一个4岁的女孩,nonconsanguineous父母的第一个孩子,电动机的正常发展,面对频繁的瀑布,困难从地上站起来,和肌肉疼痛几个月。她最初的血清肌酸激酶(CK)水平是820 U / L,肌电图显示,肌痛模式。超声心动图和心电图都是正常的。她被认为是青少年多肌炎儿科风湿病学家,和强的松治疗被启动。起初,她提出了改善和稳定的症状和体征,但5个月之后,迅速恶化,弱点和她限制在轮椅上,持续升高的血清CK水平(746 U / L)。肌肉核磁共振显示弥漫性、对称、间质水肿在近端和远端上肢肌肉和glutei和大腿肌肉,没有脂肪浸润或萎缩(图)。特发性炎性肌病的诊断假说(IIM)被认为是5岁,她被称为我们的服务,广义的弱点和严重的轴向与水头损失控制。肱二头肌肌肉活检进行了严重的营养不良的模式,与巨噬细胞大量坏死纤维反应(CD68 +细胞),人肌内膜浸润淋巴细胞(CD8 +细胞),mhc i表达增加,胞浆内聚合(图)。共同的抗体免疫介导性坏死性肌病(IMNM) anti-HMGCR anti-SRP抗体,是负面的。作为血清反应阴性的IMNM,考虑可能出现强烈的肌肉水肿MRI和肌肉活检的大量巨噬细胞反应,炎症性肌病的可能性仍是主要的临床诊断。每月四甲基强的松龙和免疫球蛋白发起,并进一步与口服强的松和甲氨蝶呤,促进改善头部的控制和近端无力,使她能够实现能力。然而,经过4个月的持续反应,她又开始恶化,成为免疫抑制治疗的耐火材料。当时,添加了霉酚酸酯、利妥昔单抗治疗,但她没有回应。
(一)第一个MRI显示了轴向t1序列(左)与一个相对保存肌肉信号的大腿肌肉,相比之下的hyperintensity四头肌(短箭头)τ反转恢复序列(搅拌)三(右)。(B)随访MRI显示了轴向t1序列(左)与大腿肌肉萎缩和脂肪浸润。轴向STIR-weighted序列(右)描述了持续的肌肉水肿(箭头所指)。(C) Gomori三色的染色显示了一个营养不良的模式与胞质内的总量(箭头)的存在。(D, E) Immunoperoxidase染色显示肌内膜CD8 +淋巴细胞的存在(箭头)(D)和CD68 +巨噬细胞浸润(箭头)(E)。(F)甲萘醌nitro-blue-tetrazolium(电视台)染色显示减少身体(箭头)。酒吧:50μm。
由于这种不利的课程,我们决定执行一个新的下肢MRI,深刻描绘萎缩与部分脂肪替代,特别是在腔室,轻微hypersignal T2序列(图)。再分析肌肉活检,menadione-nitro-blue-tetrazolium(电视台)染色,显示细胞质总量减少身体(图)。全外显子组测序进行,并展示了一种新创的杂合的致病性错义变体FHL1(c.302G >;p.Cys101Tyr),减少身体肌病的诊断(疟疾)总结道。疾病的进展,病人恶化总函数相关性:局限于床上,严重的近端无力,远端挛缩,隔膜瘫痪,与连续机械通气气管造口术,胃造口术。她的治疗了,免疫抑制和生物制剂逐步锥形。
讨论
继承了肌肉疾病的儿童通常是慢性疾病,甚至严重的肌肉萎缩症(MD)。另一方面,急性和亚急性发展是IIM的暗示。童年时最常见的IIM幼年皮肌炎,紧随其后,次数少,通过重叠肌炎和青少年多肌炎。1在过去的几年里,几个案例中描述anti-HMGCR坏死性肌病的孩子,他们中的一些人出现亚急性发病,但其他慢性进化,模仿。2基因肌肉疾病也可以像炎性肌病、快速临床恶化和肌肉活检炎性浸润,如肢带MD dysferlin引起的变异,anoctamin-5, fukutin-related蛋白质。3因此,重叠的临床表现可以发生,这使它具有挑战性的时候区分IIM,继承了肌肉疾病的诊断。
疟疾是一种罕见的肌肉疾病,特点是进步的弱点和细胞质的存在总量,减少肌肉纤维的电视台(减少身体),引起的突变FHL1。4,5变异的FHL1,一般来说,x染色体显性机制。没有男传输;女性和男性都受影响,但更严重影响男性携带相同的变种,虽然很有症状的女性患有早期发作的疾病的报告。6
我们提出一个女孩亚急性发作全身乏力,伴有弥漫性水肿的肌肉MRI和肌肉组织学炎症反应。IIM是主要的假说。当时,胞浆内聚集在某些纤维的存在没有价值,发起和免疫抑制治疗,导致显著的改善,增强炎性肌病的最初的想法。然而,病人的恶化后的最初反应基因肌肉疾病的治疗提出了这样的可能性。这动机一个新的肌核磁共振检查,结果显示萎缩和脂肪替代退行性进展,和肌肉活检的重新评估,减少身体的特征。发生肌肉纤维蛋白质总量的要求额外的污渍,如menadione-NBT,如果阳性,表明疟疾诊断。全外显子组测序必须在这种情况下,阐明分子诊断。在我们的例子中,在一个变体FHL1基因被发现。
FHL1 (Four-and-a-Half-LIM域1)属于一组包含LIM域的蛋白质,结构域,由高度保守的序列2的连续cysteine-rich锌指主题,要求每个LIM的褶皱和稳定域。6FHL1蛋白参与信号流程、分化、和维护的结构元素,如肌小节。5,6我们的病人提供了一个变异造成的改变位置101,从高度保守的半胱氨酸通过酪氨酸,在第二LIM域的蛋白,影响蛋白质的锌指基序。5,7人口的变体不在数据库中,如Gnomad和1000基因组,是预测致病在硅片分析计算。变体不是发现在病人的父母,这证实了其致病性。
我们的情况和其他报告表明FHL1IIM会确定表型相似。Schessl et al。7提出了详细的临床和分子特征的遏制。他们的一个病人是一个女孩与广义的弱点最初治疗肌炎免疫球蛋白和强的松,尽管这种情况下的组织学并不可用。其他作者所描述的炎症患者FHL1肌肉疾病。Schreckenbach et al。8描述了FHL1肌病患者增加巨噬细胞反应肌肉活检。Tanboon et al。9描述与弱点发起一个男孩4岁,一个非常高的血清CK水平,人肌内膜炎性细胞浸润和巨噬细胞为主,有一个FHL1致病性变异和伴随anti-HMGCR抗体。在这种情况下,不同于儿科患者积极anti-HMGCR应对免疫疗法,患者伴随的FHL1变体和IMNM没有改善治疗。因此,FHL1有关的肌肉疾病可以确定表型类似IMNM但耐火材料治疗,这是一个红旗进行基因测试。
连接的其他方面FHL1和炎性肌病是更有趣的。Albrecht et al。10展示的发展anti-FHL1自身抗体的四分之一IIM患者和他们的存在更严重的疾病相关。在这个研究中,141名患者的血清IIM进行评估;25% anti-FHL1抗体,和他们的肌肉组织改变FHL1蛋白质的表达,展示一个模式类似于患者发现基因遏制。他们还演示了体外,granzyme-B蛋白酶可能导致neoepitope一代,可能裂开FHL1蛋白质,引发二次免疫。此外,他们显示免疫的myositis-prone小鼠FHL1加重肌无力和肌炎症的发生,表明免疫FHL1可能导致组织损伤,和这种蛋白质可能是中央自身抗原导致炎性肌病。因此,异常蛋白质的聚集元的存在可能会启动自身免疫反应,证明结果在我们的病人,虽然突变效应和自身免疫的发展之间的关系还不清楚。我们不能测试这个抗体在我们的病人。
IIM免疫抑制和免疫调节治疗的标准方法和常用的很高的时候,怀疑,甚至没有一个定义的诊断。我们的病人提供了一个初始反应,恢复功能如头部控制能力和能力。这种瞬态改善耐火材料的临床恶化紧随其后。考虑到可能的自身免疫机制参与FHL1相关肌病,合理进行试验的早期免疫抑制治疗,以减轻患者的疾病进展。进一步的前瞻性和更大的研究可能澄清和关于FHL1患者这种方法提供指导。
严重的肌病与迅速发展和扩散肌肉水肿可能不是一个儿童炎症性肌病,即使最初反应免疫抑制,FHL1必须考虑相关肌病的鉴别诊断这种表型。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/Nhttps://n.首页neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000011320为充分披露。
承认
作者感谢病人和她的父母参与这项研究。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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