摘要
背景及目的报告ocrelizumab (OCR)在复发性多发性硬化症(RMS)和原发性进行性多发性硬化症(PPMS)患者中长达7年的安全性，这些患者参加了临床试验或在现实世界的上市后环境中接受治疗。
方法安全性分析基于11项临床试验中所有接受OCR的患者的综合临床和实验室数据，包括2期和3期试验的对照治疗和开放标签延长(OLE)期，以及3b期试验VELOCE、CHORDS、CASTING、OBOE、ENSEMBLE、辅音和LIBERTO。对于选定的不良事件(ae)，使用了额外的上市后数据。使用多种流行病学来源对严重感染(si)和恶性肿瘤的发病率进行了背景分析。
结果截至数据截止日期(2020年1月)，临床试验中有5680名多发性硬化症(MS)患者接受了OCR(18,218患者年[PY]暴露)。每100 PY的ae发生率(95%置信区间)(248;246-251)，严重ae (7.3;7.0-7.7)，输液相关反应(25.9;25.1-26.6)，感染(76.2;74.9-77.4)与对照治疗期的3期试验相似。最常见的严重ae发生率，包括si (2.01;1.81-2.23)和恶性肿瘤(0.46;0.37-0.57)，与流行病学资料报道的范围一致。
讨论在临床试验中连续给予OCR长达7年，以及在现实环境中广泛使用超过3年，在异质MS人群中具有良好的可管理的安全性，没有出现安全问题。
证据分类该分析提供了III级证据，证明长期持续使用OCR治疗对RMS和PPMS患者具有一致且有利的安全性。由于使用OLE数据和历史对照，本研究被评为III类。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- 酒精度=
- 淋巴细胞绝对计数;
- 非洲国民大会=
- 绝对中性粒细胞计数;
- 提单=
- 基线;
- CI=
- 置信区间;
- CTP=
- 控制治疗期;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- 呃=
- 雌激素受体;
- 干扰素=
- 干扰素;
- 搞笑=
- 免疫球蛋白;
- IRR=
- 输注相关的反应;
- LLN=
- 正常下限;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- NK=
- 自然杀伤细胞;
- NMSC=
- 非黑色素瘤皮肤癌;
- 光学字符识别=
- ocrelizumab;
- 奥立=
- 开放的扩展;
- PML=
- 进行性多灶性脑白质病;
- 项目组合管理系统=
- 原发性进行性多发性硬化;
- 公关=
- 孕激素受体;
- 脉宽调制=
- 多发性硬化症患者;
- PY=
- 白细胞数量;
- RMS=
- 复发性多发性硬化;
- SAE=
- 严重不良事件;
- 先见=
- 监测、流行病学和最终结果;
- 如果=
- 严重的感染;
- 先生=
- 标准化入射率;
- 泌尿道感染=
- 尿路感染;
- W12=
- 第12周
Ocrelizumab (OCR)是一种重组人源化单克隆抗体，可选择性地消耗表达cd20的B细胞，同时保留B细胞重建和先前存在的体液免疫能力。1，2OCR的安全性和有效性在2期和3期研究中得到了验证，这使得OCR被批准用于治疗复发性多发性硬化症(RMS)和原发性进行性多发性硬化症(PPMS)患者。3.，-，5这些试验的结果表明，OCR与几乎完全抑制新的脑MRI活动有关，与干扰素(IFN)-β-1a或安慰剂相比，残疾进展显著减少，与IFN-β-1a相比，复发活动显著降低。3.，-，5在长达7年的随访期间，OCR的临床益处被证明是持续的，早期开始OCR治疗的患者有更有利的残疾结局。6，7
在关键3期试验的对照治疗期(ctp)中，输注相关反应(IRRs)、呼吸道感染和尿路感染(uti)是与OCR相关的最常见不良事件(ae)。4，5，8在接受OCR治疗的患者中，恶性肿瘤的数量与对照组相比存在不平衡，主要是由于乳腺癌的发病率较高;总的来说，这些事件并不常见。4，5因此，有必要进行安全性监测，以了解多发性硬化症(PwMS)患者OCR的长期获益-风险概况。
在此，我们提供了截至2020年1月的11项临床试验中OCR治疗PwMS的综合安全性分析，为期长达7年，并报告了全球上市后监测的特别关注评估。
方法
试验设计，OCR曝光和数据截止
安全性分析基于2期和3期临床试验的对照治疗和相关开放标签延长(OLE)期间接受OCR的所有PwMS的综合数据，以及7项3b期试验(图1）.关于研究方法和设计的详细信息见补充材料和表1(可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.
(A)临床试验概况和患者暴露情况。(B)用于报告不同临床和实验室安全评估的分析人群。数据截止日期:2020年1月。患者接受ocrelizumab (OCR) 600mg静脉输注，每24周一次，第一次剂量分为两次300mg输注，间隔14天。例外的是ORATORIO的对照治疗期(CTP)，其中所有剂量均为300 mg的分次输注，以及2期试验，在1个治疗组中，第一次剂量被分成两次1000 mg的输注，间隔14天，然后在第24周再给一次1000 mg。在每次输注之前，患者接受静脉注射100mg甲基强的松龙(或同等药物)、静脉注射或口服抗组胺药和可选镇痛/解热药的预处理。术语“OCR全暴露”用于描述整个临床试验患者群体，而术语“3期CTP +开放标签扩展(OLE)”是指来自关键3期试验(OPERA 1、OPERA 2和ORATORIO)和各自OLE的患者群体。盒子根据安全措施、实验室措施、免疫球蛋白、T细胞和抗药物抗体水平措施所使用的人群进行颜色编码。一个阶段2。3.bOPERA 1和OPERA 2。4c清唱剧。5dLIBERTO是对cast、ENSEMBLE和conance的长期延伸研究。截至2020年1月，只有来自cast的患者被纳入LIBERTO (n = 439;患者-年[PY] = 1155)。ALC =绝对淋巴细胞计数;CTP =控制治疗期;NK =自然杀手;PMS =进行性多发性硬化症;原发性进行性多发性硬化;RMS =复发性多发性硬化;RRMS =复发缓解型多发性硬化。
临床试验暴露量是确定接受至少一剂OCR的患者。暴露时间包括到2020年1月3日的OCR治疗和随后的非治疗(安全随访)时间。术语“OCR全暴露”描述了整个临床试验患者群体，而“3期CTP+OLE”是指来自关键的3期试验(OPERA 1、OPERA 2和ORATORIO)和各自OLE (图1）.上市后数据截止日期为2020年7月31日(死亡、进行性多灶性白质脑病[PML]和女性乳腺癌)。
临床和实验室安全评估和统计分析
安全结果包括不良事件、严重不良事件(SAEs)和导致停药的不良事件，按照监管活动医学词典(版本18.0至22.1)进行监测和编码。使用了确定严重性和严重程度的标准标准。为了解释不同的暴露时间，给出了每100病人年(PY)的ae率。除恶性肿瘤外，同一AE在1例患者中多次发生计数。95%置信区间(ci)的计算采用基于泊松分布的精确方法。有关临床和实验室安全评估的更多详细信息，请参阅补充材料(可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.
标准方案批准，注册和患者同意
协议(ClinicalTrials.gov标识符数字NCT00676715，NCT01247324，NCT01412333，NCT01194570，NCT02545868，NCT02637856，NCT02861014，NCT02688985，NCT03085810，NCT03523858,NCT03599245)由相关机构审查委员会/伦理委员会批准。所有患者均提供书面知情同意书。
证据分类
该分析提供了III级证据，证明长期持续使用OCR治疗对RMS和PPMS患者具有一致且有利的安全性。由于使用OLE数据和历史对照，本研究被评为III类。
数据可用性
合格的研究人员可以获得个别患者水平的数据。有关申请访问的管理政策和程序的详细信息，请参阅补充材料(可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.
结果
患者群体和治疗暴露
截至2020年1月，共有5,680艘PwMS (RMS 4,376;PPMS 1,304)，治疗开始时的中位(范围)年龄为38.0(18-66)岁，在多个临床试验中接受了OCR，导致18,218 PY的暴露(图1）.其中，2092名PwMS患者在关键的3期试验中接受了OCR治疗(治疗开始时的中位年龄:RMS 38.0[18-58]岁;PPMS 47.0[20-59]年)，在长达7年的时间内占11,424 PY的暴露量。在全暴露人群中，50%的患者接受了≥5剂量的OCR, 28%的患者接受了≥10剂量的OCR。每次试验中患者在PY中的总暴露量见图1。截至2020年7月31日，全球估计有174,508名PwMS启动了OCR，其中167,684名在上市后经历中启动了OCR，估计暴露额为249,971日元。
ae概述
所有ae和sae
ae累积率(每100日元248枚);95% CI 246-251)和sae (7.3 / 100 PY;95% CI 7.0-7.7)，暴露于OCR长达7年的所有RMS或PPMS患者(N = 5680)的发生率与3期试验ctp期间观察到的发生率保持一致(表1）.
因不良反应而停止治疗
在长达7年的时间里，因ae而停止治疗的患者比例为3.19% (n = 181/5,680例患者)。对于接受安慰剂或IFN-β-1a治疗的患者，在长达3年的CTP期间，发生率分别为3.35%和6.17%。恶性肿瘤(n = 40，强制停药)、IRRs (n = 33)(主要发生在第一次输注)和感染(n = 27，大多数不严重)是导致OCR全暴露人群停药的最常见ae(可从Dryad、表2、doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.
实验室测量
生物化学
未观察到药物性肝毒性(肝毒性和其他异常数据可从Dryad, table 3，doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.
淋巴细胞绝对计数(T细胞、B细胞和自然杀伤细胞)
在接受OCR治疗的患者中，平均绝对淋巴细胞计数(ALC)在基线(BL)和第12周(W12)之间下降了约15% (1.86 [BL]至1.57 [W12] × 10)9/L)， opera2 (1.85 [BL] ~ 1.54 [W12] × 109/L)， ORATORIO (1.88 [BL] ~ 1.55 [W12] × 10)9/ L)试验。这可能是由b细胞耗竭的药效学效应驱动的，因为平均/中位数ALC此后保持稳定，直到CTP结束(数据未显示)。
出现明显淋巴细胞减少发作的患者比例(ALC <0.7 × 109/L)在OPERA中为5.3% (OCR) vs 12.8% (IFN-β-1a)，在ORATORIO中为6.8% (OCR) vs 5.0%(安慰剂)，但没有ALC <0.2 × 10的发作9/L(4级)在OCR治疗的患者中有报道。最显著的淋巴细胞减少发作是单次发生(OPERA: 76.4%;清唱剧:71.1%)，没有持续或复制。
T淋巴细胞
流式细胞术分析显示CD3降低≤6%+关键3期临床试验中ocr治疗患者第2周的t细胞群。这可能是由CD8的减少引起的+t细胞水平，因为CD4细胞只有很小的变化+在整个ctp中观察t细胞水平。在3期临床试验的ole期间，CD3+CD4+和CD3+CD8+t细胞计数逐渐恢复到基线水平(图2、C和D;图1[来源:Dryad，doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn])。
数据截止日期:2020年1月。合并OPERA研究(A)和ORATORIO研究(B)的CTP和OLE期间血清IgG水平从基线(BL)的变化。CD3的变化+合并OPERA研究(C)和ORATORIO研究(D)从BL到CTP和OLE期的t细胞水平。免疫球蛋白(Ig)水平<正常(LLN)的患者比例的数据仅显示到312周，因为336周的数据还不成熟。由于数据不成熟，未显示第336周t细胞水平变化的数据。在IgG水平< LLN的OPERA人群中，随机分配到ocrelizumab (OCR)的患者比例在96%周时为1.5%，在312周时为7.7% (OCR/OCR数据)。同样，在IgG水平< LLN的ORATORIO人群中，随机分配到OCR的患者比例在120周时为1.1%，在312周时为5.1% (OCR/OCR数据)。一个在接受干扰素(IFN)治疗的患者中，观察到血清IgG水平在2年期间升高。这与之前其他研究小组的发现一致。10CD =分化簇;CI =置信区间;PBO =安慰剂;RMS =复发性多发性硬化。
自然杀伤细胞
在关键3期试验的CTP期间，OCR治疗对自然杀伤(NK;CD16+CD56+)细胞计数，与安慰剂组PPMS患者观察到的水平大致相似(可从Dryad, ettable 4，doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.相比之下，IFN-β-1a治疗导致NK细胞计数下降至96周。
绝对中性粒细胞计数
在关键3期试验的整个CTP期间，平均中性粒细胞水平保持在正常下限(LLN)以上并保持稳定。明显中性粒细胞减少的患者比例，定义为绝对中性粒细胞计数(ANC) <1.5 × 109/L, OPERA组为4.4% (OCR) vs 18.2% (IFN-β-1a)， ORATORIO组为4.6% (OCR) vs 1.7%(安慰剂)。OCR组中最显著的中性粒细胞减少发作是单次发生(OPERA: 68.3%;清唱剧:73.1%)，没有持续或复制。
截至2020年1月，在OCR全暴露人群中报告了9例严重中性粒细胞减少病例(n = 5680例;18218 PY)。7例患者有感染症状(最常见的是咽炎)，2例无症状。在4例中性粒细胞减少症患者中，需要使用粒细胞集落刺激因子(非格拉西汀)进行特异性治疗。9例患者均痊愈(中位[范围]10[3-61]天)，所有患者均保持OCR治疗。
免疫球蛋白
在长达7年的OCR治疗期间，OPERA人群的血清免疫球蛋白M水平平均绝对降低- 0.78 g/L(平均相对降低55.8%)，其特点是第一年下降较快，随后下降较慢(来自Dryad，图2)。doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.血清免疫球蛋白G (IgG)水平以每年- 0.33 G /L(每年- 2.99%)的平均速度下降(图2一个）.免疫球蛋白A (IgA)水平也有类似的变化轨迹(可从Dryad，图2，doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.ORATORIO人群血清免疫球蛋白(Ig)的时间演化与OPERA人群(图2 b;图2[来源:Dryad，doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn])。
感染
所有感染
总感染率(每100日元76.2例;在长达7年的OCR全暴露人群中，95% CI 74.9-77.4)与第三期ctp期间观察到的发生率保持一致。在此期间，OCR组和对照组都经常报告感染，非严重上呼吸道感染(主要是鼻咽炎)和尿路感染(表1）.在长达7年的时间里，这些仍然是OCR全暴露人群中最常见的感染类型(表1）.
严重的感染
在长达7年的时间里，RMS全暴露和PPMS全暴露人群的严重感染率(si)随时间波动，但没有显示出有意义的年度变化。在PPMS患者中，si的发生率仍高于RMS (图3一）.在长达7年的时间里，全暴露于OCR的人群中SIs的发病率并不多见，发生率为2.01 / 100 PY(95%可信区间1.81-2.23)(表1）.
数据截止日期:2020年1月。(A) ocrelizumab (OCR)治疗的复发性多发性硬化症(RMS)或原发性进行性多发性硬化症(PPMS)患者在长达7年的对照治疗期(CTP)和相关的2期和3期研究的开放标签延长(OLE)期间的年严重感染发生率(si)，包括最初随机分配到比较物(干扰素[IFN]-β-1a或安慰剂[PBO])的患者，他们切换到开放标签OCR治疗，加上VELOCE, CHORDS，铸造、双簧管、合奏、辅音(仅限PPMS全曝光)和LIBERTO (n = 5,680;18218例患者年[PY])。显示ctp期间接受PBO(灰色)或IFN-β-1a(紫色)治疗的患者的si年发生率。由于ORATORIO的事件驱动设计，一些患者持续PBO长达4年。(B)在3期试验(OPERA 1、OPERA 2和ORATORIO)的CTP和相关OLE期间接受任何剂量OCR的患者中，与免疫球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白M (IgM)和免疫球蛋白A (IgA)值高于或低于各自正常(LLN)的下限值相关的SIs率。CI =置信区间。
OCR全暴露人群中最常见的si是uti (0.30;95% CI 0.23-0.39)，肺炎(0.30;95% CI 0.22-0.39)，蜂窝织炎(0.14;95% ci 0.09-0.21)。严重的疱疹病毒相关感染不常见(多皮肤带状疱疹，n = 2;生殖器疱疹，n = 2;单纯疱疹，n = 1;疱疹性角膜炎，n = 1;0.03 / 100 PY [95% CI 0.01-0.07];其发病率稳定至7年)。 These patients were hospitalized, no cases were life-threatening, and all resolved within the expected clinical course (12–22 days).
在OCR全暴露人群中未报告乙型肝炎病毒感染再激活、不明原因发热、隐球菌病、曲霉病、李斯特菌病、弓形虫病或巨细胞病毒感染病例。
截至2020年7月31日，临床试验中未报告PML病例。确诊(确诊)9例11临床试验之外报告了PML病例，其中8例报告为结转病例。其他细节已在前面介绍过12可以在表5中找到(可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.
大多数si无后遗症(93.2%;342/367 SIs)在预期临床病程内(57.7%持续≤14天[206/357缓解SIs];79.6%持续时间≤28天[284/357个si])。因SIs而中断OCR的患者并不多见(14/5,680[0.25%]例)。
SIs与淋巴细胞或中性粒细胞水平的关系
在3期CTP+OLE人群中(n = 2092，暴露时间长达7年)，低淋巴细胞水平(ALC <0.91 × 109/L)和si发生率(ALC < LLN发作时3.17 / 100 PY [95% CI 1.96-4.84] vs ALC≥LLN发作时2.23 / 100 PY [95% CI 1.95-2.53])。低中性粒细胞水平(ANC <1.96 × 10)之间无相关性9/L)和si发生率(ANC < LLN发作期间2.02 / 100 PY [95% CI 0.74-4.39] vs ANC≥LLN发作期间2.29 / 100 PY [95% CI 2.02 - 2.59])。
SIs和Ig水平之间的关系
在3期CTP+OLE人群中，观察到IgG水平降低(IgG <5.65 g/L)与SIs发生率升高之间的相关性(图3 b）.在持续接受OCR治疗达7年的2092例患者中，15例(0.7%)患者在IgG < LLN时发生SI。IgG < LLN发作期间观察到的SIs的类型、严重程度、持续时间和结果(n = 20, 15例患者)与ocr治疗患者观察到的总体SIs一致。所有事件都得到解决，所有患者继续进行OCR(数据来自Dryad，表6)。doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.
恶性肿瘤和女性乳腺癌
在长达7年的时间里，OCR全暴露人群中所有恶性肿瘤(包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC])的粗发病率为0.46 / 100 PY (95% CI 0.37-0.57) (表1）.所有恶性肿瘤和女性乳腺癌的年粗发病率波动，并不表明存在因果或时间依赖/累积剂量依赖的暴露效应(图4,A和B）.
数据截止日期:2020年1月。包括在2期和3期研究的对照治疗期(CTP)和相关的开放标签延长(OLE)期间接受任何剂量OCR的患者，包括最初随机分配到比较剂(干扰素[IFN]-β-1a或安慰剂)的患者，他们切换到开放标签OCR治疗，加上VELOCE, CHORDS, CASTING, OBOE, ENSEMBLE，辅音和LIBERTO。(A) 1-7年所有恶性肿瘤的粗发病率，包括非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。截至2020年1月，OCR全暴露人群中所有恶性肿瘤(包括NMSC)的粗发病率:0.46(0.37-0.57)。(B) 1-7岁女性乳腺癌的粗发病率。所有恶性肿瘤和女性乳腺癌的年粗发病率数据显示至第7年。由于暴露有限(女性乳腺癌543例患者年[PY])，第7年数据不成熟。AE =不良事件;CI =置信区间。
还对所有恶性肿瘤和女性乳腺癌的发病率进行了标准化(见补充材料，可从Dryad获得)。doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.NMSC病例被排除在OCR全暴露人群和丹麦MS注册表之外，以便与美国一般人群(监测、流行病学和最终结果[SEER]数据库)进行比较。NMSC标准化率(0.20 / 100 PY [95% CI 0.11-0.38])保持稳定，与流行病学参考(0.19 / 100 PY [95% CI 0.15-0.24])一致。13
在长达7年的时间里，所有恶性肿瘤(不包括NMSC)的年龄和性别标准化发病率为0.23 / 100 PY (95% CI 0.15-0.39)，女性乳腺癌的年龄标准化发病率为0.13 / 100 PY (95% CI 0.08-0.32) (图5,A和B）.计算的标准化发病率(SIRs)表明，与典型的多发性硬化症人群或一般人群相比，OCR全暴露人群中所有恶性肿瘤的发病率没有明显增加(图5一个）.与典型的多发性硬化症人群(丹麦)相比，接受OCR治疗的女性乳腺癌的风险没有增加，与普通人群(SEER)相比，风险没有显著增加(图5 b）.
一个采用直接标准化方法推导出每100患者年(PY)的标准化发病率(95%置信区间[CI])，该方法适用于美国人口(2010年人口普查)的年龄性别特异性发病率，并限制MS临床试验的年龄范围(15-59岁)。对于所有恶性肿瘤，非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)病例被排除在ocrelizumab (OCR)全暴露人群和丹麦MS注册表之外，以便与SEER数据库进行比较。b标准化发生率(SIR)(泊松分布95% CI)以观察事件数/期望事件数计算。对于“ocr -比较”SIR，使用SEER数据库和丹麦MS注册表作为参考人群。“丹麦-比较”SIR采用SEER数据库作为参考人群。cOCR全暴露人群:数据代表了5680名患者的随访，随访时间约为7年(截至2020年1月)。d丹麦多发性硬化症登记处:数据代表1995年至2015年约10,000名患者的随访。44eSEER数据库:数据涵盖2000年至2016年约27.8%的美国人口(基于2010年人口普查)(可在:seer.cancer.gov）.
在全暴露于OCR的人群中，21名被诊断为乳腺癌的患者发病年龄中位数为49岁。大多数患者有个人或家族癌症史(n = 13/21)，目前或以前有吸烟史(n = 8/21)。浸润性导管癌是最常见的组织学表现，大多数乳腺癌雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)阳性(ER+ 15/21例;ER+ PR+ 13/21例患者)，与已知的乳腺癌流行病学一致14(可从Dryad，表7，doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.
在临床试验环境之外，截至2020年7月31日，美国上市后经验(总暴露量超过99,200 PY)中，女性乳腺癌的年龄标准化发病率为0.07 / 100 PY (95% CI 0.06-0.09)。没有迹象表明在美国现实环境中接受OCR治疗的女性乳腺癌发病率高于美国(SEER)普通人群(SIR 0.45 [95% CI 0.38-0.54])。
体液免疫
在3期试验的CTP期间，通过测量针对常见病毒和细菌抗原的特异性抗体滴度的变化，评估OCR对预先存在的细菌和病毒抗原的体液免疫的影响。在CTP结束时，OPERA和ORATORIO试验中对腮腺炎、风疹和水痘带状疱疹病毒具有保护滴度的患者比例总体上与基线没有变化(表2）.从基线抗体滴度的变化链球菌引起的肺炎与比较组在OPERA和ORATORIO (表2）.
反麻醉品的抗体
在6.5年的时间里观察到最小的免疫原性，共有24名患者在治疗中出现的抗药物抗体检测呈阳性(RMS: 1.0% [14/ 1427];PPMS 1.6% [10/635];欲了解更多细节，请参阅补充材料，可从Dryad，doi.org/10.5061/dryad.w3r2280qn）.
讨论
目前的分析对临床试验中连续使用OCR治疗的PwMS的长期安全性以及上市后治疗的更广泛人群进行了全面评估。在3期试验中，CTP中OCR报告的ae和sae的总体发生率与安慰剂或IFN-β-1a的报告相当。在整个2/3期临床试验中，OCR的安全性保持稳定，并且在另外7项研究中，在更异质的MS人群中使用OCR，以及在现实环境中。由于不良事件而停用OCR的患者比例较低，这表明OCR具有良好的长期耐受性，加上其持续的疗效，有助于在现实世界的队列中观察到高持久性。15，-，18临床试验中的死亡率仍然低于上市后环境中观察到的死亡率，以及在真实MS队列中观察到的预期死亡率(0.37-0.90 / 100 PY)。18，19值得注意的是，上市后患者往往年龄较大，病程较长，进行性MS比例较高，既往疾病改善治疗(dmt)和合并症数量较多。15
虽然IRRs是OCR中最常见的ae之一，但大多数患者没有经历过IRRs，并且大多数为轻度至中度，随着输注次数的减少而减少，并通过给予药物前治疗、调整输注速率和对症治疗得到有效管理。遵循适当的用药前方案，强制使用甲基强的松龙和抗组胺药，以及可选的止痛药。研究较短输注方案的结果也表明，缩短输注时间不会增加IRRs的发生率、模式或严重程度。20.，-，22这可能会改善患者的整体体验，优化输液诊所的资源。23
现实世界的研究表明，在治疗和未治疗的队列中，PwMS患者的感染风险均高于非ms对照组。24，25在接受OCR治疗的患者中，感染是最常见的ae报告之一。然而，与对照组相比，ocr治疗患者的si发生率在数值上较低。此外，随着时间的推移，这些比率在PPMS患者中保持稳定，只有很小的波动，并且与特征明确的MS登记处报告的感染相关住院率一致。26，27尿路感染、肺炎和蜂窝织炎是最常见的si，在现实世界的MS队列中也观察到这种模式。24这表明在ocr治疗的患者中最常见的si类型与在PwMS中预期的si类型没有区别。疱疹是一种独特的严重潜在机会性感染，但发病率仍然很低，与OCR的因果关系尚未确定。在ocr治疗的患者中观察到的大多数确诊PML病例被归类为结转病例28除一例78岁男性患者外，该患者既往患有病因不明的间歇性轻度淋巴细胞减少症，此前未接受任何其他dmt治疗。29尽管PML几乎只发生在免疫系统严重受损的患者身上，30.坊间报道的PML病例发生在有轻微或不明显免疫抑制的个体中，包括年龄相关的免疫衰老被确定为危险因素的老年患者。31，32
OCR对免疫系统的选择性作用可以解释为什么si的发生率在长达7年的时间里保持低水平和稳定。OCR对先天免疫系统和适应性免疫系统的影响不同。中性粒细胞水平的变化大多是短暂的，似乎在生物学变异性的范围内，OCR组(OPERA组:14.7%，ORATORIO组:12.9%)和安慰剂组(ORATORIO组:10.0%)中性粒细胞减少患者的比例相似。严重中性粒细胞减少的病例仍然不常见，不限制治疗，重要的是，与SIs风险增加无关。这些发现，连同保存的NK细胞计数，表明OCR对先天免疫系统的影响有限。
对于适应性免疫系统，观察到初始循环淋巴细胞中位数计数略有下降，但随着持续治疗保持稳定。这可能是由CD20的快速和持续消耗所驱动的+B细胞，OCR最相关的药效学效应，但可能部分发生在CD3的消耗+CD20+细胞，占循环T细胞的3%-5%，33并且容易被OCR耗尽。34另外，淋巴组织中的b细胞耗竭可能会导致血液和淋巴结之间t细胞分布的稳态变化。然而，高度多样化的t细胞库仍然存在，这表明B细胞的抗原呈递是维持t细胞介导的适应性免疫所必需的。35此外，在7年观察期结束时，t细胞水平已恢复正常。
血清Ig水平的降低可能与OCR的作用机制有关。然而，在每6个月600毫克的给药方案中，即使在持续治疗7年后，大多数患者的Ig水平仍保持在正常范围内。大多数IgG水平低于LLN的患者处于最低基线IgG四分位数，尽管随着时间的推移观察到的相对降低在四分位数之间相似。36总体而言，基线年龄、体重指数、扩展残疾状态量表评分、疾病持续时间和既往dmt治疗情况在四分位数之间相似，而在女性中观察到较高的IgG水平。36这与众所周知的生理性别差异一致。37观察到IgG水平降低与SIs发生率之间存在明显的关联，但这些感染的类型、严重程度、持续时间和结果与接受OCR治疗的总体人群和一般MS人群相似。值得注意的是，其他危险因素，如年龄、体重指数、合并症、残疾水平和以前接受过其他dmt治疗24，25，38可能影响SIs的风险;这些因素在ocr治疗人群中的相对重要性将在其他地方报道(手稿正在准备中)。
尽管观察到血清IgG水平下降，但对某些常见病毒(腮腺炎、风疹、水痘带状疱疹病毒)和细菌(肺炎链球菌)抗原保存了大约2年。在VELOCE研究中也评估了OCR对临床相关疫苗的体液反应的影响，表明尽管外周b细胞耗竭，但接受OCR治疗的患者对临床相关疫苗和新抗原产生了尽管减弱的体液反应。39部分原因可能是脾脏和其他组织中大量存在的组织常驻记忆B细胞可能没有完全耗尽。40最近对健康器官供体组织中B系细胞的分析揭示了血液和组织之间的组织特异性差异和不一致性;血液水平似乎不能预测记忆b细胞区室在任何组织中的频率和Ig同型，血液与脾脏也不平衡。41
接种疫苗是降低某些传染病风险的一个重要途径。各国的建议可能有所不同，但根据美国神经病学学会的最新指导，首页42需要接种疫苗的患者应分别在OCR开始前至少4周和2周用活疫苗或非活疫苗完成免疫接种。8这样的时间框架允许体液反应发生，同时遵守与活疫苗有关的安全考虑。非活疫苗(如年度季节性流感)也被推荐用于接受OCR治疗的患者，理想情况下应在下一次计划剂量前4周接种，类似于其他b细胞消耗疗法的建议。43根据VELOCE的研究，对于需要两剂的非活疫苗，如2019冠状病毒病(COVID-19)疫苗，第一剂应在上一次OCR输注后12周左右注射，第二剂应在下一次预定的OCR输注前4周(最迟)注射。39
总体临床项目的恶性肿瘤和女性乳腺癌发病率分析以及其他上市后数据显示，与匹配的参考MS和普通人群相比，风险没有增加44，45或者是时间依赖的曝光效应。这些结果与其他抗cd20疗法(如利妥昔单抗)的发现是一致的，后者显示不容易发生第二原发恶性肿瘤。46考虑到临床试验人群在识别罕见事件方面的固有局限性，以及上市后环境中潜在的少报，需要更多的数据。批准后的安全性研究(CONFIDENCE、MANUSCRIPT、VERISMO)将对大约9000名新接受ocr治疗的患者进行随访，以了解长期安全性，特别是恶性肿瘤的潜在风险。47
最后，与其他用于治疗多发性硬化症的人源化单克隆抗体相比48，49与完全人单克隆抗体类似，50用OCR观察到的免疫原性很少，而且大多是短暂的，因此支持长期使用。
这种综合的一般安全性分析有一定的局限性。由于缺乏对照组，ole和3b期研究的性质限制了结论。尽管相对于CTP而言，OLE期间ae的总体发生率和模式的稳定性提供了一个比较参考，但不能排除因少报而导致的反应偏差。对于恶性肿瘤、致命结局和si等不良事件，使用MS登记和上市后来源的数据可以进一步了解发病率的背景，尽管由于人群可能存在差异，可能存在选择偏差。此外，上市后潜在的少报可能会导致进一步的偏倚;然而，更严重的ae病例经常被报道。在随访时间较长的研究中，损耗偏差也是一个公认的局限性，但停药率仍然很低，超过90%的完成ctp的患者进入了长期延长期。6，7
总之，这些结果表明，连续服用OCR长达7年与有利且可控的安全性相关。在异质性MS人群中(在最近的临床试验和现实环境中)，没有出现新的安全性问题，包括早期未接受治疗的复发-缓解型多发性硬化症患者，先前接受过其他DMT治疗的RMS患者，以及年龄较大、残疾程度较高、DMT病史较长、合并症较多的活动性继发性进行性多发性硬化症或PPMS患者。长期随访和上市后研究将继续监测越来越多的患者使用OCR长期治疗的安全性。
研究资金
这项工作得到了F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland的财政支持，用于研究和发表手稿。
信息披露
S.L. Hauser是Neurona的董事会成员，也是Alector、Annexon、Accure和Molecular Stethoscope的科学顾问委员会成员，并获得了F. Hoffmann-La Roche Ltd和Novartis的差旅报销和写作协助，用于cd20相关的会议和演讲。L. Kappos的机构(巴塞尔大学医院)在过去3年里获得了来自Actelion、Allergan、Almirall、Baxalta、Bayer、Biogen、Celgene/Receptos、CSL-Behring、Desitin、Excemed、Eisai、Genzyme、日本烟草、默克、Minoryx、诺华、辉瑞、F. Hoffmann-La Roche Ltd、赛诺菲安万特、Santhera和Teva的研究支持，并专门用于该部门指导委员会、咨询委员会、咨询费用和教育活动支持。Neurostatus-UHB产品的许可费;巴塞尔多发性硬化症中心的研究得到了拜耳、百健、诺华、瑞士多发性硬化症协会、瑞士国家研究基金会、Innosuisse、欧盟和罗氏研究基金会的资助。X. Montalban接受科学会议的演讲酬金和差旅费，并在过去3年中担任临床试验指导委员会成员或参与临床试验咨询委员会，包括Actelion、Alexion、Bayer、Biogen、Celgene、EMD Serono、EXCEMED、Genzyme、MedDay、Merck、MSIF、Nervgen、NMSS、Novartis、Roche、Sanofi-Genzyme、Teva Pharmaceutical和TG Therapeutics。L. Craveiro是F. Hoffmann-La Roche Ltd.的员工和股东。C. Chognot是F. Hoffmann-La Roche Ltd.的雇员。在完成与此手稿相关的工作期间，R. Hughes是F. Hoffmann-La Roche Ltd的雇员。在完成与本手稿相关的工作期间，H. Koendgen是F. Hoffmann-La Roche Ltd的员工和股东。N. Pasquarelli是F. Hoffmann-La Roche Ltd.的员工和股东。 A. Pradhan is an employee of Genentech, Inc. K. Prajapati has received consulting fees from F. Hoffmann-La Roche Ltd for statistical assistance and is an employee of IQVIA Solutions Inc. J.S. Wolinsky has received personal compensation for consulting, serving on a scientific advisory board, speaking, or other activities with Avotres, Brainstorm Cell Therapeutics, Cleveland Clinic Foundation, EMD Serono, MedDay Pharmaceuticals, NervGen Pharma Corp., Novartis, Roche/Genentech, Sanofi Genzyme, and University of Alabama; royalties are received for outlicensed monoclonal antibodies through UTHealth from Millipore Corporation. Go to首页Neurology.org/N完整的信息披露。
鸣谢
作者感谢Erwan Muros-Le Rouzic，公共卫生硕士;安妮特·索特博士;Kocho Fitovski，医学博士;Steve Matsuoka, PharmD;克里斯蒂安·穆勒博士;以及David Wormser博士，感谢他们对这项工作的贡献;还有病人，他们的家人，以及参与这项试验的研究人员。本研究由瑞士巴塞尔的F. Hoffmann-La Roche有限公司资助。英国“清晰科学”的Heather Latimer根据作者的意见撰写了手稿的初稿，该手稿由F. Hoffmann-La Roche有限公司资助。作者对稿件拥有完全的编辑控制权，并对所有内容提供最终批准。 Statistical Analysis performed by: Kalpesh Prajapati, MSc, MPhil, IQVIA Solutions Inc., Amsterdam, the Netherlands.
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
R. Hughes和H. Koendgen是F. Hoffmann-La Roche Ltd.的雇员，在完成与本手稿相关的工作期间。
文章处理费由F. Hoffmann-La Roche Ltd.资助。
编辑、页面751
证据类别:NPub.org/coe
- 收到了2021年1月15日。
- 接受最终形式2021年7月29日。
- 版权所有©2021作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。首页
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