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2021年10月5日 ;97 (14) 金博宝手机版官网首页 开放获取

肠毒杆菌毒素治疗儿童唾液病的安慰剂对照临床试验

SIPEXI

史蒂芬Berweck，Marcin Bonikowski，Heakyung金，迈克尔•奥尔，Birgit Flatau-Baque，丹妮拉穆勒，玛尔塔·达格马拉·巴拿赫
第一次出版2021年8月2日 DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012573
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摘要

背景及目的在一项前瞻性III期研究中，研究反复注射incoBoNT/A治疗儿童和青少年伴有神经系统疾病(如脑瘫、外伤性脑损伤)或智力残疾的慢性唾液(流口水)的有效性和安全性(SIPEXI [sialorrhea Pediatric xoomin Investigation])。

方法该研究招募了2至17岁因神经系统疾病或智力残疾而患有唾液的患者。患者接受体重依赖剂量的incoBoNT/A (20-75 U)，主要阶段为1个注射周期(安慰剂对照，双盲，6- 17岁)，然后是开放标签延长，最多3个周期。另外一组2到5岁的儿童在整个研究过程中接受了积极的治疗。主要终点是非刺激唾液流率(uSFR)从基线到第4周的变化，以及第4周护理人员的总体印象变化量表(GICS)评分。记录不良事件。

结果在主要阶段，随机选取220例6-17岁的患者进行治疗(incoBoNT/A组148例，安慰剂组72例)。共有35名2-5岁的患者接受了incoBoNT/A治疗(无安慰剂)。共有214例6-17岁患者和33例2-5岁患者在开放标签延长期继续治疗。对于6- 17岁的儿童，incoBoNT/ a和安慰剂在平均uSFR下降方面存在显著差异(差异- 0.06 g/min;p= 0.0012)和护理人员GICS评分(差0.28分;p= 0.032)，有利于积极治疗。次要终点一致支持这些结果。在延长期间观察到持续的益处。不良事件的发生率在incoBoNT/A和安慰剂之间是相当的，并且在重复注射时没有显著增加。最常见的不良反应是呼吸道感染。在2- 5岁的非控制队列中，疗效和安全性也很好。

讨论两个共同主要疗效终点均达到，证实了incoBoNT/A优于安慰剂。IncoBoNT/A(最高75u，最多4个周期)是一种有效且耐受性良好的治疗儿童神经系统疾病相关唾液病的药物。

试验注册信息Clinicaltrials.gov:NCT02270736（clinicaltrials.gov / ct2 /显示/结果/ NCT02270736);欧盟临床试验注册:2013-004532-30 (clinicaltrialsregister.eu ctr-search /搜索?查询= 2013-004532-30)。

证据分类这项研究提供了一级证据，证明注射肉毒杆菌毒素a可以减少6至17岁患有神经系统疾病的儿童流口水。

术语表

AE＝
不良事件;
AESI＝
特别关注的不良事件;
BW＝
体重;
CI＝
置信区间;
CP＝
脑瘫;
DQ＝
流着口水的商;
FAS＝
全分析装置;
新加坡政府投资公司＝
全球印象变化量表;
集成电路＝
知情同意;
incoBoNT /＝
incobotulinumtoxinA;
LS＝
最小二乘;
国会议员＝
主要时期;
mtd＝
修改教师流口水量表;
OLEX＝
开放标签展期;
SAE＝
严重不良事件;
SES＝
安全评价集;
uSFR＝
未受刺激的唾液流量

唾液(流口水)是一种慢性损伤，常见于患有神经发育障碍或智力残疾以及代谢和神经退行性疾病的儿童。后果从生活质量问题到发病率增加(窒息、误吸、肺炎)不等。1，-，3.非药物治疗包括功能治疗和手术。4常用的药物是抗胆碱能药(如东莨菪碱、甘芦酸盐)，具有典型的全身副作用，如膀胱潴留、胸闷和便秘;给唾液腺注射肉毒杆菌毒素。3.，5，-，7肉毒杆菌毒素阻断乙酰胆碱释放，抑制唾液分泌。几项试验已经证明了腺内肉毒杆菌毒素注射治疗成人唾液中毒的有效性和安全性8，-，14和孩子。1，15，-，26

在研究计划时，儿童反复注射肉毒杆菌毒素的临床效果尚未测试，最佳剂量未确定，也没有研究达到批准要求。大多数是小型、非对照、开放标签或单注射周期的回顾性研究，或没有结构化安全监测的研究。

IncobotulinumtoxinA (incoBoNT /;肉毒毒素:不含络合蛋白的肉毒毒素;Xeomin, Merz Pharmaceuticals GmbH)于2018年在美国和2019年在欧盟被批准用于治疗成人唾液病。

这项关键的III期研究调查了incoBoNT/A(体重适应剂量20-75 U)与安慰剂相比治疗儿童或青少年神经系统疾病或智力残疾相关的慢性唾液病的疗效和安全性。结果从多达4个连续周期超声引导肉毒杆菌毒素注射报告。

方法

标准方案批准，注册和患者同意

这项研究已在美国国家医学图书馆的数据库中登记。clinicaltrials.gov;NCT02270736)和欧盟临床试验注册(eudrac .ema.europa. EU;编号2013-004532-30)，并按照赫尔辛基宣言中概述的伦理原则进行。方案、知情同意表和其他与研究相关的文件由当地独立伦理委员会和机构审查委员会审查和批准。根据地区法律法规，从所有患者父母处获得书面IC。所有患者都以他们能够理解的语言和术语尽可能充分地了解这项研究。根据患者的理解水平和决策能力的程度，患者同意患者父母给出的IC。具有适当智力成熟程度的患者可在单独设计的符合年龄的书面知情同意书或书面知情同意书上亲自签名并注明日期，如果他们的年龄足以理解其措辞。

研究设计

SIPEXI (Sialorrhea Pediatric xoomin Investigation)是一项前瞻性、多中心、III期研究，采用随机、双盲、平行组、安慰剂对照的主要期(MP)和开放标签延长期(OLEX)。该研究于2015年至2019年在6个欧盟和非欧盟国家的27个地点进行。

患者在2015年2月至2017年12月期间入组。出于安全考虑，按年龄顺序招募患者:首先是10- 17岁，然后是6- 9岁，然后是2- 5岁。一个审查委员会在每30名随机患者4周后评估安全性，以早期发现任何问题。

6-17岁的患者在MP期间随机(2:1)接受incoBoNT/A或安慰剂，随后进行16周的观察。2至5岁的儿童只接受积极治疗。作者和批准试验设计的权威机构(欧洲药品管理局)认为安慰剂治疗对这一组是不道德的，因为它需要承担风险的镇痛和镇静，因为其中一个主要疗效参数(唾液流量)无法在这一年龄组中测量，限制了安慰剂控制的价值。

只有临床需要在MP后再注射的患者，经其医生评估，才有资格在OLEX中接受治疗，接受最多3次incoBoNT/ a治疗，每次治疗观察16周。研究持续了72周。

分配到incoBoNT/A组的患者接受体重(BW)依赖的每次总剂量为20 - 75u。对于体重<30 kg的患者，根据5个体重等级的给药方案确定剂量，导致平均剂量在1.3至2.2 U/kg之间。体重≥30kg的患者接受75u的固定剂量，总剂量按3:2的比例分布于所有腮腺和下颌腺(每次注射4次)。安慰剂组的患者接受等量的安慰剂溶液。所有注射均采用超声引导。所有病人都必须使用镇痛剂和镇静剂。研究设计和给药的更多细节见方法，可从Dryad (doi.org/10.5281/zenodo.5091488)。

研究人群

纳入研究的儿童和青少年(2至17岁)在筛查前至少3个月患有与慢性唾液相关的神经系统疾病(如脑瘫[CP]或外伤性脑损伤)或智力残疾。经修改的教师流口水量表(mTDS)评分≥6分(“严重流口水到偶尔衣服变湿的程度”)，由研究者评定。主要排除标准为与神经系统疾病或智力残疾无关的唾液;体重< 12kg;临床表现为中度或重度吞咽困难(每周窒息超过一次)，经肠外营养或胃造口营养的患者除外;抗癫痫药物对小儿癫痫控制不良;曾在任何身体部位接受肉毒杆菌毒素治疗(筛查前一年或筛查期间);牙齿/口腔状况极差。

结果测量

主要疗效终点为非刺激唾液流率(uSFR)从研究基线到第4周的变化，以及第4周的护理者整体印象变化量表(GICS)评分。次要疗效终点是第8周和第12周时uSFR和GICS评分较基线的变化。主要和次要疗效终点的分析基于6- 17岁的队列，并将incoBoNT/A与安慰剂进行比较。其他疗效终点包括随访时uSFR和GICS评分的变化，mTDS评分和流口水商(DQ;在MP和OLEX期间，患者流口水的时间百分比。2至5岁儿童的uSFR未被确定，因为该方法被认为不适合这一群体。

主要安全性终点是总体和每个注射周期的治疗不良事件(ae)的发生。次要安全终点是可能指示毒素扩散的治疗发生的特殊利益不良事件(AESIs)、严重不良事件(SAEs)、与治疗相关的不良事件以及导致停药的不良事件。

有关结果评估的进一步详情，请参阅森林资源局(doi.org/10.5281/zenodo.5091488)。

统计分析

样本量测定

计划随机选取219例6-17岁患者。根据2:1的随机分组，估计incoBoNT/ a组146例患者和安慰剂组73例患者将提供95%的功率来显示incoBoNT/ a与安慰剂在主要终点(双侧)上的统计学显著差异t检验，显著性水平α = 0.05)。此外，样本量允许≥100例患者接受incoBoNT/A治疗并观察1年(预计1年内有30%的辍学率)。此外，30名年龄在2-5岁的患者被认为是一个足够大的队列，可以生成该年龄组的安全性概况，这是监管要求。

分析集

安全性分析基于MP或OLEX的安全性评估集(SES)，即接受研究药物的患者子集。疗效分析基于全分析集(FAS);与mps SES相同)用于MP，并在SES上用于OLEX。长期分析集中在MP期间已经接受积极治疗的患者。

统计方法

主要变量的验证性分析是混合模型重复测量(MMRM)分析(双侧，显著性水平α = 0.05)，比较在FAS上进行的incoBoNT/ a和安慰剂之间的最小二乘(LS)均值，限于6-17岁的患者。如果两个主要疗效变量与安慰剂相比有统计学显著差异，则认为incoBoNT/ a优于安慰剂。多次检验无需α-调整。采用协方差模型分析和非参数检验进行敏感性分析。对所有疗效参数进行描述性统计。对于GICS评分，计算反应率(%)，反应定义为GICS评分≥+1(至少“最低程度改善”)。基线变化指研究基线。对安全变量进行描述性分析。

有关统计方法的进一步详情，请参阅Dryad (doi.org/10.5281/zenodo.5091488)。

数据可用性

不共享任何未识别的患者个人数据。方案和统计分析计划的关键要素以及主要研究结果可在美国国家医学图书馆的数据库(NCT02270736)和欧盟临床试验注册(EudraCT号2013-004532-30)。在美国或欧盟各自的适应症和主要文章的发表获得监管部门批准后，Merz将与提供有效研究问题的合格研究人员分享与本文报告结果相关的5年数据。前提条件是数据共享合同，共享的数据只能用于非商业目的。建议应提交给数据共享在}{merz.com。

结果

研究人群

总共纳入220例6-17岁患者和36例2-5岁患者。所有6至17岁的患者随机接受MP (FAS-MP)治疗，其中148名6- 17岁的患者接受incoBoNT/A治疗，72名6- 17岁的患者接受安慰剂治疗。在2至5岁的儿童中，1名患者在治疗开始前退出，35名患者在MP的一个单独的开放标签组接受了incoBoNT/A治疗。共有214例6-17岁患者和33例2-5岁患者接受了OLEX (SES-OLEX)治疗。其中，189例6-17岁患者和33例2-5岁患者均完成了OLEX (图1)。

图1
图1 研究主要期(MP)和开放标签延长期(OLEX)的患者处理情况

每个治疗组和阶段的患者编号。中断可能有多种原因。

患者的基线特征总结于表1。平均基线uSFR值(~ 0.60 g/min)在儿童唾液生成的正常范围内。27平均mTDS评分和DQs显示严重的流口水对日常生活有显著影响。incoBoNT/A组和安慰剂组(6-17岁)在人口统计学和基线特征方面相似。

查看该表:
表1

患者人口统计学和基线疾病特征

治疗接触

在MP期间，6至17岁的患者接受的平均(SD)剂量为1.91 (0.25)U/kg，范围为1.0至2.5 U/kg。所有患者均按照预先设定的给药方案进行治疗。考虑到基线时每个体重组的患者数量，这导致30kg以下患者的中位总剂量为40.0 U，中位剂量为2.0 U/kg。体重≥30 kg的患者接受75 U，中位剂量为1.9 U/kg。OLEX的平均剂量与MP相似。2例患者因ae(口干和胃手术)在第4周期需要减量。

在2至5岁年龄组中，MP的平均(SD)剂量为1.70 (0.19)U/kg，范围为1.4至2.1 U/kg。在整个OLEX过程中给予类似的剂量。

在所有注射周期中，大约90%的患者接受了镇痛药或镇静剂。

研究结果

非刺激唾液流量

与安慰剂相比，incoBoNT/A治疗组(6-17岁)从基线到MP的所有时间点的ls -平均uSFR下降幅度持续更大(表2)。评估从基线到第4周的变化(初步分析)，incoBoNT/A和安慰剂之间的ls -平均值差异具有统计学意义，有利于incoBoNT/A。二次分析(第8周和第12周的结果;表2)，进一步的敏感性分析证实了这些结果。

查看该表:
表2

非刺激唾液流量的平均变化，g/min

护理人员在MP期间的GICS评分

与安慰剂组相比，incoBoNT/A组(6-17岁)在MP的所有治疗后访问中显示出一贯较高的护理人员平均GICS评分(图2)，表明有所改善。评估第4周的GICS评分(初步分析)，incoBoNT/A组的LS-mean (SE)结果为0.91 [0.075];95%置信区间[CI] [0.76;1.06])显著高于安慰剂组(0.63 [0.104];95% ci [0.43;0.84])。两组间LS-mean [SE]差异有统计学意义(0.28 [0.127];95% ci [0.02;0.53);p= 0.032)。二次分析(第8周和第12周的结果;图2)，进一步的敏感性分析证实了这些结果。

图2
图2 照顾者整体改变印象量表(GICS)主要访视期间(MP)平均评分(积极治疗与安慰剂比较)

绿色为肉毒杆菌毒素组，灰色为安慰剂组。均值为混合模型重复测量分析的最小二乘(LS)均值(调整后)。第4周(注射MP后4周)为初步分析的时间点。GICS 7分制从−3(非常差)到+3(非常改善)。数据基于完整的分析集(6-17年)。误差条显示SE。*p< 0.05， **p< 0.01， ***p≤0.001。

对GICS反应率的分析进一步支持了有利的结果。超过60%的incoBoNT/A组患者(第4周为70.9%至第16周为63.0%)在GICS上表现出至少+1点的反应，而安慰剂组的这一比例<50%(第8周为47.9%至第16周为34.3%)。

对两个主要疗效变量的分析显示统计学上显著的改善，反映了incoBoNT/A在唾液治疗方面优于安慰剂。

其他疗效评估

护理人员和研究人员的mTDS评分和DQs显示，在MP期间，接受incoBoNT/ a治疗的患者的结果明显优于安慰剂组。在incoBoNT/A组中，mTDS评分从基线变化的范围为- 1.5至- 2.0分(9分量表)(基线后平均评分为5.7至6.1分)。DQ较基线下降在- 11%至- 14%之间。所有参数的治疗效果从第4周到第8周呈上升趋势，到第12周保持稳定，然后到第16周有所下降。

反复注射的长期疗效

反复使用incoBoNT/A治疗显示出长期和持续的效果。这在所有措施中都是一致的。从研究基线到每个治疗周期第4周的平均uSFR下降随着每个治疗周期的增加略有增加(图3)。在第16周的随访中，治疗效果仍然可见，尽管不那么明显。GICS的平均评分一直是积极的，随着时间的推移，效果越来越明显(图4)。最高评级在+2左右(“大大改善”)，是在第四个周期。在每个周期的第4周和第16周访问期间，uSFR变化和GICS评分仅存在微小差异，表明稳定改善。

图3
图3 非刺激唾液流率(uSFR, g/min)，从研究基线到所有主要期和开放标签延长期(OLEX)就诊的平均变化

每周4次访问(分别注射后4周)，深蓝色;每周有16位浅蓝色访客。数据基于完整的分析集/安全性评估集(6-17年)，在整个研究中接受incobotulinumtoxinA (incobotulinumtoxinA)的患者子集(无安慰剂)。误差条显示SE。平均值未经调整。

图4
图4 护理人员的整体印象变化量表(GICS)平均评分在所有主要时期和开放标签延长(OLEX)期间访问

每周4次来访(分别注射后4周)，深红色;每周有16人以浅红色的方式来访。GICS 7分制从−3(非常差)到+3(非常改善)。数据基于完整的分析集/安全性评估集(6-17年)，在整个研究中接受肉毒杆菌毒素治疗的患者亚组(无安慰剂)。误差条显示SE。平均值未经调整。

与基线相比，反复注射后的mTDS和DQ也有一致的改善，随着时间的推移有逐渐增加的趋势。

对2 ~ 5岁患者的疗效

在MP期间，GICS评分显示出显著的改善(平均[SD]变化范围在+1.1[0.8]和+1.2[0.8]之间)，护理人员的mTDS结果也是如此(平均[SD]变化范围在- 2.0[1.6]和- 2.4[1.9]之间)。研究者的mTDS结果是相似的。DQ结果与基线相比也显示出良好的变化(%)(平均[SD]介于- 16.57[19.65]和- 21.18[23.32]之间)。

与6至17岁儿童的结果一致，2至5岁儿童的OLEX结果表明，随着时间的推移，incoBoNT/ a的持续效果显著改善。直到研究结束，所有测量的结果都是一致的。

安全

6- 17岁患者的ae

在MP期间，6至17岁组的AE发生率相当(incoBoNT/A: 18.2%的AE患者;安慰剂:15.3%)。SAEs、相关ae、AESIs和导致停药的ae发生率较低(表3)。唯一的AESI是1例吞咽困难(轻度，与治疗有关，消退)。每组1例患者因不良事件导致停药(安慰剂:肺炎和癫痫;incoBoNT:鼻咽炎)。在最常见的ae(主要是呼吸道感染)中，两组之间没有明显差异。

查看该表:
表3

主要期(MP)和开放标签延长期(OLEX)(6- 17岁)的不良事件(ae)

在MP期间接受incoBoNT/A治疗的148例患者(6-17岁)中，145例患者在OLEX期间继续治疗，43.4%(63/145)患者在OLEX期间发生ae (表3)。大多数ae为轻度/中度;大多数是呼吸道感染。

145例患者中有8例(5.5%)发生SAE，每个单独的SAE期仅报告1例患者。2例患者出现功能性胃肠功能紊乱。无SAE与治疗相关，无患者死亡。

总体而言，8/145例患者(5.5%)的ae评估与治疗相关;没有一个是认真的。在相关ae中，OLEX期间只有1例以上患者(4例，2.8%)报告了吞咽困难。吞咽困难是唯一报道的AESI。所有4例吞咽困难患者仅发生一次吞咽困难事件(均为非严重、相关、轻度/中度、消退)。

145例患者中有4例(2.8%)记录了导致停药的不良事件，其中1例的事件(吞咽困难、唾液改变、窒息)被评估为与治疗相关。ae、SAEs和其他重要事件的发生率并没有随着疗程数的增加而显著增加(第一周期[MP]: 27例ae [18.2%];第二周期:25/145例[17.2%];第三名:25/141例(17.7%)，第四名:32/131例(24.4%)。事后分析显示，分别注射后数周至ae发作的中位时间(第一个周期63天(范围1-147天)，第二个周期54天(范围1-123天)，第三个周期65天(范围5-141天)，第四个周期84天(范围16-126天))。

在MP中接受安慰剂的患者中，OLEX中ae的总发生率(42.0%;29/69例AE患者[5]与MP中接受incoBoNT/A治疗的患者相当。MP安慰剂组的2例患者(2.9%)在OLEX期间出现相关ae。本组未发生SAE、AESI、AE导致停药或死亡。

2- 5岁患者的ae

在MP期间，14.3%的2- 5岁儿童(5/35)出现ae。1例患者(2.9%)发生与治疗相关的不良事件(给药部位条件)。另一位患者经历了2次SAEs(葡萄球菌菌血症，全身性强直-阵挛性发作[导致停药]，两者无关)。无AESI和死亡报告。唯一发生在1例以上的AE是鼻咽炎(2例)。

在OLEX期间，33例患者中有15例(45.5%)记录了ae。没有相关AE、SAE、AESI、AE导致停药或死亡的报道。大多数是呼吸道感染。不同注射周期的AE率不同(第一周期[MP]: 14.3%;第二周期:21.2%;第三:15.2%;第四:33.3%)。

其他安全措施

在口腔/牙周ae方面，OLEX期间报告了3例(2.1%)口咽疼痛，2例(1.4%)口腔疱疹和龋齿。在进行抗体检测的患者中，有3例在基线和研究结束时显示阳性结果，但尽管存在针对a型肉毒杆菌毒素的抗体，但所有患者对治疗均有反应。

证据分类

这项前瞻性研究采用随机、双盲、安慰剂对照的MP和OLEX，评估了incoBoNT/ a(高达75 U)降低儿童和青少年唾液流率和改善慢性唾液的有效性和安全性。这项研究提供了一级证据，证明注射incoBoNT/A可减少6-17岁患有神经系统疾病的儿童流口水。

讨论

SIPEXI研究表明，incoBoNT/A治疗儿童和青少年唾液病是有效和安全的。使用incoBoNT/A治疗唾液流出显示出显著和持续的唾液流量减少，改善了6- 17岁患者的生活质量。两个主要疗效终点均达到，证实了incoBoNT/A优于安慰剂。所有测量的结果都是稳健和一致的。uSFR的显著下降伴随着生活质量指标的改善:GICS评分、mTDS评分和DQs。uSFR和DQ结果显示，唾液流量减少对患者似乎具有临床意义，缓解了唾液对日常生活的影响，如GICS和mTDS结果所示。在第4周，incoBoNT/A组的GICS平均变化为+0.9分，其中bb60 %的患者表现出至少+1分的反应(“最低改善”)。在OLEX中，评分达到了+2左右(“大大改善”)。由于GICS可实现的最大改进是+3，因此可以假设+1和+2的变化是有意义的。mTDS的结果证实了这一点，它为治疗对日常生活的影响提供了更切实的衡量标准。 The mean baseline mTDS ratings for the incoBoNT/A group of 6- to 17-year-olds were between 7 points (“severe drooling; clothing becomes damp frequently”) and 8 points (“profuse drooling; clothing, hands, and objects become wet occasionally”) on the 9-point scale. After 4 weeks, the mean mTDS ratings in this group had already decreased to around 6 points (“severe drooling; clothing becomes damp occasionally”), followed by further improvements to around 3 points (“mild drooling; only lips are wet, but frequently”) at the end of the OLEX.

值得注意的是，GICS反应率分析(≥+1分改善)也显示安慰剂组有反应。然而，这始终低于incoBoNT/A组。安慰剂反应在发育障碍中是众所周知的28在这项研究中，这可能归因于预期效应(父母/照顾者的积极期望，医生的热情，因为BoNT/A对流口水的影响在研究时的科学文献中已经有很好的描述)和参与效应(提高对健康问题的认识，改变行为，通过参与研究改善健康)。这些影响在儿童身上可能比在成人身上更大。29此外，在incoBoNT/ a组和安慰剂组中检测到治疗效果的事实证明是有效的盲法。随着时间的推移，安慰剂效应逐渐减弱，与verum的差异逐渐增大。一项针对甘罗酸治疗的可比儿科人群的研究也显示，在全球疗效评估中，安慰剂反应低于积极治疗的反应。30.

siexi研究结果与SIAXI研究结果一致，SIAXI研究是一项类似的针对患有唾液的成人的试验，与安慰剂相比，incoBoNT/ a (75 U和100 U)具有良好的疗效和安全性，并且持续治疗效果长达4个注射周期。10，11

唾液通常需要持续、长期的治疗。因此，SIPEXI研究了连续4次治疗1年以上的效果。随着时间的推移，反复治疗的持续益处变得明显。治疗效果随着每个治疗周期的增加而增加，表明疗效的增强。注射后4个月未见明显的效果减弱，支持每年3次重复治疗可能足以控制唾液的观点。

SIPEXI结果与已发表文献的比较受到研究设计和终点差异的限制。此外，这里引用的已发表的肉毒杆菌毒素治疗小儿唾液病的研究描述了肉毒杆菌毒素的使用。sivei中使用的incoBoNT/A总剂量(1.3-2.2 U/kg/次，体重≥30 kg的患者最大剂量为75 U)处于肉毒杆菌毒素A的中等剂量范围。

在文献中，更高的剂量似乎对唾液有更大的改善。16在SIPEXI中，从基线到第4周的平均uSFR下降约23%。据报道，高剂量的肉毒杆菌毒素使唾液流量减少了近50%。16然而，更高的剂量似乎也会导致更多的安全问题。16，31，-，34

一些已发表的研究的DQ结果与本试验相当。在SIPEXI中，incoBoNT/A组的DQ在1个治疗周期后下降了11%-14%。这与几项针对儿童的小型研究一致，在这些研究中，注射高达50 U的肉毒杆菌毒素后，DQ的改善幅度相似。24，35，36

SIPEXI的结果支持通过重复使用中剂量而不是第一次注射的最大疗效来平衡临床有意义的疗效和良好的耐受性和安全性的概念。随着时间的推移，仔细积累相关的临床效果可能是一个有价值的治疗方案，特别是对儿科患者。在SIPEXI中，uSFR仅从第4周的峰值效应略有下降，直到第16周的周期访问结束。这种差异从一个周期到另一个周期变得更小，在不超过期望的唾液流量减少水平的情况下提供持续的改善。几个月后观察到效果有所下降，但临床经验表明，随着注射次数的增加，这种效果会减弱。据报道，长期使用腺内肉毒杆菌毒素会减少腺体大小。37多次注射incoBoNT/A后的持续效果可能是由于腺体可能萎缩。可能值得通过详细的影像学或病理研究来调查持续影响的原因。

SIPEXI的安全性结果非常令人鼓舞。IncoBoNT/A(每次20-75 U/kg)在大约1年的时间内服用4次，间隔16周，被证明是安全且耐受性良好的。在MP期间，积极治疗和安慰剂之间的AE发生率相当。总体而言，AE的发生率相对较低，SAEs和AE也表明潜在的毒素扩散，例如吞咽困难。在整个研究期间，唯一累积的ae类型是呼吸道感染，这在儿童中很常见。这种增加很可能与季节有关，呼吸道AESIs的主动询问结果显示治疗周期之间没有差异。在其他已发表的肉毒杆菌毒素治疗儿童唾液的研究中，不良反应通常没有被积极监测，或者只关注不良反应，因此并发症的发生率差别很大，但大多数事件都是轻微的。21，23，32，33，38

虽然唾液流量减少可能会导致口腔健康问题，39，40针对注射肉毒杆菌毒素后唾液成分和流量变化的研究并未报告对患者口腔健康的负面影响。25，41与此相一致的是，在SIPEXI中，只有少数牙齿/牙周不良事件发生，并且没有证据表明重复治疗后此类不良事件增加。

总的来说，没有出现新的或意外的安全问题，并且高患者保留率强调了治疗的耐受性。强制性超声指导注射可能有助于减少AE的发生率。21

安全性结果证实了肉毒杆菌毒素具有良好安全性的既定概念。42，-，44甘芦酸盐和东莨菪碱等抗胆碱能药物虽然有效，但通常会产生更多的系统性副作用，如行为改变、便秘或口干。24，44，-，48

在SIPEXI中，另外一组2-5岁的年轻患者接受incoBoNT/A治疗的疗效和安全性结果至少与老年患者一样好，尽管他们接受的每公斤剂量往往低于老年患者。在整个研究过程中，疗效测量一致显示唾液的显著改善，AE率很低。

2-5岁患者组的样本量很小，由于伦理原因没有纳入安慰剂对照组，uSFR未进行评估，因为该手术不适合幼儿。然而，数据表明，在非常年轻的患者中，incoBoNT/A是有效且耐受性良好的。

对于6-17岁的患者组，SIPEXI的结果提供了强有力的数据。由于治疗周期的固定长度，长期结果可能有些偏差。除此之外，该研究的优势还在于样本量大、多国背景、MP中的安慰剂比较、1年以上的重复治疗、几乎完整的数据集，几乎没有缺失值，以及显著的患者保留率。特别注意安全问题，包括征聘期间的安全审查和牙医的口腔健康检查。此外，为了手术的安全性和准确性，超声引导注射是强制性的，并且在研究地点提供了超声培训。

本研究结果表明，保守的bw依赖给药方法，使用20-75 U的incoBoNT/ a反复治疗儿童唾液，可以最大限度地减少副作用，同时获得良好的疗效和临床相关的改善。这种方法是一个相关的选择，临床医生决定最佳的个别治疗儿童慢性唾液。

研究资金

这项研究由德国法兰克福Merz制药有限公司资助。

信息披露

S. Berweck是SIPEXI研究的协调研究者，并获得Ipsen Pharma的顾问费和Ipsen Pharma和Pharm Allergan的演讲费。M. Bonikowski是SIPEXI研究的研究员，也是Merz、Allergan、Ipsen和Teva研究的研究员;并获得了Ipsen、Allergan和Merz的研究支持，以及Ipsen、Merz和Allergan的个人咨询费和演讲费。H. Kim是Merz and Allergan的顾问;获得Ipsen、TEVA和Allergan的研究资助;曾是Allergan和Ipsen的儿科痉挛顾问成员;并获得Catalyst医学教育有限责任公司、AiCME医学教育和美国物理医学与康复学会的酬金。他是Merz Pharmaceuticals GmbH的雇员。B. flatau - baqu是Merz Pharmaceuticals GmbH的雇员。D. Mueller是德国慕尼黑Kantar Health的医学作家。 M. Banach was an investigator in the SIPEXI study, participated in the advisory board and speaker bureau for Merz, and served as a consultant and speaker for Ipsen, Allergan, Kedrion, and Shire. Go to首页Neurology.org/N完整的信息披露。

鸣谢

作者感谢患者和研究研究者以及在整个研究过程中为定期安全性审查做出贡献的专家:Bernhard Dan(比利时布鲁塞尔自由大学)，Antigone Syrigou-Papavasiliou(希腊雅典Pendeli儿童医院)和Imre Velkey (Borsod县教学医院，儿童健康中心，米什科尔茨，匈牙利)。

附录的作者

表格

脚注

  • 收到了2020年11月3日。
  • 接受最终形式2021年7月6日。

这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名-非商业性-非衍生品许可证4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和共享作品，前提是它被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改或用于商业用途。

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