摘要
客观的目的评估视神经区域(通过视觉诱发电位[VEPs])对当前诊断标准的附加价值。
方法从巴塞罗那临床孤立综合征(CIS)队列中，选择具有完整信息以评估空间(DIS)、视神经区域和基线时播散时间的患者(n = 388)。将视神经加入到当前的DIS区域，构建了改进的DIS (modDIS)标准。采用单变量Cox比例风险回归分析对DIS和modDIS标准进行评价，以第二次发作的时间为结果。这些患者中至少有10年随访或在10年内发生第二次发作的患者(n = 151)被选中评估诊断表现。还根据CIS地形(视神经炎与非视神经炎)进行分析。
结果视神经作为第五区域的加入，在不降低特异性(2017 DIS 52.4%， modDIS 52.4%)的情况下，略微提高了准确性(2017 DIS 75.5%， modDIS 78.1%)和敏感性(2017 DIS 79.2%， modDIS 82.3%)，提高了诊断效果。当根据CIS地形进行分析时，modDIS标准在视神经炎和非视神经炎CIS中表现相似。
结论视神经(由VEP评估)作为当前DIS标准的第五个区域的加入略微提高了诊断性能，因为它增加了敏感性而不失去特异性。
术语表
- CI＝
- 置信区间;
- 独联体＝
- 临床孤立综合征;
- 说＝
- 空间传播;
- 说＝
- 及时传播;
- 人力资源＝
- 风险比;
- MAGNIMS＝
- 磁共振成像在多发性硬化中的应用;
- modDIS＝
- 修改说;
- 女士＝
- 多发性硬化症;
- OB＝
- 寡克隆条带;
- 10月＝
- 光学相干层析成像;
- VEP＝
- 视觉诱发电位
诊断的改善是过去几十年来多发性硬化症(MS)领域的主要进展之一。自2001年以来,1从MRI表现可以确定空间播散(DIS)和时间播散(DIT)，自2010年以来，在单次基线MRI结果出现典型临床孤立综合征(CIS)后不久就可以确定诊断。2，3.最近，寡克隆条带(OB)已被重新纳入2017年诊断标准，作为在没有DIT的情况下诊断MS的替代标准。3.，4
视神经炎是25% - 35%的CIS患者多发性硬化症的第一表现5，6约70%的患者在病程中发生。5视神经的受累可以通过临床或使用临床旁测试，如视觉诱发电位(VEPs)、MRI和光学相干断层扫描(OCT)来确定。2016年，多发性硬化症磁共振成像(MAGNIMS)小组提出将视神经作为一个额外的区域来证明DIS。7然而，由于缺乏关于评估CIS患者视神经受累的不同测试的诊断特性的证据，视神经最终没有纳入最新修订的McDonald诊断标准。3.
一些研究利用临床特征调查了CIS队列中的前视通路受累情况，8,8，910月,10，- - - - - -，13和核磁共振9，12，14单独或联合，但其中只有2个评估了视神经作为新区域加入诊断标准的诊断效果。8，9产生一些相互矛盾的结果。而第一项研究8发现视神经的加入(主要通过临床评估来评估)只会提高2017年McDonald标准对CIS视神经炎患者的诊断性能，该研究由MAGNIMS组进行9得出结论，当视神经区域(主要由VEP评估)加入2010年DIS标准时，2010年McDonald标准没有明显改善。此外，包括视神经在内的改良DIS标准的特异性最低。9
在这项工作中，我们研究了将视神经区域(由VEP评估)作为DIS标准的一部分，以改善CIS患者特征明确的2017年诊断标准的效果。6我们还根据视神经受累情况(有症状的与无症状的CIS)比较了第五区的附加价值。
方法
研究群体
这项观察性、回顾性研究基于巴塞罗那CIS队列。临床、人口统计学、生物学和放射学数据的前瞻性收集遵循预先指定的协议在其他地方描述。6，15简而言之，包括症状出现3个月内首次就诊的年龄<50岁的患者。记录人口统计数据、CIS地形和基线时OB的存在，以及随访期间第二次发作的情况。分别在基线(CIS发病后5个月内)、1年及以后每5年进行脑MRI检查。从2007年开始，脊髓核磁共振成像作为所有CIS患者诊断过程的一部分在基线进行。从2010年开始在3.0T处进行MRI扫描，之前在1.5T处进行扫描。每个MRI扫描在正常报告条件下由经验丰富的神经放射学家评估。
在诊断过程中，由神经生理学部门的神经生理学专家按照国际指南在同一位置进行模式反转vep。16虽然这是一个前瞻性的CIS队列，但VEP的日期并不是最初收集的信息的一部分。然而，我们已经能够从288例患者(74.2%)的电子临床记录中检索到这些信息。从CIS到VEP的平均时间为3.95个月(SD 3.82个月)。在解释VEP结果时，考虑了先前存在的眼部状况。排除了出现任何可能影响VEP的眼部病理的患者。根据我们的规范数据，如果P100波的潜伏期为> - 112毫秒，存在眼间潜伏期不对称> - 8毫秒，或者没有P100波，则认为vep异常。
研究设计
为了评估增加新区域以满足DIS的效果，我们进行了风险评估分析。我们选择了具有完整信息的患者来评估5个DIS区域(脑和脊髓MRI加上vep)，并在基线时给予钆治疗来评估DIT(队列1)。从该队列中，为了确保考虑到晚期转换者，我们选择了随访至少10年或在CIS 10年内经历第二次发作的患者来测试诊断标准的表现(队列2)。数字)。对于两个队列，在基线时评估DIS和DIT。修改后的DIS (modDIS)标准通过将视神经区域添加到当前DIS地形中并使用5的截断值2来构建。第二次发作是在CIS发作间隔至少1个月后随访期间出现提示复发的新症状，且无发热或并发疾病时确定的。17
统计分析
对基线变量进行描述性统计。正态分布的连续变量用均值和SDs进行汇总。否则，用中位数和极差对连续变量进行汇总;分类变量汇总为百分比。
队列1，风险评估分析
风险评估分析采用单变量Cox比例风险回归分析，以随访期间至第二次发作的时间为主要结局，以至2017年麦当劳MS标准的时间为次要结局。结果用95%置信区间(ci)的风险比(hr)表示。对舍恩菲尔德残差进行了评估，以检验比例风险假设。最后，由于在第二次发作前开始疾病改善治疗可能会影响主要结果，因此还进行了将治疗暴露作为时间相关变量的敏感性分析。
队列2，诊断标准表现
我们分析了当前和modDIS标准单独以及与OB或MRI DIT联合使用的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值，分别以第二次发作和2017年10年McDonald MS作为主要和次要结局。进行敏感性分析，排除第二次发作前开始治疗的患者。
为了检验modDIS标准是否会对有症状(视神经炎)和无症状(非视神经炎)的CIS患者产生不同的影响，根据CIS地形进行风险评估和诊断性能分析。
所有统计检验均使用SPSS软件版本22 (SPSS Inc，芝加哥，伊利诺伊州)和R版本3.6.0 (R Foundation for statistical Computing，维也纳，奥地利)进行。
标准方案批准和患者同意
这项研究获得了瓦尔德希布伦大学医院临床研究伦理委员会的批准。所有患者都签署了书面知情同意书。
数据可用性
匿名数据将根据任何合格调查人员的要求共享。
结果
从1995年1月到2017年12月，1337名患者被纳入巴塞罗那CIS初始队列;99例患者因不同原因被排除(数字)。在剩余的1238例患者中，388例符合风险评估分析标准(队列1)，151例纳入诊断标准表现分析(队列2)。整个队列、队列1和队列2的基线特征详见表1。值得注意的是，在整个队列中(n = 1238)，患者更年轻，OB阳性和vep异常的患者比例更高。
388例患者中有126例(32.5%)vep异常，13.6%无症状。队列1平均随访时间为62.7个月(SD 40.4个月)，队列2平均随访时间为88.9个月(SD 37.9个月)。随访时间最长的患者(队列2)基线MRI异常和OB阳性的比例更大。130例(33.5%)患者出现第二次发作，均发生在CIS发病后的前10年内(平均时间19.6个月，SD 22.3个月)。
风险评估分析(队列1)
在提出CIS后，随访期间发生第二次发作的风险随着基线时满足的区域数量的增加而增加(1个标准的HR为5.6,95% CI为1.9-16.5，受影响的5个标准的HR为22.7,95% CI为7.9-65.7)(表2)。
与不符合这些标准的患者相比，2017年DIS和modDIS基线的患者在随访期间发生第二次发作的风险相似(2017年DIS: HR 4.3, 95% CI 2.8-6.5;modDIS: HR 4.8, 95% CI 3.0-7.5) (表2)。以2017年McDonald MS为结果获得了类似的结果，尽管CI更宽(2017年DIS: HR 20.4, 95% CI 13.6-30.6;modis: HR 21.8, 95% CI 14.1-33.9)。
在包括治疗暴露作为时间相关变量的敏感性分析中，发现了类似的结果(2017 DIS的HR 4.6, 95% CI 2.9-7.2;modDIS的HR为5.1,95% CI为3.1-8.3)。
当根据CIS地形进行风险评估分析时，满足2017年DIS或modDIS标准(包括视神经区域)使得视神经炎和非视神经炎CIS患者在随访期间发生第二次发作的风险相似(表3)。
诊断标准及表现分析(队列2)
视神经区域加入到DIS标准中，在不降低特异性的情况下提高了准确性和敏感性，从而改善了目前DIS的诊断性能(表4)。当考虑当前和modDIS标准以及OB或DIT的存在时，修改后的标准仍然更准确，更敏感，并且具有与当前2017年McDonald MS标准相似的特异性，尽管改进不如单独分析DIS时明显(表4)。以2017年McDonald MS为结果获得了类似的结果(2017年DIS与modDIS:敏感性80.7%对83.6%，特异性100%对100%，准确性82.1%对84.8%)，敏感性分析仅包括从未接受治疗或在出现第二次发作后开始治疗的患者(数据未显示)。
当根据CIS地形进行诊断性能分析时，视神经区域的增加提高了视神经炎与非视神经炎CIS患者目前的DIS诊断性能，尽管这种改善在有症状的(视神经炎)患者中更为明显(表5)。同样，当将不同的DIS标准与OB或DIT的存在结合考虑时，将视神经区域添加到DIS标准中也会产生更准确，更敏感的诊断标准，其特异性与2017年McDonald MS标准相似，尽管这种改善不那么明显(表5)。
讨论
在出现CIS的患者中，视神经(包括有症状和无症状的患者)作为当前DIS标准的第五个区域，在随访期间发生第二次发作的风险更高，并且通过增加敏感性而不失去特异性略微改善了诊断标准的性能。
在我们的工作中，我们已经证明，在基线时满足modDIS标准的患者在随访期间发生第二次发作的风险很高，这与满足2017年DIS标准的患者观察到的风险相似。这些发现与Filippi等人的研究结果一致。9该研究评估了241例CIS患者的视神经受损伤(主要使用vep)，报告了当患者满足2010年DIS标准或2010年modDIS标准(包括视神经)时，发生第二次发作的风险类似更高(2010年DIS: 3.48, 95% CI 2.2-5.6;2010 DIS +视神经:3.34,95% CI 1.9-5.6)。此外，我们进行了基于CIS地形的风险评估分析，以测试modDIS标准是否会对有症状和无症状的CIS患者(视神经炎与非视神经炎CIS)产生不同的影响，并发现相似的结果。这可能意味着vep能够在有症状和无症状的眼睛中捕获视神经受累18并强调了这样一个事实，即在考虑CIS患者的MS诊断时应考虑症状性病变。19，20.
在诊断性能分析方面，我们已经证明，无论是在整个队列中，还是在有症状和无症状的CIS患者中，在现有DIS标准中加入视神经，在不降低特异性的情况下，准确性和敏感性都略有提高。这些结果与之前发表的2篇文章的结果部分不一致，这些文章表明，视神经加入DIS标准以降低特异性为代价增加了敏感性。8，9在第一部作品中，Filippi等人。9发现在2010 DIS标准中加入视神经区域增加了敏感性，降低了2010标准的特异性，在以CIS作为预后的5年后第二次发作(敏感性:2010 DIS 0.87 vs 2010 DIS +视神经0.90;特异性:2010 DIS 0.33 vs 2010 DIS +视神经0.26)。9最近，Brownlee等人。8根据CIS地形(视神经炎和非视神经炎CIS)，以平均随访期近15年后出现第二次发作为结果，分析了新修订标准的诊断性能。他们报告说，纳入症状性视神经受累(主要是临床评估)增加了2017年DIS标准的敏感性，降低了2017年DIS标准的特异性(敏感性:2017年DIS 83% vs 2017年DIS +视神经95%;特异性:2017 DIS 68%， 2017 DIS +视神经57%)。8这两项研究都报道，当不同的DIS标准与DIT标准一起评估时，特异性不再下降。与Filippi等人相比，我们的队列随访时间较长，这可能使我们能够发现晚期转换者，或者在Brownlee等人的工作中，用于评估视神经受累的方法不同，这可能部分解释了我们的工作与先前发表的工作之间测试特异性结果的差异。此外，我们已经证明，将视神经添加到2017年麦当劳标准中，提高了视神经炎(有症状)和非视神经炎(无症状)CIS患者的诊断效果，尽管前者在更大程度上提高了诊断效果。这些结果与Brownlee等人发表的结果部分不一致，部分原因可能是他们的工作中视神经炎的代表性略高8或者vep比单独的临床评估更有能力检测亚临床视神经受累。18，21，- - - - - -，23
2016年MAGNIMS提案表明，可以通过临床(通过检测视神经萎缩或苍白)，神经生理检查(VEPs)，或通过MRI检测视神经病变或OCT检测乳头周围视网膜神经纤维层变薄来确定视神经受累。7如果没有训练有素的神经眼科医生进行评估，仅根据临床结果评估视神经受累可能具有挑战性。24因此，使用临床试验来确认视神经损伤可能是可取的。此外，如果我们试图提高诊断测试的灵敏度，我们可能想要使用辅助临床测试，与单独的临床工具相比，它可以让我们检测到更高比例的无症状视神经受累的患者。全场vep通常被用于提供脱髓鞘的临床旁证据，以支持MS的诊断。17很少有研究评估纯CIS队列中的vep，25，- - - - - -，29报告的VEP异常率在15% ~ 49%之间，与我们研究的VEP异常率(32.5%)一致。正如预期的那样，我们发现视神经炎CIS患者更容易受到vep的影响(66.7%)，这与文献报道的结果相似(67.8%-87%)。25，29大多数评估CIS队列vep的研究都是在实施McDonald标准之前发表的25，- - - - - -，27比较VEP和MRI在随访期间检测MS风险的诊断特性，得出MRI是最敏感的工具。25，- - - - - -，27虽然自使用MRI以来，MS的诊断有了巨大的发展，但我们的工作证明了VEPs(结合脑和脊髓MRI)在MS诊断中的实用性，支持在CIS患者的诊断检查中重新引入该测试。重要的是要记住，VEP结果可能受到与测试获取有关的几个因素的影响，例如患者合作，发光和对比模式以及刺激呈现率。30.，31为了最大限度地减少这些因素，应该按照国际准则来获得副总裁，16通常使用使用本地设备从正常控制中获得的规范数据集来定义正常变化的范围。
在解释我们的结果时应考虑到一些局限性。VEP是作为CIS患者常规诊断过程的一部分获得的，但只有四分之三的患者可以获得从CIS到VEP的时间信息。由于纳入本分析的患者与完整的巴塞罗那CIS队列(n = 1,238)略有不同，我们不能排除一些轻微的选择偏倚。然而，VEP异常的差异很小(37.8 vs 32.5)，即使在队列1和队列2中VEP异常的比例较低，我们的结果仍然是显著的。我们也承认，通过只选择具有完整信息的患者来分析modDIS标准(脑和脊髓MRI以及VEP信息)和DIT标准(基线MRI给予钆)，我们可以丰富我们的队列。最后，我们意识到，在第二次发作之前开始的疾病修饰治疗可能会干扰我们的结果;然而，当考虑到这些信息时，我们的敏感性分析没有发现差异。
自2010年以来，麦当劳诊断标准允许在出现典型CIS后立即诊断MS，2，3.减少患者的不确定性，改善早期治疗。然而，由于视神经作为DIS的相关区域之一被排除在外，这种早期诊断可能并不适用于所有患者，因为症状性脊髓和脑干综合征在诊断过程中比视神经炎更有意义。32，- - - - - -，34因此，对于表现为脑干CIS的患者，在脑MRI上显示1个脑室周围病变和1个脑干强化病变即可诊断为MS，而如果同一患者同时表现为视神经炎，且VEP结果异常，且脑MRI显示相同的脑室周围强化病变，则不能诊断为MS。
我们的研究结果表明，视神经(由VEP评估)作为当前DIS标准的第五个区域，通过略微提高灵敏度而不失去特异性，提高了诊断性能。因此，我们的工作提供了额外的证据，支持将视神经作为一个新的区域纳入诊断标准。CIS患者的视神经受累是否应该仅通过vep，通过其他结构检查(MRI或OCT)，或通过它们的组合来确认，需要在前瞻性研究中对CIS患者的视神经进行系统检查。
研究资金
没有报告有针对性的资金。
披露的信息
Angela Vidal-Jordana获得了西班牙Salud Carlos III研究所Fondo de Investigaciones Sanitarias的合同Juan Rodes (JR16/00024)的支持，并曾担任诺华、罗氏、Teva、Mylan、Biogen、赛诺菲-健赞和默克组织的活动的咨询和/或演讲嘉宾。Alex Rovira是诺华、赛诺菲-健赞、Icometrix、Synthetic MR、拜耳、默克、百健和OLEA Medical的科学顾问委员会成员，并获得了拜耳、赛诺菲-健赞、博莱科、默克-雪兰诺、Teva制药工业有限公司、诺华、罗氏和百健的荣誉演讲嘉宾。Georgina arramide因咨询服务或参与赛诺菲、默克和罗氏的咨询委员会而获得报酬;诺华公司的研究支持;来自诺华和罗氏的科学会议的差旅费;司汤达、赛诺菲和默克公司的致辞。苏珊娜·奥特罗-罗梅罗获得了Genzyme、Biogen-Idec、诺华和默沙明的演讲酬金和咨询费，并获得了诺华的研究支持。Jordi Río曾在默克、诺华、赛诺菲、罗氏、百健和Excemed组织的活动中担任咨询和/或演讲者/主席。Manuel Comabella获得了拜耳先灵制药、默克雪兰诺、Biogen-Idec、梯瓦制药、赛诺菲安万特、Genzyme和诺华的咨询服务和演讲酬金。Breogan Rodríguez-Acevedo获得了Wellspect的咨询服务酬金。 Jaume Sastre-Garriga has engaged in consulting and/or participated as speaker/chair in events organized by Merck, Novartis, Celgene, Sanofi, Biogen, and Excemed. Xavier Montalban has received speaking honoraria and travel expenses for participation in scientific meetings and has been a steering committee member of clinical trials or participated in advisory boards of clinical trials in the past years with Actelion, Bayer, Biogen, Celgene, Genzyme, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Teva Pharmaceutical, Excemed, MSIF, and NMSS. Mar Tintoré has received compensation for consulting services and speaking honoraria from Almirall, Bayer Schering Pharma, Biogen-Idec, Genzyme, Merck-Serono, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis. and Teva Pharmaceuticals. M. Tintoré is coeditor of多发性硬化症杂志。卡洛斯·诺斯、华金Castilló、英格丽德·加兰、塞尔吉奥·卡贝洛、杜尔塞·蒙乔、基米亚·拉赫纳玛、凡妮莎·托农、安娜·扎巴尔扎、卢西娅娜·米达格利亚和克里斯蒂娜·奥格没有披露任何信息。去首页Neurology.org/Nhttps://n.首页neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000011339完整的信息披露。
附录的作者
脚注
文章处理费由Fondo de Investigación en Salud (FIS: PI17/02162)资助，来自西班牙科学、创新和大学部Salud Carlos III研究所。
去首页Neurology.org/Nhttps://n.首页neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000011339完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
↵＊这些作者对这项工作贡献均等。
编辑、页面139
- 收到了2020年1月15日。
- 接受最终形式2020年9月1日。
- 版权所有©2020作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。首页
这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名-非商业性-非衍生品许可证4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和共享作品，前提是它被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改或用于商业用途。
参考文献
信件:快速在线通信
需求
如果你上传的是与文章有关的信件:
您必须在六个月内更新您的信息披露:http://submit.首页neurology.org
您的共同作者必须发送一份完整的出版协议表格来首页在您上传您的评论之前，员工(不需要主要/通讯作者，因为下面的表格就足够了)。
如果你是在回复一篇关于你原创文章的评论:
您(和共同作者)不需要填写表格或检查披露信息，因为作者表格仍然有效
并适用于信件。
提交规格:
- 投稿必须少于200字，参考文献少于5篇。参考文献1必须是你正在评论的文章。
- 投稿者不得超过5人。(例外:原作者回复可以包括文章的所有原作者)
- 只可提交6个月内发表的文章。
- 不要多余。在提交之前，阅读任何已经张贴在文章上的评论。
- 提交的评论在发布之前要经过编辑和编辑的审查。
