文摘
客观的评估白质慢性炎症是否在多发性硬化(MS)患者体内发现的顺rim MRI病灶(是否)与高血清神经丝轻链(sNfL)水平,neuroaxonal损伤的一个标志。
方法118年钆增强病变患者没有女士最近或复发,我们分析了3 d-submillimeter阶段MRI和sNfL水平。病理评价进行25 MS病灶来自20个额外的尸检病例女士。
结果在单变量分析中,参与者≥2以“(n = 43)相比≤1 PRL (n = 75)有更高的年龄调整sNfL百分位数(中位数,91年和68年;p< 0.001)和更高的多发性硬化严重程度量表分数(mss值,4.3和2.4;p= 0.003)。在多变量分析中,sNfL百分含量高是否≥2例(β添加16.3;95%可信区间(CI), 4.6 - -28.0;p< 0.01),而疾病修饰治疗(DMT),扩大残疾状态量表(eds)评分,并不影响sNfL和T2病灶负载。在一个类似的模型中,sNfL百分含量最高的例≥4以(n = 30;β添加30.4;95%置信区间,15.6 - -45.2;p< 0.01)。随后的多变量分析表明,以≥2例也有更高的mss(β添加1.1;95%置信区间,0.3 - -1.9;p< 0.01),而海量存储系统(mss)中没有受到DMT或T2病灶负载的影响。在组织病理学上,长期活跃和阴燃病变表现出更严重的急性损伤的轴突损伤边缘比病变中心(边缘与中心:p= 0.004,p分别为= 0.0002)。
结论白质慢性炎症与水平的提高在女士nonacute sNfL和疾病严重程度,表明,PRL有助于临床相关,inflammation-driven退化。
术语表
- 应用程序=
- 淀粉样前体蛋白;
- 在=
- 收集时间;
- CI=
- 置信区间;
- 轻拍=
- 3,3 ' -diminobenzidine;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- EPI=
- echoplanar成像;
- 足总=
- 翻转角度;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- Gd=
- 钆;
- 位差=
- 四分位范围;
- MBP=
- 髓鞘碱性蛋白;
- MHC=
- 主要组织相容性复合体;
- MPRAGE=
- magnetization-prepared快速梯度回波;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 海量存储系统(mss)中=
- 多发性硬化严重程度量表;
- 国家橄榄球联盟=
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- 经前综合症=
- 主要或次要进步的多发性硬化症;
- 光杆载荷=
- 顺rim病变;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化;
- sNfL=
- 血清神经丝轻链;
- TE=
- 回声的时间;
- TR=
- 重复的时间
需要一个重要的未满足的临床和研究多发性硬化(MS)患者的临床和病理效应的理解进行中枢神经系统内的慢性炎症,这可能会成为未来的疾病修饰治疗的目标(DMT)。
女士是一种慢性神经炎症和神经退行性疾病,其特征是焦点在中枢神经系统脱髓鞘病变。1新的活跃女士病变特点是明显的炎症和血脑屏障破坏,可见在MRI (Gd)钆增强的焦点地区。急性脱髓鞘的第一阶段后,这些病变的一个子集保留慢性炎症在边缘(慢性活动/阴燃病变)。在过去的十年中,几个MRI-histopathologic验证研究2,- - - - - -,10表明慢性主动/阴燃病变(尽管可能不是全部)11可以可视化susceptibility-based MRI作为non-Gd-enhancing病变顺rim (PRL)。9,12,- - - - - -,15
病变的MRI敏感性对比边缘主要与铁活化的小胶质细胞/巨噬细胞内积累,2,3,7,16虽然持续的氧化应激也会贡献。6,17,- - - - - -,19从临床的观点来看,PRL频繁复发缓和和进步女士和与更积极的临床相关疾病。8,14,20.,21PRL是否增加neuroaxonal损伤患者生活女士是未知的。
神经病理学研究表明,富含铁的活化的小胶质细胞/巨噬细胞和髓鞘脱失浓烟可以找到一些边缘的慢性病变,女士7已被列为“慢性活动”或“冒烟”病变根据髓吞噬作用观察。22,23事实上,慢性炎症和破坏髓鞘和轴突落在一个光谱,这有时很难准确区分长期活跃与阴燃病变病理分析。描述了轴突丧失和正在进行的轴突损伤,分别在中心和边缘的病变,6,10,24,- - - - - -,26有一个轴突损伤和慢性活跃的数量之间的相关性和阴燃在进步女士情况下病变。20.,25,27总的来说,这些结果表明,焦慢性炎症可以驱动神经退化。
Neuroaxonal伤害是永久性的神经基质的残疾,28和监测外周血神经丝蛋白的水平表明承诺女士作为疾病活动和神经退化的标志。29日具体地说,先前的研究表明,血清神经丝轻链(sNfL)水平镜子不仅弥漫性神经损失而且焦女士炎性损伤:sNfL水平增加时急性Gd-enhancing病变存在,关联的数量这样的病变。30.然而,sNfL水平是否反映慢性白质炎症的存在体内PRL-has没有调查的形式。
在这项研究中,我们评估是否存在患者PRL女士,作为与susceptibility-based MRI检测体内,与增加sNfL的水平。我们也旨在确认和扩展先前的知识表明慢性活跃和阴燃对病理关联PRL-exhibit实质性的轴突丧失colocalizes慢性炎症细胞和结果增加神经丝轻链(NfL)释放。
方法
评估光杆载荷之间的关系和sNfL体内
病人
为所有参与者,成像、实验室和临床资料收集2017年12月至2019年9月2大学医院(瑞士巴塞尔大学医院和洛桑大学医院)。入选标准是成年人的诊断复发缓和女士(名RRMS)或主要或次要进步女士(PMS)根据2017年麦当劳标准,女士31日未经处理或稳定DMT至少3个月。情况下被排除在外,以备后续分析如果他们缺乏匹配成像,实验室和临床评估在6个月;临床复发或皮质类固醇治疗在4个月前测试;有任何Gd-enhancing损伤评估在临床磁共振成像研究MRI在2个月内进行;或motion-corrupted MRI。
MRI成像协议包括高分辨率,susceptibility-based PRL评估(见下文)。血清样本收集、存储和处理sNfL分析巴塞尔大学医院使用NF-Light®试验在单分子阵列HDX平台(Quanterix;Billerica)。患者的年龄调整的百分位数sNfL计算女士259年关系数据库健康对照组(485 sNfL样本)。32临床资料包括扩大残疾状态量表(eds)33和多发性硬化严重程度量表(mss)。34DMT分类如下:(1)治疗;(2)注射药物平台与温和的功效,包括醋酸glatiramer和干扰素β-1a / b;(3)口服药物大多高功效,包括teriflunomide、富马酸二甲酯,fingolimod;(4)very-high-efficacy药物,包括ocrelizumab,利妥昔单抗,natalizumab、米托蒽醌。
图像采集和分析
所有参与者接受了脑部MRI在3 t Magnetom Skyra或Prisma-fit扫描仪(西门子医疗)洛桑瑞士,或者3 t Magnetom棱镜扫描(西门子医疗)巴塞尔瑞士。成像在两个中心包括一个高分辨率的3 d分段echoplanar成像(EPI)提供T2 *序列三和相位对比(重复时间(TR), 64毫秒;回波时间(TE), 35女士;翻转角度[FA], 10°;echo-train长度,15;[在]收购时间,5分钟46秒;288矢状切片;0.65毫米等距分辨率)和3 d T2-fluid-attenuated反转恢复(天赋)序列(TR 5000 ms;TE, 391毫秒;足总变量; AT, 4 minutes 47 seconds; 176 sagittal slices; 1.0-mm isometric resolution). 3D T1-weighted magnetization-prepared rapid gradient echo (MPRAGE) or MP2RAGE scans were acquired in Lausanne and Basel, respectively.
后处理阶段被执行之前报道,顺呈现为hypointense转变。6,18对于每一个参与者,PRL打开相的存在图像被2独立评估评级机构(点和硕士)。最初的分歧存在/没有一个特定的光杆载荷,在一个单独的会议没有达成协议2评级机构之间的共识。慢性损伤时被评为PRL显示hypointense rim和内部isointensity perilesional白质阶段图像。8,12执行自动病灶分割使用天赋和MPRAGE / MP2RAGE图像35并手动修正如果需要,产生白质病变T2-hyperintense总额(T2病灶负载)。脑容量(灰质体积+白质体积/颅内总额)是计算使用FreeSurfer (surfer.nmr.mgh.harvard.edu)损伤后填充MPRAGE / MP2RAGE图像。
统计分析
病例最初分类根据以往的文献的证据3组根据以“的数量(0,1 - 3,
4)8,15;由于数据的统计分布在这个研究中,我们实现了一个简单的截止PRL 0 - 1和≥2。PRL组的评分者间信度计算使用科恩κ。基线差异(人口和临床)光杆载荷组之间在使用单变量分析评估t测试,Mann-WhitneyU测试,或者χ2测试,适当的。之间的关系的临床和MRI和PRL(0 - 1和措施
2;多变量逻辑模型中的因变量)评估使用MRI病灶负载,疾病持续时间,女士亚型和DMT不(估计β或back-transformed,指示的优势比≥2比0 - 1 PRL)。的数量以评估在负二项模型使用相同的独立变量(估计βIRRback-transformed, PRL发病率比指示单元增加各自的协变量)。实现一个age-independent sNfL估计,被描述为年龄相关性百分位数来自健康对照组,如前所述。30.
光杆载荷之间的关系类别和sNfL百分位数(因变量)测试是一个多变量线性模型使用eds,女士亚型,MRI病灶负载和DMT不(估计β添加表明估计增加sNfL百分位)。比较我们的结果2最近的研究,8,15我们重复相同的分析后,分组情况下根据不同的女士PRL截止(0,1 - 3,和数量
4)。光杆载荷之间的关系组织和mss(因变量)评估在多变量线性模型使用PRL号码,女士亚型,MRI病灶负载和DMT不(估计β添加指示点mss估计数量的增加)。
排除任何可能影响不同的3 t扫描仪上的结果,我们都重复添加“扫描仪”作为协变量进行分析。
标准协议的审批、登记和病人同意
在这项研究中,我们收到了当地的人体实验伦理标准委员会的批准和书面知情同意是获得所有患者参与研究(研究同意)。合并的报告标准试验图表提供了eFigure 1 (doi.org/10.5061/dryad.pk0p2ngn3)。
评估存在严重的轴突损伤病理相关的光杆载荷(慢性活动/阴燃病变)
Neuropathologic分析
Formalin-fixed,石蜡包埋脑组织从档案女士尸检病例,随机选择收集了研究所的神经病理学哥廷根大学医学中心。
Neuropathologic评价不同病理阶段的病变22,23执行评估急性轴突损伤的程度与巨噬细胞渗透/小胶质细胞激活和持续的脱髓鞘病变的核心和边缘。石蜡包埋组织2 - 3-µm-thick部分deparaffinized;沾染了苏木精和伊红、蓝/周期acid-Schiff Luxol快,髓鞘,Bielschowsky银浸渍法(轴突);根据标准程序执行和免疫组织化学。初级抗体稀释在阻断缓冲区和孵化一夜之间在4°C。抗体绑定使用生物素化的可视化二次抗体(通用电气医疗集团,杰克逊ImmunoResearch和DCS创新诊断系统),peroxidase-conjugated抗生物素蛋白,和3、3′-diminobenzidine(轻拍;Sigma-Aldrich)。双标记免疫组织化学结合民建联和快速执行蓝色使用碱性phosphatase-conjugated二级抗体(Dako)。以下主要使用抗体:鼠标anti-CD68-macrophage /活化的小胶质细胞抗体(1:50,克隆KiM1P博士教授的礼物Heinz-Joachim Radzun,哥廷根),鼠标anti-β-amyloid前体蛋白(应用程序;默克密理博、MAB348克隆22 c11 1:20 00),兔子anti-myelin碱性蛋白(MBP); Dako, A0623, 1:2000). Quantitative analysis of APP-positive (APP+) axonal spheroids (acutely injured axons), CD68-positive macrophages/activated microglia, and MBP-containing phagocytes was performed using a 10 × 10 ocular morphometric grid (400× magnification; Olympus). The results were expressed as cells/mm.2
MRI病理学
一个女士大脑在3 t棱镜核磁共振成像系统使用20-channel头颈部线圈和一个由大脑充满perfluoropolyether容器。大脑在4%福尔马林固定的时间在24小时内死亡和MRI之前4个月。后期打开阶段获得的图像从一个3 d-epi收购(330μm等距,TR 65 ms, TE 35毫秒,回波列车长度13,带宽394 Hz /像素)。核磁共振成像和组织病理学之间的匹配是通过个性化的3 d打印切割箱。36额外的手工登记之间的数字化脑板表面和相应的MRI片进行进一步细化组织病理学和核磁共振之间的匹配。免疫组织化学髓,小胶质细胞/巨噬细胞和急性轴突损伤得到使用anti-MBP,主要组织相容性复合体(MHC)二类(克隆CR3/43)和anti-β-APP (Chemicron)抗体;二价铁(Fe2 +特恩布尔)是可视化使用染色如前所述。3,22
统计分析
应用+球体密度的差异之间的中心和边缘的病变可以使用Mann-Whitney neuropathologic分析评估U测试。差异CD68 +吞噬细胞密度和MBP +白细胞密度之间的早期活动,长期活跃,阴燃,长期不活跃的损伤评估使用1路的方差分析和克鲁斯卡尔-沃利斯检验邓恩多重比较检验。评估可能的关联应用+球状体和CD68 +活化的小胶质细胞/巨噬细胞在病变边缘,使用非参数斯皮尔曼相关。统计分析了使用R版本3.6.3(2020-02-29)和棱镜(GraphPad) 6.0版本。
数据可用性
匿名数据共享的主要研究者的合理要求。
结果
评估光杆载荷之间的关系和sNfL体内
参与者的特征
137年连续筛选成人女士,118年(86%)包括在这项研究(10被排除在外,因为运动的工件和9因为Gd-enhancing病变的存在);86(73%)名RRMS和32例(27%)有经前综合症。
总的来说,70/118的参与者(59%)≥1 PRL, 43 (36%)
2 PRL, 30(25%)≥4光杆载荷。经前综合症患者中,22/32 (69%)≥1 PRL, 18/32 (56%)
2 PRL, 13/32(41%)≥4光杆载荷;名RRMS患者当中,48/86 (56%)≥1 PRL, 29/86 (34%)
2 PRL, 17/86(20%)≥4光杆载荷。科恩κPRL评估的评分者间信度为0.83。MRI收购之间的平均时间流逝和临床实验室评估是15天(四分位范围(差),1.5 -36;范围0 - 174)。只有14岁的118名患者(12%)有一个血液样本从MRI表现超过60天。
根据我们之前的观察,8,15最初病例分类在3组的数量以(0、1 - 3和
4;eTable 1,doi.org/10.5061/dryad.pk0p2ngn3)。然而,由于队列数据的分布在这项研究中,我们实现了一个简单的截止PRL 0 - 1和≥2。因此,从今以后,情况没有光杆载荷或只有1 PRL称为PRL 0 - 1 (n = 75, 64%),而例≥2 (n = 43岁的35%)。图1MRI显示代表PRL 0 - 1和以≥2例和女士各自sNfL百分位数;Yable 1列出了临床、实验室和MRI特点。
轴3 t T2 *三大小和相位的MRI (A)患者是否≥2(复发缓和多发性硬化症,40岁,男;12以sNfL高(98)和(B)患者PRL 0 - 1(次要进步女士,64岁,男性;0以较低的sNfL(第三百分位)。以是可见的(箭头)但不是B(箭头)。Insets显示放大视图。C,年龄调整sNfL百分位数患者PRL上0 - 1或以≥2 (A, B,十字架)和118 MS患者纳入研究(点)。彩色的线条代表百分位的水平。
118例患者纳入研究中,28(24%)治疗(14名RRMS 14 PMS)。比例接受DMT(包括very-high-efficacy治疗)的患者PRL 0 - 1之间的相似和以≥2例。以≥2例更有残疾(eds得分中值3,差3.5)比PRL 0 - 1例(中位数2,差2.5)(p= 0.01),这是真的当缩放eds疾病持续时间(mss中位数得分,4.3 (IQR 3.1)和2.4 (IQR 3.16),分别;p= 0.003)。34
T2病灶负载是高以≥2例(p< 0.001)。归一化脑容量(皮质和白质体积/颅内总额)没有PRL 0 - 1之间的明显差异,把是否≥2例。同样的,我们没有观察到的差异的皮层,白质,丘脑、基底神经节(pallidus核,尾状)(eFigure 2,doi.org/10.5061/dryad.pk0p2ngn3)。最后,sNfL百分位是更高的中值是否≥2(中位数91,差20)比PRL 0 - 1(平均68,差43)情况下(p< 0.001)。种族隔离的情况下根据光杆载荷状态(PRL 0 - 1和以≥2)和不同sNfL百分位阈值(50、80和90)eTable 2所示,doi.org/10.5061/dryad.pk0p2ngn3。
PRL和sNfL之间的联系
以“≥2例平均16 percentile-point sNfL(β添加16.3;95%可信区间(CI), 4.6 - -28.0;p< 0.01)相比,PRL 0 - 1例。没有其他协变量,包括女士亚型(名RRMS vs PMS), DMT, eds,和T2病灶加载,显示一个独立影响sNfL水平(图2一个)。此外,例1 - 3把是否(n = 40)和≥4把是否(n = 30) 15和30 percentile-point sNfL水平高于例0 - 1 PRL(β添加14.8;95%置信区间,3.2 - -26.3;p= 0.01,β添加30.4;95%置信区间,15.6 - -45.2;p分别为< 0.01)。再一次,没有其他协变量显示影响sNfL水平(图2 b)。
(A) T2病灶负载估计的影响,多发性硬化症亚型、扩大残疾状态量表(eds)、口语和very-high-efficacy疾病修饰治疗(DMT),≥2以“的存在,在0 - 1 PRL相比,age-corrected sNfL百分位的水平。(B)相同的模型显示使用3 group PRL分类(0,1 - 3,≥4 PRL)。平台与儿童glatiramer醋酸和干扰素β-1a / b;口服DMT, teriflunomide、富马酸二甲酯和fingolimod;和very-high-efficacy DMT: ocrelizumab,利妥昔单抗,natalizumab或米托蒽醌。NfL =神经丝轻链;ns =无意义的(p≥0.05);项目组合管理系统=原发性进行性多发性硬化症;名RRMS =复发缓和多发性硬化;spm =继发型多发性硬化。
此外,没有规范化的脑容量和sNfL模型之间的联系,包括≥2以作为独立的变量。也没有证据表明扫描仪的差异影响脑容量之间的关系和NfL百分位数(eTable 3,doi.org/10.5061/dryad.pk0p2ngn3)。
PRL和临床MRI措施之间的联系
更高的T2病灶负载(每毫升单元)和较短的疾病持续时间(每年单元)的几率高出21%和7%分别与有以≥2(β或1.21;95%置信区间,1.12 - -1.33;p< 0.01,β或1.07;95%置信区间,1.01 - -1.14;p分别为= 0.02)。
女士亚型(名RRMS vs经前综合症;β或0.99;95%置信区间,0.27 - -3.74;p= 0.99)和当前DMT,包括口头(与平台,β或0.78;95%置信区间,0.21 - -3.05;p= 0.72)和very-high-efficacy(与平台,β或0.93;95%置信区间,0.28 - -3.16;p= 0.91),没有相关的以≥2的状态。
结果是相似的在使用的数量以每箱作为因变量:只有更高的T2病灶加载(βIRR,1.13 /毫升;95%置信区间,1.09 - -1.18;p< 0.01)和疾病持续时间短(βIRR1.05 /年;95%置信区间,1.01 - -1.08;p< 0.01)与以“的数量有关。
是否和疾病严重程度之间的联系
毫不奇怪,海量存储系统(mss)中被高2.7点在PMS vs名RRMS情况下(β添加2.7;95%置信区间,1.4 - -3.6;p< 0.01)。在以≥2例,海量存储系统(mss)中是平均1.1分高于PRL 0 - 1例(β添加1.1;95%置信区间,0.3 - -1.9;p< 0.01)。没有其他协变量,包括当前DMT(口服:β添加−0.8;95%可信区间,1.8−0.3;p= 0.14;very-high-efficacy:β添加0.1;95%可信区间,0.7−1.0;p= 0.75)和T2病灶负载(β添加−0.02;95%可信区间,0.07−0.04;p= 0.54),女士与严重性。
评估存在严重的轴突损伤病理相关的光杆载荷(慢性活动/阴燃病变)
女士从一个额外的20国集团(g20)尸检例(19 pm / 1名RRMS 8女性/ 12男性,平均年龄52岁,28 - 67)范围,我们研究了以下女士病变分类根据其病理阶段22,23:早期活跃(n = 4)、慢性活动(n = 6),阴燃(n = 9),和慢性不活跃(n = 6)。量化CD68 +活化的小胶质细胞/巨噬细胞和CD68 +吞噬细胞包含MBP +粒子(eFigure 3,doi.org/10.5061/dryad.pk0p2ngn3)表明,慢性活跃和阴燃病变落在一系列的炎症脱髓鞘病变边缘和hypocellular核心活动。22,23
严重受伤的轴突(APP +)很少观察到在中心和边缘的慢性不活跃的病变。另一方面,在慢性主动/阴燃病变,应用+受伤的轴突与活跃的边缘的CD68 +活化的小胶质细胞/巨噬细胞,其中一些包含MBP (图3一)。严重受伤的轴突的定量分析显示:(1)在慢性活动/阴燃病变(图3中,B和C),应用程序的平均次数每毫米+球状体2高病变边缘(149.3 (IQR 104.9)和52.3 (IQR 129.6))比病变中心(19.6 (IQR 52.0)和6.4 (IQR 8.3);p= 0.004,p= 0.0002);和(2)在慢性非活动病变(图3 d),应用+球状体只有很少发现病变边缘和病灶中心(中位数3.3 (IQR 16.4)和3.8 (IQR 32.8);p= 0.46)。应用+轴突球状体的密度与密度呈正相关CD68活化的小胶质细胞/巨噬细胞在慢性活动/阴燃和慢性的边缘不活跃的病变(r= 0.86;p< 0.0001;图3 e)。
(A)双免疫组织化学髓磷脂碱性蛋白(MBP)(蓝色)与人类β-amyloid前体蛋白(APP)(布朗)或CD68(克隆KiM1P)慢性病变边缘和中心的活跃,冒烟,不活跃和慢性病变。Insets突出CD68 +吞噬细胞包含MBP +粒子。(罪犯)量化应用+球状体病变边缘(LE)和中心(LC)慢性活动性病变(n = 6;Mann-WhitneyU测试中,p= 0.004),阴燃病变(n = 9;Mann-WhitneyU测试中,p= 0.0002),长期不活跃的病变(n = 6;Mann-WhitneyU测试中,p= 0.46)。(E)的密度的相关性应用+球状体的密度CD68 +巨噬细胞/活化的小胶质细胞的损伤边界慢性活动/阴燃和慢性活动病变(n = 21;r= 0.8648;p< 0.0001;非参数斯皮尔曼相关)。CD68 = CD68-macrophage /活化的小胶质细胞抗体(克隆KiM1P)。
我们后天后期3 d-epi图像在一个59岁的男子与经前综合症(疾病持续时间24年,eds = 8前死亡)和执行匹配MRI-histopathologic评估慢性活动性病变的模范。慢性活动性病变,顺rim d-epi阶段3日核磁共振成像,显示正在进行的与铁积累以及急性炎性脱髓鞘轴突损伤病变边缘(图4)。
匹配MRI-histopathologic评估1代表长期活跃在59岁的脑白质病变患者经前综合症(疾病持续时间24年,规模扩大残疾状态= 8)。后期3上的顺缘可见d-echoplanar成像(EPI)阶段(红色箭头)对应于组织病理学的积极炎性脱髓鞘边缘主要组织相容性复合体II级克隆CR3/43 (MHC II) +小胶质细胞/巨噬细胞含有髓磷脂碱性蛋白(MBP) +髓磷脂降解产物(MBP-MHC II)和铁(Turnbull-iron [3、3′diaminobenzidine-tetrahydrochloride-enhanced特恩布尔染色])。淀粉样前体蛋白(APP) +敏锐地发现受伤的轴突脱髓鞘病变边缘(MBP-APP)。
讨论
我们的多中心研究提供了明确的证据之间的关系的存在≥2是否和更高水平的sNfL MS (PMS)和名RRMS患者无急性疾病活动,显示是否与neuroaxonal变性,可以检测到体内。此外,我们的后期评估显示,组织学相关PRL-chronic活跃和lesions-exhibit浓烟滚滚的明显的轴突损伤病变边缘,colocalizes与慢性炎症细胞。
在我们的体内研究中,光杆载荷之间的关系和sNfL独立sNfL前面展示的其他因素的影响,如年龄、T2病灶加载和DMT(包括very-high-efficacy DMT)。30.,37,38这有点令人惊讶的结果可能部分解释为我们研究与临床和放射组炎症活动,而许多其他的研究既包括积极的和一般的病人。此外,很可能这些临床的影响因素可能部分通过PRL介导。
我们的数据显示,大多数患者是否≥2 (72%)sNfL水平超过第80百分位,老实说病理阈值根据先前的研究。30.因此,我们的研究不仅在集团层面,而且相关病人水平(eTable 2,doi.org/10.5061/dryad.pk0p2ngn3)。差异sNfL水平和PRL的存在/缺失,少数患者中观察到,在更大的群组研究中,需要进一步调查表明,其他因素也发挥了作用。
sNfL的增加,我们描述通常对应于只有少数额外把是否在每种情况下,表明即使是有限的正在进行的轴突损伤边缘的慢性主动/阴燃lesions-substantially不到是什么发生在活跃的抑郁在血清中检测到。这也深刻的焦损害导致MRI-detectable扩张的一些以“在几年后,这些病变MRI上都是更大更T1-hypointense女士比其他病变。6,- - - - - -,8,10,24,- - - - - -,26
在我们的群一般女士,之间没有不同的脑容量是否≥2和PRL 0 - 1例。这表明横断面脑容量measurements-unlike PRL detection-do没有提供一个可靠的快照进行neuroaxonal破坏的核磁共振。39此外,尽管存在更高的T2病灶负载是否≥2 PRL 0 - 1的患者相比,的数量和体积sNfL T2病灶没有显著相关水平,标志着这是基本确定病变的亚型临床和放射复发外驱动器无情neuroaxonal变性。
在最近的协议的证据,8,9,15我们发现两名RRMS是否频繁,经前综合症,超过三分之一的患者(36%)窝藏至少2以“。我们还发现一个逆是否和疾病持续时间之间的联系,支持这个想法,阴燃/炎症脱髓鞘疾病早期阶段可能引发临床进展,而且它可能在疾病的后期部分跌幅。此外,这些数据表明,临床疾病持续时间的估计是不可靠的,尤其是在阴险的和进步的疾病患者。
我们的工作也扩展了先前的结果8,15,40通过证明报告是否和临床残疾之间的联系还没有临床或放射急性炎症的迹象。的确,在我们的队列,以海量存储系统(mss)中是比之间的关系,和独立于因素已知影响临床结果在女士,如T2病灶负载和very-high-efficacy DMT。
病理分析执行这项工作提供了额外的证据表明,病理相关PRL-chronic活跃和lesions-exhibit大量的浓烟滚滚的严重受伤的轴突(APP +球状体)的病变和病变核心边缘,导致轴突细胞骨架蛋白的释放(包括NfL)脑脊液和血液。这里,急性轴突损伤和变性,导致神经纤维细丝的释放(轴突细胞骨架蛋白)脑脊液和血液,是评估使用应用免疫染色,应用瞬变积累以来敏锐地切断了轴突end-bulbs,25,27,41而神经丝疣状只反映过去的轴突损耗。42符合之前的报道,6,24,- - - - - -,26,43我们表明,急性轴突损伤和横断面发生的炎症活动激活巨噬细胞和小胶质细胞在慢性活跃和阴燃病变,尽管变量持续的髓鞘脱失。
这项研究有一些局限性。首先,尽管收集血清样本尽可能MRI扫描,在某些情况下(14/118[12%])这个时间超过几个月。虽然我们不能排除这样的慢性炎症状态病人可能已经改变了在这段时间差距,这是不可能考虑以“时间持久,这已被证明至少持续数年。7,10第二,大群参与者被要求达到足够的统计能力考虑的实际数量以每箱数量(而不是二叉的或trichotomizing)在多变量分析。同时,研究专注于特定的患者亚组(例如,早期和晚期名RRMS)在未来必须执行。关于治疗的影响,未来的纵向研究需要调查可用DMT的微分效应(如果有的话)在这些生物标志物。
我们提供体内磁共振成像和实验室证据表明慢性炎症病变MRI(是否)与高架sNfL女士的人之间的联系是否和sNfL强大和独立于其他因素影响sNfL水平。因此,我们假定是否可能是一个实质性的司机neuroaxonal临床残疾患者没有临床和放射损伤和急性炎症的迹象。这是一个关键的概念,重要性,进一步支持的角色以患者分层的生物标志物和治疗结果在以后的临床试验。
研究资金
本研究部分校内研究项目,支持的研究所,国立卫生研究院;欧盟的地平线2020玛丽·斯卡洛多斯卡·居里以下研究和创新计划项目TRABIT协议(765148);生物医学成像和CIBM中心。
信息披露
延斯•库尔的工作由瑞士国家科学基金会支持(320030 _189140/1)。克里斯蒂娜Granziera支持由瑞士国家科学基金会(SNSF)授予PP00P3_176984,米Stiftung苏珥Forderung der Gastroenterologischen和All-Gemeinen Klinischen大幅减退,和欧洲之星E !113682 HORIZON2020。玛蒂娜Absinta康拉德希尔顿基金会支持格兰特(17313)。其他作者的报告没有资金或支持直接相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
Franziska范德梅尔先生于2020年11月9日死亡。作者感谢研究参与者;每个中心的神经免疫学诊所招募和评估患者和协调扫描;托拜厄斯科比(高级临床成像技术,西门子Healthineers洛桑)和让-巴蒂斯特·勒杜(TRM协调员服务德”Radiodiagnostic et Radiologie Interventionnelle,“洛桑大学医院)与3 t MRI扫描采集寻求帮助;巴塞尔大学医院的医学物理学部门主办的研究;和玛格丽特Limberg帮助病人登记巴塞尔大学医院。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
这篇文章加工费是由瑞士国家的基础
编辑、页面257年
- 收到了2020年11月13日。
- 接受的最终形式2021年5月5日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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