(p< 0.001)不同于控制人口对所有13线粒体疾病患者症状(一个;r0.58;p值0.037)或只对那些病人MT-TL1(B)或POLG(C)突变。(d)覆盖−日志10(p值)的体素显著增加(病人>控制)或减少(病人<控制)(11C] P188金宝慱官网下载K11195英国石油公司ND(p< 0.05;p≤0.001在洲际弹道导弹上红色)152 2009 T1 MRI大脑模板在正则背腹间隔(D和E)或在小脑(F和G)。ROI =感兴趣的地区。
讨论
我们描述11C] P188金宝慱官网下载K11195 PET脑成像的线粒体外膜蛋白TSPO一群代表证实了线粒体基因疾病患者。我们的结果表明之间的关联程度的异常放射性示踪剂绑定在大脑和临床症状患者的严重程度。此外,我们发现区域绑定异常可能与临床表现相对应,突变特异,大多发生在缺乏明显的结构性变化对大脑核磁共振。
(11C] P188金宝慱官网下载K11195 PET成像TSPO被广泛用作标记的存在,由于其在活化的小胶质细胞在大脑中积累。16,- - - - - -,18虽然这可能是中枢神经系统疾病有效,原发病过程与炎症有关,TSPO丰富和放射性示踪剂绑定可能检测不到发炎在许多其他迹象条件不同的影响。19特别是,减少放射性示踪剂绑定,如前所观察到自闭症谱系障碍,20.精神分裂症、31日或不活跃的多发性硬化病变,32更难以调和与小胶质活动或炎症。鉴于其定位线粒体在所有细胞类型的中枢神经系统,15可想而知,TSPO丰富大脑中影响病理变化与线粒体疾病有关。
14线粒体疾病患者在线粒体和核基因组突变引起的线粒体综合症在疾病的不同阶段课程(表),从而提供一个异类,但代表案例系列。对6例,异常的体积(11C] P188金宝慱官网下载K11195放射性示踪剂绑定在大脑控制人口超过了95。与神经炎症疾病,不仅仅是增加了放射性示踪剂绑定,但病人和大脑区域变量的模式减少或增强的英国石油公司ND。这表明线粒体疾病并不一定伴随炎症和小胶质活动。这些发现与以往neuropathologic研究只表明小胶质细胞增殖活性类似中风的病变患者的颞枕叶皮质区米拉33或晚期利综合征的病变,34而不是其他的大脑区域。2,35,36
线粒体功能障碍常常导致增加了线粒体生物起源和细胞内的线粒体的再分配。我们发现,平均来说,患者的线粒体疾病,白质更有可能显示减少而不是增加TSPO丰富而控制。白质主要是由远程轴突和相对较少的细胞体。这种减少放射性示踪剂绑定在axon-rich的大脑区域是让人联想到在细胞培养的研究37和生物模型38,39线粒体的遗传扰动函数与线粒体的远端轴突密度的减少神经元。在灰质神经元细胞体,绑定变量和频繁的增加。有趣的是,在黑质多巴胺能神经元的soma,灰质区域在中脑中我们观察到显著增加平均基点ND(图2 b和3 c),已发现线粒体蛋白表达水平升高与呼吸链缺陷由于一个m。8344 G >突变或单个mtDNA删除,40和mtDNA拷贝数增加与衰老。41这表明,增加大脑灰质区域的放射性示踪剂绑定可能至少部分是由于增加了线粒体生物起源与积累神经细胞线粒体的尸体。这是符合“疾病线粒体”假说,优惠复制的有缺陷的线粒体被认为解释ragged-red骨骼肌纤维。42,- - - - - -,44我们的研究结果表明,相同的机制在大脑中可能在起作用。然而,也有可能TSPO表达式是独立于线粒体的质量,45和其他类型的细胞也可以影响,如少突胶质细胞,46或大脑血管内皮和平滑肌细胞。2,36更广泛的后期研究线粒体质量及其与TSPO表达式的关系在大脑中线粒体疾病的患者都必须完全支持TSPO PET成像作为一种新颖的体内非侵入式测量大脑中线粒体密度。另外,这将是有趣的探索的有效性TSPO PET成像的肌肉,在neuropathologic线粒体生物起源的相关更容易获得。
中枢神经系统参与代谢紊乱如线粒体疾病通常被认为是双边和对称的,广义的大脑和小脑萎缩,广泛的白质的变化,或双边对称的基底神经节病变。2,47甚至边音的震颤麻痹症状不一定是伴随着不对称病变在脑MRI或多巴胺运输(DAT-SPECT)成像。29日有趣的是,我们的许多病人都不对称的大部分地区,绑定异常,否则正常或对称核磁共振。小脑的小脑性共济失调的患者,我们发现显著减少(11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定使用地区的英国石油公司ND值修正为萎缩GTM部分体积校正。虽然很多病人有一定程度的小脑萎缩,降低绑定甚至观察到没有公开的小脑萎缩的MRI上报道。后期研究共济失调患者由于线粒体疾病发现在小脑皮层线粒体密度减少,可能与显微神经损失。48在一起,这些发现表明,变化(11C] P188金宝慱官网下载K11195绑定可能会先于结构MRI异常和可能更敏感比MRI检测神经元或线粒体密度减少。
本研究使用TSPO PET示踪剂(被11C] P188金宝慱官网下载K11195。相比高亲和力的第二代TSPO宠物追踪器,如(11C] PBR28和[11dpa - 713 C], [11C] P188金宝慱官网下载K11195低传输到大脑组织和特定于非特异性结合比率越低(低亲和力绑定除外),导致英国石油公司ND统计质量低劣的估计。49然而,(11C] P188金宝慱官网下载K11195的优点是无需把参与者分成亲和力组(高、混合、低)的多态性TSPO基因。50在一个小群体,如在这项研究中,避免这种细分尤为有利。然而,如果更大的、多中心研究雇佣TSPO PET成像进行未来的线粒体疾病患者,成本,追踪器或设备,和再现性成像在不同的设置必须考虑,更容易提供的更加敏感和具有成本效益的第二代TSPO宠物追踪器与氟18标记可能会被考虑。
(11C] P188金宝慱官网下载K11195英国石油公司ND是量化使用参考组织动力学建模,关键需要额外的假设相比,黄金标准与动脉输入函数动力学建模;即输入参考组织缺乏特定的绑定。参考组织产生的输入方法用于这项研究表明(监督聚类分析)分布总量低于那些来自最常用的解剖参考组织,小脑。27这支持的概念参考组织输入从监督聚类分析更好的近似理想状态下一个空的贡献从特定的绑定。进一步改善BP的准确性ND估计,参考组织模型包含血管校正信号,包括内皮TSPO受体结合。26虽然参考组织建模的11C] P188金宝慱官网下载K11195宠物从监督聚类分析数据与参考组织输入动脉输入函数验证了动力学建模、27,51理想情况下此验证过程应该扩展到线粒体疾病患者。
研究线粒体疾病的新的治疗方法已受到缺乏有用的非侵入性生物标记,测量疾病严重程度和进展。9,10我们的研究结果表明,PET成像TSPO作为非侵入性疾病的生物标志物有潜力发展为中枢神经系统参与线粒体疾病,鉴于绑定在整个大脑异常与临床严重程度显著相关。当我们限制分析患者相同的基因突变,更严重的临床表现患者总是有更广泛的(11C] P188金宝慱官网下载K11195禁用绑定异常比他们少。我们群太小和异构展示特定的症状和地区绑定之间的相关性强等特点。然而,共济失调患者,症状严重程度显然是与减少放射性示踪剂在小脑绑定。需要更大的自然历史的研究,衡量疾病进展与整个大脑和区域的放射性示踪剂绑定,包括基因同质的病人群体,确认TSPO宠物的有效性作为一个可靠的介入生物标志物的研究到目前为止无法治愈的线粒体疾病。
研究资金
j . van den Ameele康临床研究职业发展的(219615 / Z / 19 / Z)和接收来自医学研究委员会(MRC)支持线粒体生物学单位(MC_UU_00015/10)。支持r . Manavaki NIHR剑桥生物医学研究中心。r·霍法是由欧洲研究委员会(309548),威康研究员奖(109915 / Z / 15 / Z),医学研究理事会(英国/ N025431/1)先生,威康信托基金会探路者计划(201064 / Z / 16 / Z)和牛顿基金(英国/土耳其/ N027302/1先生)。p . Yu-Wai-Man支持临床科学家奖学金奖(G1002570)从湄公河委员会(英国)和接收资金争取(英国),艾萨克·牛顿(英国)的信任,艾登布鲁克的慈善信托基金,美国国家眼科中心(英国),英国国家卫生研究所(NIHR)作为罕见疾病的一部分转化研究合作,和基于NIHR生物医学研究中心的眼科医院NHS信托基金会和伦敦大学眼科研究所。h Williams-Gray拥有办事处/ UKRI研究创新奖学金颁发MRC格兰特(先生/ R007446/1)和接收从伊芙琳信任支持这项工作。e .图像是一个英国NIHR高级调查员。p . Chinnery是威康信托基金会首席研究员(212219 / Z / 18 / Z)和英国NIHR高级研究员,谁接收MRC线粒体生物学的支持单位(MC_UU_00015/9),湄公河委员会国际基因组医学中心神经肌肉疾病(先生/ S005021/1),利华休姆信托赞助(rpg - 2018 - 408),一个MRC研究格兰特(先生/ S035699/1),一个阿尔茨海默氏病协会项目格兰特(pg - 18 b - 022),剑桥大学和NIHR生物医学研究中心医院NHS信托基金会和剑桥大学。作者的观点是,不一定NHS, NIHR或卫生部和社会关怀。
信息披露
作者报告提交的手稿没有相互竞争的利益相关。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢患者和健康志愿者的参与,员工的WBIC放射性药物生产单位的11C] P188金宝慱官网下载K11195 WBIC摘录数据采集,以及NIHR剑桥生物志愿者和工作人员的贡献;和美国国家健康研究所和NHS血液和移植。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由威康信托基金会资助。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2020年11月17日。
- 接受的最终形式2021年3月4日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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