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2021年12月07日gydF4y2Ba ;97 (23)gydF4y2Ba 金博宝手机版官网首页 开放获取gydF4y2Ba

DNA甲基化和蛋白质标记的慢性炎症及其对大脑和认知老化gydF4y2Ba

埃莉诺L.S. ConolegydF4y2Ba,gydF4y2Ba安娜·j·史蒂文森gydF4y2Ba,gydF4y2Ba苏珊娜穆尼奥斯ManiegagydF4y2Ba,gydF4y2Ba莎拉·e·哈里斯gydF4y2Ba,gydF4y2Ba克莱尔绿色gydF4y2Ba,gydF4y2Ba玛丽亚·德尔·c·巴尔德斯埃尔南德斯gydF4y2Ba,gydF4y2Ba马修·a·哈里斯gydF4y2Ba,gydF4y2Ba马克·e·廷gydF4y2Ba,gydF4y2Ba乔安娜·m·WardlawgydF4y2Ba,gydF4y2Ba伊恩·j .宝贝儿gydF4y2Ba,gydF4y2Ba薇罗尼卡·e·米隆gydF4y2Ba,gydF4y2Ba希瑟·c·惠利gydF4y2Ba,gydF4y2Ba里卡多。e . MarionigydF4y2Ba,gydF4y2Ba西蒙·r·考克斯gydF4y2Ba
第一次出版gydF4y2Ba2021年11月17日,gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012997gydF4y2Ba
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文摘gydF4y2Ba

背景和目标gydF4y2Ba探讨慢性炎症与认知老化相比之下的表观遗传和血清c反应蛋白的生物标志物及其协会与神经影像学和认知的结果。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba在基线,参与者(n = 521)认知正常,约73岁(平均72.4,标准差0.716),并且有炎症,血管危险(心血管疾病史、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、体重指数),和神经影像数据(结构和扩散磁共振成像)。基线炎症状态是由一个传统的量化衡量外围inflammation-serum c反应蛋白(CRP)——一个后生测量(CRP)的DNA甲基化(DNAm)签名。线性模型被用来检查inflammation-brain卫生协会;中介分析审问慢性炎症之间的关系,大脑结构和认知功能。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba我们证明DNAm CRP明显显示(平均6.4倍)对大脑健康状况比血清CRP。DNAm c反应蛋白与总脑容量(β=−0.197,95%可信区间[CI]−0.28−0.12,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 8.42×10gydF4y2Ba−6gydF4y2Ba)、灰质体积(β=−0.200,95% CI 0.28−−0.12,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 1.66×10gydF4y2Ba−5gydF4y2Ba)和白质体积(β=−0.150,95% CI 0.23−−0.07,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 0.001)和地区脑萎缩。我们还发现DNAm CRP有逆与全球和特定领域(速度、视觉空间的和内存)认知功能和大脑结构部分介导这个CRP-cognitive协会(高达29.7%),依赖于生活方式和健康因素。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba这些结果支持假设慢性炎症可能导致大脑神经退行性变化,形成不同的认知能力在以后的生活和突出的潜力DNAm代理索引慢性炎症状态。gydF4y2Ba

证据的分类gydF4y2Ba本研究二类提供证据证明DNAm签名c反应蛋白水平与大脑健康密切相关的结果比血清CRP水平。gydF4y2Ba

术语表gydF4y2Ba

广告gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
阿尔茨海默病gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
身体质量指数gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
身体质量指数gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
CFIgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
比较适合指数gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
CIgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
置信区间gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
c反应蛋白gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
c反应蛋白gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
化学汽相淀积gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
心血管疾病gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
dMRIgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
扩散磁共振成像gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
DNAmgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
DNA甲基化gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
ewagydF4y2Ba=gydF4y2Ba
epigenome-wide关联研究gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
罗斯福gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
错误发现率gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
女朋友gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
一般认知能力gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
联合会gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
一般分数各向异性gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
通用汽车gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
灰质gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
gMDgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
一般平均扩散系数gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
ICVgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
颅内体积gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
NAWMgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
正常白质gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
质量控制gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
质量控制gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
RMSEAgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
根均方误差近似gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
SRMRgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
标准化的均方根残留gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
结核病gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
大脑总gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
TLIgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
Tucker-Lewis指数gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
多联机gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
血管危险因素gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
WMgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
白质gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
研究负责人gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
白质hyperintensitygydF4y2Ba

低级系统慢性炎症已经成为一个标志和潜在的司机大脑衰老的个体差异。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba然而,尽管一直与痴呆、慢性炎症gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba研究在非门诊组调查周围炎症标记物显示差异对认知的结果gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba和尚未阐明大脑的大小和区域范围结构关联。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba

这种不一致的一个原因是没有标准为慢性炎症生物标记,迄今为止,许多研究依赖血液生物标志物c反应蛋白(CRP)等急性炎症。这种方法的一个重要的警告是假定从高度阶段蛋白质水平基线炎症状态,它受到的影响迅速和快速血浆浓度变化。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba这介绍了流行病学重要的噪声水平gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba(gydF4y2Ba图1 dgydF4y2Ba)和血清c反应蛋白的一些研究采取重复措施gydF4y2Ba12gydF4y2Ba或试图纠正within-person波动。更准确的反映可能来自一个表观遗传方法:DNA甲基化(DNAm)配置文件已确定在炎性疾病gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba和炎症相关的疾病的结果gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba理论提供更稳定的炎症。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba相同的群体在目前的研究中,DNAm代理的c反应蛋白表现出更大的纵向稳定性和比血清CRP水平与认知功能关系更紧密。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba 随着年龄的增加,慢性炎症可能导致认知能力差异gydF4y2Ba

(一)示意图展示寿命曲线为慢性炎症。炎症负载往往会随着年龄的增加;生活方式、遗传和健康状况都可以影响易感性之间的慢性炎症和炎症水平的方差占个人。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba(B)慢性炎症可以衡量炎症蛋白质从血液样本,如血清和DNA甲基化(DNAm) c反应蛋白(CRP)的代理。(C)寿命曲线对认知能力概述如何有相当大的个人间的异质性在认知能力下降的速度和时间,有一些人比其他人更加速认知老化轨迹。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba炎症(D)轨迹LBC1936参与者各自得分随着年龄,概述在史蒂文森等,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba说明比较稳定DNAm炎症标记相比,血清CRP。gydF4y2Ba

这里,我们预测,DNAm签名的c反应蛋白对大脑健康结果将显示显著强于其血清学的同行。我们的目标是检查慢性炎症之间的关系,大脑结构和认知老化在一个大型社区的老年人样本。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

参与者gydF4y2Ba

1936洛锡安(LBC1936)由苏格兰人幸存的成员的心理调查1947人,1936年出生,生活在爱丁堡和周边地区(洛锡安)研究开始于2004年。招聘程序和协议的全部细节已经公布。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba参与者参加了4波的测试在晚年(平均年龄70、73、76、79年)作为调查的一部分认知老化的因素。在每一波,参与者采访和测试单独由一个训练有素的心理学家和研究护士在访问威康信托基金会临床研究机构(gydF4y2Bawtcrf.ed.ac.ukgydF4y2Ba),西方综合医院,英国爱丁堡。这次访问包括认知和其他心理评估、体格检查、广泛的历史,和血液分析。从波2起,神经影像数据也可以。gydF4y2Ba

当前的研究在慢性炎症是横断面(这里描述的所有变量是在2007年收集的,在波2 LBC1936研究)和地址如下主要研究问题:gydF4y2Ba

  1. 表观遗传是衡量炎症(DNAm CRP)显示关联的强度比血清CRP水平与大脑结构和功能吗?(II级证据)gydF4y2Ba

  2. 做一个后生炎症指标(DNAm CRP)显示更强的关联与白质(WM)组织比血清CRP水平?(II级证据)gydF4y2Ba

  3. 在多大程度上可以改变大脑结构解释炎症和认知能力之间的关系?(II级证据)gydF4y2Ba

参与者自由从基线神经退行性诊断和被排除在外,如果他们有一个自我报告的历史中风、帕金森病、阿尔茨海默病或细微精神状态检查有一个分数< 24,表明轻度认知障碍。我们也排除了参与者与血清c反应蛋白水平> 10 mg / L,提示急性感染或疾病在抽血的时候。排除后,共有521名参与者完成炎症、认知、神经成像,和相关的健康数据。更多细节数据的可用性和摩擦,明白了gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba和eTable 1 (gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba 一步一步的选择过程的流程图描述1936洛锡安(LBC1936)参与者包括在最终的样本进行数据分析gydF4y2Ba

CRP = c反应蛋白;CT =皮质厚度;简历=皮质体积;gFA =一般分数各向异性;通用=灰质;gMD =一般平均扩散系数;hsCRP =高敏c反应蛋白;MMSE =细微精神状态检查;NAWM =正常白质;QC =质量控制; TB = total brain volume; WMH = white matter hyperintensities.

脑成像数据gydF4y2Ba

结构和扩散张量成像MRI的收购和加工LBC1936根据开放获取协议进行。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba1.5 t通用标记HDx临床扫描仪(通用电气(General Electric)是用于收集结构T1(立体像素大小1×1×1.3毫米),T2(立体像素大小1×1×2毫米),T2 *(立体像素大小1×1×2毫米),和fluid-attenuated反演recovery-weighted图像(立体像素大小1×1×4毫米);核磁共振序列措施的完整细节,请参阅gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba在开放访问协议。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba本地处理和质量控制(QC)的皮质进行重建和分割使用FreeSurfer v5.1在t1卷。全脑成像信息采集、QC和变量用于分析详细补充eMethods (gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba

横断面血清CRP和DNAm c反应蛋白之间的关联与神经影像学和认知的结果gydF4y2Ba

CRP数据gydF4y2Ba

血清CRP测定全血样品使用高灵敏度测定(ELISA;研发系统)。gydF4y2Ba

DNAm准备和DNAm CRP评分gydF4y2Ba

全基因组DNAm测量在人类血液样本使用Illumina公司MethylationEPIC BeadChip在爱丁堡临床遗传学研究机构的核心;慢性炎症的表观遗传指标计算为每个参与者如前所述。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba短暂,DNAm CRP评分组装了每个参与者的第2波LBC1936;这是由加权综合评分的方法,基于一个荟萃分析发现(9组,n = 8863)和复制荟萃分析(4组,n = 4111) CRP-epigenome-wide协会研究(ewa)。188金宝慱官网下载gydF4y2Ba22gydF4y2Ba为7 CpG甲基化β值派生网站显示有最严重的血清CRP水平,然后乘以他们的标准化回归权重和加在一起。鉴于回归ewa的权重都是负的,更高的DNAm CRP评分(即。,接近0)对应于一个更高的炎症。相对权重的7论文认定包含在附加文档(eTable 2,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

认知能力数据gydF4y2Ba

所有参与者在LBC1936接受了详细的电池标准认知测试。从这些参与者得分3不同认知域(视觉空间能力、处理速度和口头记忆)和一般铃型认知能力评分(gydF4y2BaggydF4y2BafgydF4y2Ba)创建基于合身,分层结构方程模型在我们以前公布的测试工作gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba;有关认知测试和个人权重可以补充文档中找到(eTable 3,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

生活方式变量gydF4y2Ba

从先前的工作,看着血管危险因素的影响(多联机)认知老化,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba我们选择最相关的变量可供我们LBC1936队列可能影响或混淆炎症之间的关系,大脑健康和认知老化。生活方式变量包括身体质量指数(BMI;公斤/米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),由身高和体重计算出面试的时候(有关详细信息,请参阅eMethods),与相关变量自我报告健康和疾病历史:心血管疾病(CVD)历史,高血压、糖尿病、吸烟状态(编码为当前吸烟者[1]vs /交货不抽烟的人[0]),和酗酒(编码为饮酒者[1]vs nondrinker [0])。常规抗炎药物使用也收集在基线和编码药物[1]或不是药物[0]。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

统计分析R版本3.6.1 (gydF4y2Barproject.orggydF4y2Ba)。α为0.05为所有分析和结果修正为多个比较使用错误发现率(罗斯福)。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba标准化系数在促进协会的比较报告。血清CRP是对数转换的措施正确积极的偏态分布。白质hyperintensity(负责人)成交记录转换,它显示一个近似正态分布。所有全球MRI体积指标(总大脑(结核病),灰质(GM),正常WM NAWM,负责人被纠正为颅内卷(ICV)和表达了ICV的比率。体积大脑协会,协会之间的差异大小(血清CRP vs DNAm CRP协会)是使用威廉姆斯测试评估gydF4y2Ba33gydF4y2Ba为依赖组与重叠的相关性(gydF4y2Bacocor.indep.groups.overlapsgydF4y2Ba),实现“cocor”R包(gydF4y2Bacran.r-project.org/web/packages/cocor/cocor.pdfgydF4y2Ba)。我们确保模型显示可以接受低多重共线性(方差通货膨胀率确定使用“vif”“车”在R包;gydF4y2Bacran.r-project.org/web/packages/car/car.pdfgydF4y2Ba)。成对二元标记之间的关联进行了评估炎症、神经影像,利用皮尔森相关协变量和生活方式。所有模型都是根据年龄和性别进行调整。细节的个人分析如下。gydF4y2Ba

大脑体积对炎症gydF4y2Ba

线性回归模型来确定的比例表型方差解释DNAm c反应蛋白和血清c反应蛋白信号的确定这是独立为每个大脑健康表现型。逻辑回归进行了自我报告的疾病历史与二进制结果变量(疾病/不疾病)。gydF4y2Ba

大脑区域分析gydF4y2Ba

本地化DNAm CRP评分之间的关联和vertex-wise皮质体积,区域,和厚度进行了使用线性回归,控制了年龄,性别和ICV。我们使用了SurfStat MATLAB工具箱(gydF4y2Bamath.mcgill.ca /基斯/冲浪gydF4y2Bastat)矩阵实验室R2012a (MathWorks公司)。结果统计地图(gydF4y2BatgydF4y2Ba地图)修正为多个比较使用罗斯福的q值0.05在所有327684皮层表面的顶点。gydF4y2Ba

敏感性分析gydF4y2Ba

辅助mixed-effects模型包括交互条款(如炎症×年龄、×性炎症,炎症×抗炎药使用)调查慢性炎症的协会是否与大脑健康结果修改或困惑的年龄、性别、或使用抗炎药物(eTable 4,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。同样,我们完全调整模型中的协变量包括生活方式和健康(与年龄和性别)来确定个人方面的健康和生活方式影响了炎症与大脑健康协会的表型(eTable 5,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

中介分析gydF4y2Ba

我们跑中介分析在结构方程建模(SEM)框架使用R“lavaan”包(gydF4y2Bacran.r-project.org/web/packages/lavaan/lavaan.pdfgydF4y2Ba)。这同时c反应蛋白之间的关联特征,大脑和认知指标,还专门测试的假设,大脑结构部分和显著调解CRP和认知能力之间的关联。一个或多个中介模型(参见指定gydF4y2Ba图5中,得了gydF4y2Ba为例)。单一的中介模型提供的信息的比例CRP-cognitive协会归因于个人神经影像学指标。相比之下,在多个中介模型,大脑结构变量进入同时共变介质(看到路径图,gydF4y2Ba图5 cgydF4y2Ba)。这允许我们量化的比例差异CRP-cognitive协会大脑结构的唯一解释为每个方面(通用、NAWM,负责人,一般分数各向异性(gFA),一般平均扩散系数(gMD))。兴趣的主要估计这项研究的程度改变(中介)之间的直接路径(c c′)炎症措施(DNAm c反应蛋白或血清c反应蛋白)和认知能力(gydF4y2BaggydF4y2BafgydF4y2Ba处理速度或视觉空间能力的非文字记忆)从炎症的间接路径通过大脑认知能力结构包括(a×b)。c的一个重要中介路径(c′)是用统计学意义的间接影响。引导是用来计算标准错误。多比较被纠正的罗斯福修正。这些中介重新运行时占自我报告健康不变量:在模型1中,年龄和性别是协变量;在模型2中,他们年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、吸烟状态、酒精使用。占缺失的数据偏差,我们考虑所有可用的数据,使用完整信息极大似然估计。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba模型适合评估是基于均方误差近似(RMSEA),比较适合指数(CFI)标准化均方根残余(SRMR)和Tucker-Lewis指数(TLI)。我们认为可接受的模型适合当它尊重以下阈值:RMSEA≤0.05;SRMR≤0.06;CFI≥0.97;TLI≥0.95,推荐。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

数据分析在这项研究并不是公开的,因为它包含数据可能会影响参与者的同意和机密性,但可以通过数据访问请求的请求到洛锡安出生队列研究小组。gydF4y2Ba

标准协议的审批、登记和病人同意gydF4y2Ba

LBC1936伦理许可是来自苏格兰的多中心研究伦理委员会(MREC / 01/0/56)和洛锡安研究伦理委员会(LREC / 2003/2/29)。从所有参与者获得书面知情同意。取得所有必要的病人/参与者同意和适当的机构形式存档。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

DNAm CRP与全球和区域脑容量有关gydF4y2Ba

我们研究了521名符合条件的老年人(∼73岁;指gydF4y2Ba图2gydF4y2BaeTable 1,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba),看着表观遗传与血清炎症协会一系列神经影像学和认知措施(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。慢性炎症指数,表观遗传的CRP (DNAm CRP)组装为每个参与者(见方法)。DNAm CRP评分之间的相关性和血清日志(CRP)温和的(gydF4y2BargydF4y2Ba(CI) = 0.29, 95%置信区间0.28 - -0.4),和DNAm CRP评分呈强相关的血清CRP比任何一个综合论文认定。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba

我们发现高炎症负担,被DNAm CRP分数,与贫穷相关的认知和神经成像大脑健康结果(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。DNAm CRP明显表现出更大的(平均6.4倍)对大脑结构磁共振成像指标(包括全球通用和WM萎缩,贫穷WM显微组织,并增加负责人负担)比血清CRP。这些DNAm CRP-associated大脑结构变化是抗炎药使用,独立的年龄,或性(eTable 4,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。炎症负担较高的参与者平均有更大整体脑萎缩,与高DNAm CRP与低总脑容量(β=−0.197,95% CI 0.28−−0.12,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 8.42×10gydF4y2Ba−6gydF4y2Ba),通用卷(β=−0.200,95% CI 0.28−−0.12,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 1.66×10gydF4y2Ba−5gydF4y2Ba)和WM体积(β=−0.150,95% CI 0.23−−0.07,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 0.001)。协变量模型,包括额外的健康和生活方式(体重指数、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病和心血管疾病历史)减毒DNAm c反应蛋白之间的关系和大脑健康结果40% (eTable 5,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。其中,DNAm CRP WM措施之间的关联(负责人,NAWM)是最减毒(34% - -40%)。的生活方式和健康因素占,吸烟似乎已经衰减的影响最大(见补充eFigure 2,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

研究全球脑结构改变后,我们看着特定区域大脑皮质对炎症水平较高。我们发现区域异质性CRP措施和皮质之间的关联模式的指标:在额叶萎缩,前外侧和内侧颞叶与更高的DNAm c反应蛋白(gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba);炎症对大脑皮质厚度提出了补充文档(eFigure 1,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。总的来说,这些结果强调DNAm-CRP心腹皮质大脑特定区域的体积较低(外侧和内侧颞的大脑区域),这显示重叠与血清c反应蛋白和独特的方差(gydF4y2Ba图3 fgydF4y2Ba),DNAm CRP血清CRP评分以外的反映萎缩。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba DNAm CRP显示更强大和更广泛的关联比血清CRP与全球和地区的大脑结构gydF4y2Ba

区域皮质体积退化与血清c反应蛋白(CRP) (A, D)和DNA甲基化(DNAm) CRP (B, E) (n = 521)。颜色表示大小(t映射;上)和意义(Q值;底部)炎症之间的负面关系和大脑皮质体积。(C)比例衰减之间的重要关联DNAm-CRP和皮质体积也控制血清CRP。结合情节(F)显示了独立的贡献和重叠的空间范围(红色)在大脑皮层的基因位点,表现出错误发现率(罗斯福)—独特的联想同时建模血清(粉红色)和表观遗传(蓝色)炎症措施;结果修正对性别、年龄、和颅内体积。gydF4y2Ba

DNAm CRP与白质微结构在特定的白质束gydF4y2Ba

接下来,我们调查是否高DNAm CRP与低WM微观结构基于全球和区域扩散磁共振成像(dMRI)措施通过观察炎症对WM束部分各向异性和平均扩散系数。而血清CRP-dMRI协会是零在所有情况下(所有gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba> 0.089)(eTables 6 - 7,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba),高DNAm CRP评分预测总体低联合会(β=−0.162,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 6.94×10gydF4y2Ba−4gydF4y2Ba)和更高的gMD(β= 0.124,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 0.010)。为特定的WM大片,最强的关联被弓状纤维束和钩状的纤维束,较低的FA和更高的MD DNAm较高的c反应蛋白(见gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba;eTables 6 - 7,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。为全球的WM系统完整性(gFA gMD),占协变量健康和生活方式没有显著改变的大小或意义这些协会(eTable 5,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba);然而,在个人的层面上WM大片,DNAm c反应蛋白之间的关系和FA和MD减时的生活方式因素包含在模型(eTables 8 - 9,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba);这是补充说明eFigure 3 (gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba DNA甲基化c反应蛋白与脑白质微观结构在特定的白质束gydF4y2Ba

(A)的标准化回归系数之间的关联白质tract-averaged分数各向异性(FA);左)和平均扩散系数(医学博士;右)。酒吧展示标准化系数和标准错误。星号表示,协会明显更大的DNA甲基化比血清(*gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05,* *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01)。(B)说明各自的白质束测量使用概率附近tractography LBC1936的一项研究的参与者。gydF4y2Ba

大脑结构部分介导协会DNAm CRP与认知能力gydF4y2Ba

随着更高的DNAm CRP水平降低认知能力在这里(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba),在此之前,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba我们量化的程度的大脑结构差异导致inflammation-cognition协会,和这方面显示了强大的独特贡献这一关系使用SEM框架。所有变量之间的二元关系(炎症、大脑结构、认知能力和生活方式措施)提供了eTable 10 (gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。而结核病体积,通用汽车体积,NAWM体积,负责人都成为重要的介质体积单SEM模型(比例衰减14% - -21%;eTable 11日gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba),多个中介模型被用来测试的每个全局MRI指标作出了独特贡献相同的中介协会(gydF4y2Ba图5 dgydF4y2Ba;eTable 12日gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。这里,MRI的总和措施显著介导DNAm CRP和一般认知能力之间的关系(β=−0.047−0.076−0.018,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 0.002;衰减比例29.7%)。独特的贡献,这对于NAWM方差最大体积(β=−0.03−0.053−0.023,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 0.012),这表明WM的损失可能导致炎症反应的差异在老年认知功能。个人的认知领域,处理速度是最显著的总和MRI指标(β=−0.058−0.090−0.027,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 0.001;衰减比例41%)。再次,NAWM成为最大的独特贡献这个方差(β=−0.037−0.053−0.007,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 0.006;eTable 13 (gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba])。同样的,视觉空间能力的显著的总和MRI指标(β=−0.036−0.063−0.010,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 0.013;衰减37%),NAWM占最大的独特贡献这一效应(β=−0.030−0.063−0.010,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 0.012)。而非文字记忆显著的总和MRI指标(β=−0.031−0.057−0.007,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 0.026;衰减比例33%),没有明显的贡献个人MRI指标(eTables 12 - 13,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图5gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba 大脑结构部分介导协会DNAm CRP与认知能力gydF4y2Ba

上面板(A, B)显示单一的中介模型,底板(C, D)显示多个中介模型。(一)模型1结构方程模型路径图显示在模型1中,DNA甲基化之间的关系(DNAm) c反应蛋白(CRP)和一般认知能力(路径c)明显和部分由正常白质体积(路径ab =−0.033,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001),c路径衰减了21%(路径c′)和(c) 29.7%由多个MRI变量(ab =−0.047,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.002)。(B)单一中介间接影响的大小和标准误差模型。(D)多个中介模型间接影响大小和标准误差。光条显示模型1(协变量包括年龄和性别),黑暗酒吧展示模型2,其中包含额外的健康协变量(年龄+性别+身体质量指数(BMI) +高血压+吸烟状态+酒精使用+ +糖尿病心血管疾病(CVD)历史);*gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05;* *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01。gydF4y2BaggydF4y2BafgydF4y2Ba=一般认知能力;gFA =一般分数各向异性;通用=灰质;gMD =一般平均扩散系数;NAWM =正常白质;研究负责人。=白质高密度gydF4y2Ba

最后,的生活方式和健康协变量模型,没有大脑结构的方面仍然是一个重要的中介DNAm CRP和一般认知能力之间的关联(βgydF4y2Ba中介gydF4y2Ba=−0.023−0.049到0.003,gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba= 0.167(见gydF4y2Ba图5gydF4y2BaeTables 11 - 12,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)或任何个人的认知领域(eTable 12日gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

直到最近,才出现了推动集成multi-omics方法更好的描述慢性炎症。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2BaDNAm概要文件可以作为有前途的外围生物标志物对认知老化人口水平差异,考虑到他们在短期内相对稳定,和他们共同调制由遗传和生活方式的特征。在其他地方,DNAm炎症标记物已经证明信息预测一系列与年龄相关的健康结果,从心血管疾病到抑郁症,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba但是很少有研究应用同样的方法在健康人群认知老化的差异。由于慢性炎症被认为是一个阴险的,累积的,认知老化,常常未被发现的原因,gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba这种表观遗传标记的重要性可能是他们的效用指数炎症负载比阶段蛋白质更大的可靠性措施。在这项研究中,DNAm CRP更强劲与一系列相关的认知和神经影像学指标比血清c反应蛋白,支持我们最初的假设。我们发现DNAm CRP对大脑结构显示一直强于血清c反应蛋白(平均6.4倍大),这些协会并不在大脑皮层区域均匀,这部分大脑结构的特定方面调解(29.7%)之间的关联一个后生签名c反应蛋白和认知功能。我们的结果突出表观遗传的索引方法的潜在的炎症在人口群,表明慢性炎症可能导致局部和全球的大脑结构变化背后的差异认知老化。gydF4y2Ba

我们发现区域异质性CRP措施和皮质之间的关联模式的指标,表明微分地区易受慢性炎症。gydF4y2Ba

减少大脑额叶皮质体积和厚度,前外侧和内侧颞叶与DNAm CRP增高有关。一致,先前的研究报告结构变化与炎症标记物在时间和额叶皮质。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba萎缩在这些地区与认知能力下降,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba促炎受体分布和微分模式可能是为什么一些大脑区域比其他人更容易受到炎症。例如,在阿尔茨海默病(AD)患者促炎细胞因子受体密度和表达是增加神经退化的地区,包括内侧额叶和颞叶皮层。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba更高的炎症水平也与动脉粥样硬化的进展有关,与证据微分CRP的影响在不同的床上的动脉供应大脑。gydF4y2Ba39gydF4y2Ba,gydF4y2Ba40gydF4y2Ba这些发现表明,炎症介质水平的升高可能导致局部脑萎缩在脑组织和cerebrovasculature通过他们的微分表达式。gydF4y2Ba

总的来说,我们的中介分析的结果表明,慢性炎症的不利影响在WM之外其他大脑结构特点可能是炎症反应的差异在老年认知功能。而众多研究发现之间的联系减少WM体积和炎症标记物在健康人群gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba和患有慢性炎症条件下,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba很少有人注意到炎症,同时大脑结构和认知功能。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba少还试图更强劲描述慢性炎症除了评估血清炎性蛋白profiles-although例外来自最近的工作,同一DNAm CRP签名被发现显著相关的普遍减少WM完整之外,血清CRP。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba同意这项研究中,但在一个年长的人群,我们发现高DNAm CRP相关负责人增加负担,减少NAWM体积,表面上穷WM微观结构(更低的FA和更高的MD)。特别是WM弓状纤维束和钩状的纤维束显示最一致的重要关系DNAm CRP水平(在FA和MD),同时显著降低足总在前丘脑辐射,这是符合研究评估与老年血管危险对微观结构的影响。gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba

同意长期以来与神经认知研究发现,持续、炎症与处理速度下降比其他认知域gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba我们研究结果表明一些认知领域(处理速度)可能更由大脑结构的后果比其他慢性炎症(口头记忆、视觉空间能力)。处理速度一直密切相关WM完整性在全球和区域两个层面gydF4y2Ba43gydF4y2Ba和许多神经炎症过程的下游效应直接影响WM完整性(包括髓鞘脱失,de-afferentation和神经胶质过多症;看到gydF4y2Ba图6gydF4y2BaeFigure5,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba因此,慢性炎症扩散和全球WM损失可能的贡献不成比例地影响认知功能,需要协调大脑区域(例如,处理速度),相比更功能本地化的(例如,非文字记忆)。然而,我们还没有正式这些衰减的大小相比,和判断,这更大程度的衰减很可能是一个一般的共享的过程gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba加上一定程度的噪音,因为跨认知域方差共享在一般水平。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba44gydF4y2Ba

图6gydF4y2Ba
图6gydF4y2Ba 通过增加系统慢性炎症机制的神经退化gydF4y2Ba

(一)慢性炎症相关的大脑衰老的外围国家的炎症介质可能损害血脑屏障(BBB),允许进入大脑,他们继续破坏神经元和神经胶质和延续慢性炎症状态。这直接导致各种神经退行性途径(插图),导致脑细胞死亡。(B)建议的原因机制inflammaging(免疫衰老、生活方式、临床健康)及相关后果可能推动大脑健康(结构和认知)的结果。(C)研究模型:慢性炎症是认知能力下降的关键驱动因素通过其对大脑结构的影响。左边显示了中介一般有向无环图分析研究(左面板)和例(右面板)。一个=暴露;脑源性神经营养因子=脑源性神经营养因子;C =糊涂;CRP = c反应蛋白;igf - 1 =胰岛素样生长因子1; IL1 β = interleukin-1β; IL6 = interleukin-6; M = mediator; PGE2 = prostaglandin E2; ROS = reactive oxygen species; SASP = senescence associated secretory phenotype; TNF-α = tumor necrosis factor-α; Y = outcome. Created withBioRender.comgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

衰减在inflammation-brain卫生协会生活方式因素占时是可以预料到的知道是什么炎症,多联机对大脑健康方面最卓越的结果。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba血管炎症被认为是一个共享的机制与代谢疾病因素(包括高血压和吸烟)可怜的认知结果。gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2Ba45gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba这种关系模型,说明增加外围国家的炎症会导致神经退行性过程通过BBB-dependent和独立的途径。gydF4y2Ba46gydF4y2Ba区域相关的大脑区域损失尤其DNAm CRP也其他地区显示增加了BBB泄漏个人广告的风险。gydF4y2Ba47gydF4y2Ba外围等炎症标志物c反应蛋白一直与脑血管和心血管事件的风险,gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba40gydF4y2Ba有证据表明,动脉粥样硬化和血栓形成的演讲表示一个慢性炎症过程。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba与建模相关的甲基化CRP评分更强烈的多联机(历史高血压、心血管疾病、糖尿病、酗酒、吸烟)比血清c反应蛋白(eTable 10,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba)。鉴于7论文认定构成DNAm CRP评分驻留在炎症和vascular-related基因(见eTable 2,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B629gydF4y2Ba),这些DNAm CRP-brain MRI协会可能捕获的影响上游炎症活动之外的血清CRP水平,这或许可以解释为什么一些多联机显示更大的协会与DNAm得分。上游炎性细胞因子如白细胞介素- 6和肿瘤坏死factor-α已被证明与痴呆的风险增加相关,血清CRP水平显示没有联系,如在鹿特丹的研究中,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba白厅二世纵向队列研究,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba和弗雷明汉的研究。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba血清c反应蛋白水平变化和测量误差之间的关系可能会混淆慢性炎症和相关的触发器和exacerbators健康和生活方式。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba我们的结果添加到炎症的证据基础,DNAm-based预测可能作为一个可量化的存档的纵向影响这些风险敞口gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba和其他下落不明的健康和基因图谱,血清CRP水平不能捕获。gydF4y2Ba

本研究的优势包括大样本大小,多通道数据的数组,炎症,生活方式,认知和大脑结构变量的测量在同一个人大约在同一时间。最近的EWAS-neuroimaging研究相比,本研究异常排除后well-powered举行,共有521人参加。gydF4y2Ba48gydF4y2Ba在狭窄的年龄范围,LBC1936队列的同质性(例如,所有参与者的苏格兰血统)可能最小化任何潜在的强大的干扰因素如混合种族和地理位置可能有更异构样本。这个横断面自然意味着我们不太可能捕获的影响更多的与年龄相关的炎性改变配置文件和认知能力下降。尽管我们努力去除参与者cognition-related病理学,这些筛选通过自我报告的诊断,治疗,而我们也可能会漏掉确诊或亚临床事件退行性神经病变。同样,虽然我们已经确定了一系列健康和生活方式的变量,可能会影响炎症负载(BMI、糖尿病、心血管疾病史、吸烟、饮酒、高血压),有许多nonmodeled变量可能导致这种效果,讨论深度连累。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba

研究的最后,一个明确的限制是,我们后生代孕炎症测定血液中而不是大脑组织。虽然生物标记技术是研究认知结果的最佳选择,它是不切实际的概要等methylomes脑组织中生活的人类。此外,死亡的脑组织样品的使用都有自己的问题(特别是,全球的稳定DNAm后死亡gydF4y2Ba49gydF4y2Ba),不能可靠地反映methylomes体内的塑性状态。未来的研究应考虑研究更广泛的DNAm炎症标记物(DNAm白细胞介素水平、前列腺素和神经营养因子);DNAm炎症标记物在年轻的参与者(有可能更大的基线水平炎症)的变化;DNAm炎症标记物在特定大脑病理情况下(如多发性硬化症);以及如何周围炎症和神经炎症DNAm模式等同,以及每一个与大脑细胞差异引起的结构性改变我们观察。gydF4y2Ba50gydF4y2Ba

我们的研究结果并不建立因果关系,但支持的假设慢性系统性炎症可能导致大脑神经退行性变化,构成认知能力的差异。先前的研究探索这种关系可能低估了慢性炎症的脑与认知后遗症依靠单一的测量相位的血清蛋白质。通过使用表观遗传炎症测量于一体的信息从多个相关的几种CpG网站,我们可以提供一个更可靠的测量慢性炎症,从而更全面的概述慢性炎症的后果对大脑结构和功能。可靠的监测炎症接触能使临床医生评估药物的疗效和生活方式干预减弱炎症水平,以提高认知的结果。gydF4y2Ba

研究资金gydF4y2Ba

这项研究的资金全部或部分由威康信托基金会(批准号108890 / Z / 15 / Z)。对开放存取的目的,作者应用CC-BY公共版权许可任何author-accepted起源于这个提交手稿版本。LBC1936和这项研究是由英国年龄(断开连接的思想项目)和由英国医学研究理事会(G0701120、G1001245 / M013111/1先生,先生/ K026992/1)。188金宝慱官网下载甲基化类型支持认知老化和认知中心流行病学(试点基金奖),年龄,英国威康信托机构战略支持基金,爱丁堡大学,昆士兰大学的。Olink蛋白质组学分析的支持格兰特R01AG054628 NIH研究。这部分工作是在认知老化和认知中心进行流行病学、医学研究委员会的支持下,生物技术和生物科学研究委员会(先生/ K026992/1)和支持IJD。E.L.S.C.和A.J.S.支持资金来自威康信托基金会四年制转化神经科学博士学位(108890 / Z / 15 / Z E.L.S.C.;203771 / Z / 16 / Z起草者)。M.E.B.,I.J.D., and S.R.C. are also supported by an NIH research grant R01AG054628. S.R.C is supported by a Sir Henry Dale Fellowship jointly funded by the Wellcome Trust and the Royal Society (grant number 221890/Z/20/Z).

信息披露gydF4y2Ba

作者报告没有披露相关的手稿。去gydF4y2Ba首页Neurology.org/NgydF4y2Ba为充分披露。gydF4y2Ba

出版的历史gydF4y2Ba

这个手稿prepublished MedRxiv (doi:gydF4y2Badoi.org/10.1101/2020.10.08.20205245gydF4y2Ba)。收到的gydF4y2Ba首页5月11日,2021年。2021年10月15日接受的最终形式。gydF4y2Ba

承认gydF4y2Ba

作者感谢洛锡安出生队列1936人参加了这项研究和1936洛锡安研究团队成员收集,本文中使用的输入和检查数据。洛锡安的1936年的出生队列研究承认国民健康保险制度研究的财政支持苏格兰爱丁堡通过临床研究机构。gydF4y2Ba

附录的作者gydF4y2Ba

表gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

  • 收到了gydF4y2Ba5月11日,2021年。gydF4y2Ba
  • 接受的最终形式gydF4y2Ba2021年10月15日。gydF4y2Ba

这是一个开放的分布式根据文章gydF4y2Ba知识共享归属许可4.0 (CC)gydF4y2Ba,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。gydF4y2Ba

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