第一节
一名68岁男性在4周内出现进行性虚弱。他很难从低的位置站起来，爬楼梯，把胳膊举过头顶，尤其是在晚上。他没有疼痛、感觉或肠道或膀胱症状，否认上睑下垂、复视、吞咽困难或呼吸困难。他有轻微的意外体重减轻，但没有发烧。病史有湿疹和吸烟(50包年)。无神经肌肉疾病家族史。
经检查，生命体征正常;患者机警、定向、专注、流利，无记忆障碍。颅神经显示对称，瞳孔反应，眼外运动，面部力量，无疲劳性上睑下垂。肌肉体积和张力正常，无肌束。颈部力量充足，肩部和臀带有不同程度的中度无力，重复时稍差。除二头肌和髌骨外，深层肌腱反射不存在，但有所减少。感觉和协调能力不显著。
第二节
患者表现为亚急性无痛、近端对称性无力，持续4周以上，可能出现疲劳，重要的是没有颅球或感觉异常，反射减少或缺失。主要考虑的因素包括肌肉或神经肌肉连接障碍。运动神经病变，包括急性运动轴突神经病变和多灶性运动神经病变伴传导阻滞，以及运动神经元疾病，如原发性肌萎缩，如果没有张力或束状减少，是不可能发生的。肌萎缩性侧索硬化症不可能没有球或上运动神经元征象。感觉症状的缺乏使得不可能出现多神经根病和周围神经病变，以及没有括约肌功能障碍或上运动神经元体征的脊髓疾病;值得注意的例外包括由脊髓灰质炎病毒、非脊髓灰质炎肠病毒和西尼罗河病毒引起的急性弛缓性脊髓炎。该患者近期无旅行或感染性前驱症状。没有皮质球征象或脑病提示其他中枢过程。
肌肉疾病可能是炎性的或非炎性的，可能是先天性的或后天的。炎性和中毒性肌病可伴随肌痛;这个病人没有疼痛或暴露。他的年龄和亚急性表现对于大多数肌肉萎缩症或遗传性肌病来说是不典型的，没有相关的家族史，尽管一些遗传疾病表现出低外显率或预期，包括某些肢带性肌肉萎缩症或庞贝病。肌病可能包括全身性受累，如心功能障碍、皮疹(皮肌炎)、肌阵挛(线粒体肌病)或由肌肉损伤引起的肌红蛋白尿，这些都不存在。获得性神经肌肉连接疾病可分为突触后疾病，如与胸腺瘤相关的重症肌无力(MG)或突触前疾病，如肉毒杆菌中毒(尽管在没有瞳孔受累的情况下不太可能发生)和Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)，与吸烟和小细胞肺癌(SCLC)相关，尽管比MG少见得多。尽管MG和LEMS都可能表现为近端无力，但LEMS的临床表型更典型。眼部受累、昼夜变化和疲劳是MG的特征，而LEMS患者可能随着重复或一天的进展而改善，以及自主神经症状。电诊断和血清肌酸激酶水平可以帮助区分上述。
在进一步的病史中，患者否认勃起功能障碍，但抱怨口干舌燥。重复检查显示运动后深肌腱反射的促进。血清生化及肌酸激酶正常。脊柱影像学未见异常。神经传导研究证实，在没有运动传导阻滞的情况下，感觉电位正常，复合肌肉动作电位低，随运动而改善(图1,A和B)。慢速重复神经刺激(RNS)显示图1 b)，而快速RNS则显示增量(图1 c)。胸片及CT显示微小纵隔及肺门淋巴结病变，未见可疑肺肿块或胸腺瘤。血清电压门控钙通道(VGCC)抗体返回高阳性(387.1 pmol/L)。
(A)刺激手腕(远端)、肘部下方和肘部上方的运动曲线:远端振幅低(4.6 mV)，远端潜伏期正常(3.2 ms)，肘部轻度减慢，无传导阻滞(53-39 m/s)。(B)慢速重复神经刺激(RNS) (3hz, 10次刺激):(a)运动前，幅度递减反应(2.7 ~ 1.3 mV);从刺激1到刺激4减少51%(蓝条);(b)最大自愿收缩60秒后，运动振幅(现在是6.4 mV)的修复显示出运动后的促进，但振幅仍然下降(6.4 - 5.1 mV);从刺激1到刺激4减少21%(蓝色条)。(C)快速RNS (30 Hz, 90次刺激):振幅增量响应(3.0-8.2 mV);在刺激计划20和90之间(蓝线)增加172%。ADM =指小外展肌;ADQM =指最小外展肌。
第三节
LEMS是一种突触前神经肌肉连接障碍，其特征是介导钙内流的P/ q型VGCCs受到抑制，而钙内流通常对膜去极化作出反应，导致近端无力和自主神经功能障碍。1，2针对VGCC的抗体存在于85%-95%的病例中，3.与SCLC高度相关的副肿瘤LEMS在60%的病例中发现，吸烟是一个很强的危险因素。2在LEMS诊断时必须考虑SCLC，在大多数患者的初始筛查中发现。然而，肿瘤开始时可能很小，不能检测到肺实质肿块，只有淋巴结病变，如本例。使用皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和血浆置换(PLEX)的免疫治疗;然而，与所有副肿瘤综合征一样，治疗依赖于对潜在恶性肿瘤的治疗。1
与最大自愿收缩瞬间增加细胞内钙浓度，导致运动后易化和增加类似，对症治疗的目标是突触钙的增加，从而增加乙酰胆碱量子的释放。1，43,4-二氨基吡啶(DAP)阻断突触前钾通道，延长去极化，导致钙内流增加和细胞内钙积累，从而提高囊泡融合和释放乙酰胆碱的能力。4乙酰胆碱酯酶抑制剂如吡哆斯的明有适度的好处，不再是第一线。胍能增加细胞内钙，但由于骨髓抑制和肾毒性而不能广泛使用。4
患者接受IVIg和3,4- dap治疗，力量有所改善。虽然未见肺肿块，但有强烈的怀疑，支气管内超声检查，淋巴结活检证实SCLC。分期PET和MRI显示疾病局限于肺部，不累及大脑。患者开始卡铂和依托泊苷化疗，并计划放疗。他出现了中性粒细胞减少症，推迟了化疗，随后出现精神错乱和癫痫发作，被送往医院，并因癫痫持续状态插管。
第四节
感染性脑膜脑炎必须考虑与中性粒细胞减少和化疗。癫痫发作是3,4- dap引起突触动作电位增强的一种罕见的副作用，尽管有报道称，与4-氨基吡啶相比，3,4- dap的剂量更高，因为中枢神经系统的穿透性更小。4恶性肿瘤患者的新发作应提示考虑脑转移。边缘脑炎也是小细胞肺癌的重要考虑因素。
脑电图显示双侧颞区频繁周期性独立癫痫样放电(数字2A)，伴有反复发作的电痉挛，尽管及时停用3,4- dap并添加不断升级的抗癫痫药物，但仍持续发作。开始广泛的抗菌覆盖，但CSF显示正常蛋白，无细胞，阴性病毒研究，并被送往副肿瘤抗体。MRI造影未见转移或脑炎异常(数字2 b)。
(A)纵向双极蒙太奇记录的脑电图显示频繁独立的左颞叶(黑色箭头)和右颞叶(白色箭头)癫痫样异常。时基15mm /s，灵敏度7 μV/mm，低频滤波器0.5 Hz，高频滤波器70 Hz。(B) MRI脑，t2 -液体衰减反转恢复(B.a)轴位和(B.b)冠状位，以及t1加权(B.c)轴位和(B.d)冠状位，未显示颞叶异常;轴向(B.e) t1加权钆扫描后与(B.f)脂肪饱和影像，未见异常强化。
PLEX被假定为边缘脑炎，但癫痫发作仍然难治性，没有麻醉输注，尽管多种抗癫痫药。虽然与SCLC相关的边缘脑炎不应该成为停止治疗的理由，但在经过广泛的咨询后，该家庭最终希望根据先前的预先护理指示停止治疗。在患者死亡几天后，细胞检测γ-氨基丁酸-b受体(GABA)B从脑脊液中返回的抗体高度阳性。
思考问题:
1.这个结果的意义是什么?
讨论
这个案例突出了几个重要的问题。根据病史和体格检查，临床早期怀疑LEMS，强调临床推理和运动后易化等体征的重要性。这被证实，这导致积极寻找潜在的SCLC，导致早期的组织诊断和治疗，尽管最初的胸部影像学解释为微不足道。SCLC最重要的预后因素是诊断时的癌症分期，中位生存期为4-11个月。5一些研究表明，SCLC合并副肿瘤LEMS的生存期更长，可能是因为早期诊断和治疗或其他免疫介导的作用。4，5
临床医生应该意识到药物的副作用，特别是不常用的药物，如3,4- dap。在这种情况下，尽管当患者出现癫痫发作时立即停药是谨慎的，但应避免认知偏差，认为这是唯一的原因。考虑广泛的鉴别诊断总是很重要的，特别是当典型表现的患者出现非典型症状时，作为抗gaba的诊断B脑炎是意料之外的。伽马氨基丁酸BR是抑制性神经递质GABA的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白偶联代谢受体，在整个神经系统中广泛表达。6Anti-GABABR抗体与副肿瘤边缘脑炎有关，尽管自2010年以来仅报道了约100例，但也与SCLC相关的比例高达50%。7，8在迄今为止最大的32例患者队列中，90%的患者发生癫痫发作，而42%的患者出现超难治性癫痫持续状态。7MRI显示颞骨内侧改变者仅44%，脑电图异常者84%，癫痫和脑病表现者44%。71例患者也有LEMS，近端虚弱，9个月后出现脑炎。7
LEMS与抗gaba共现B脑炎在小细胞肺癌的背景是罕见的。在一份病例报告中，癫痫发作发生在3,4- dap开始之前，作者建议在治疗LEMS时广泛筛查副肿瘤抗体。9然而,anti-GABABR抗体已在无脑炎的SCLC患者中得到证实。10一项研究没有发现抗氨基丁酸B116例无神经系统症状的SCLC患者血清中存在R抗体。8同时存在的副肿瘤综合征和自身抗体是非常罕见的，但重要的是要保持勤奋的多个副肿瘤综合征在一个病人。
抗- gaba的预后意义B脑炎合并副肿瘤性LEMS的罕见性尚不清楚，但少数报道的病例似乎显示免疫治疗和癌症治疗后症状稳定。7，9延长插管可发生癫痫持续状态和神经肌肉呼吸衰竭都是通气支持的原因。有人想知道，在这种情况下，更积极的免疫疗法是否会成功，但癫痫发作对多种抗癫痫药物和PLEX仍然是难治性的，病人和家人的愿望必须得到尊重。然而，与SCLC相关的副肿瘤边缘脑炎对治疗有反应，不应成为拒绝肿瘤治疗的理由。在上述32例患者队列中，大多数患者认知改善，癫痫发作自由;中位生存期为17个月。7在另一组28名抗氨基丁酸患者中B无LEMS的R型脑炎，死亡率为32%，中位生存期为6.5个月;肿瘤进展是1例患者死亡和癫痫持续状态的最常见原因。11发病年龄在45岁以上，且存在肿瘤，其发病风险较高。11
该病例表明，当某些结果不能立即获得或获得专业检测的机会有限时，临床医生可能在没有完整信息的情况下面临具有挑战性的决策。
研究资金
作者报告说没有针对性的资金。
信息披露
陈冠希没有披露任何信息。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢病人和他的家人。作者还感谢英属哥伦比亚大学医学系神经内科Jennifer Percy博士提供的EEG图像。首页
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。如果有的话，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
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