文摘
客观的评估成年人的观点1神经纤维瘤病(NF1)对皮肤的纤维神经瘤(cNF)发病率,治疗方案,和可接受的风险-效益比率来促进以病人为中心的临床试验的设计。
方法一个在线调查由多学科专家和患者的代表反应评价神经纤维瘤和Schwannomatosis cNF工作组(控制)分发给成人NF1 (n = 3734)最大的国际数据库的任何形式的NF。合格标准包括自述NF1诊断、年龄≥18年,≥1 cNF,读英语的能力。
结果共有548名成年人NF1对调查作出回应。被调查者选出外观,数量,然后提出了cNF的位置是最麻烦的特征。百分之七十五的受访者认为部分减少33% - -66%的cNF的数量或大小作为一个有意义的反应实验治疗。大多数受访者(48% - -58%)是愿意尝试cNF治疗但没有意识到手术切除之外的选择。关于实验代理,受访者青睐局部,然后口服药物。大多数人(> 65%)的报道是“非常”或“非常愿意”尝试实验治疗,尤其是那些具有最高cNF负担。许多受访者不愿意忍受副作用如恶心/呕吐(51%)和皮疹(46%)。的最大壁垒参与cNF参与临床试验的成本,需要请假的工作。
结论大多数成年人与NF1愿意考虑cNF的实验性疗法治疗。这些数据将指导设计与cNF成人以病人为中心的临床试验。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- cNF=
- 皮肤纤维神经瘤;
- NF1=
- 神经纤维瘤病1型;
- 或=
- 优势比;
- 箴=
- patient-reported结果;
- 缰绳=
- 反应评估神经纤维瘤和Schwannomatosis
1型神经纤维瘤病(NF1)是一种常染色体显性遗传神经皮肤障碍。NF1的特征是皮肤的纤维神经瘤(cNF),有皮肤良性神经鞘瘤、影响与NF1超过99%的成年人。1这些肿瘤通常出现在青春期和成年中继续发展。2cNF可能持平或提高,大小(毫米)或(厘米),当中,粉红色的或紫罗兰色的。肿瘤负荷可以千差万别以及身体不同区域内的同一个人。3尽管这些肿瘤没有恶性潜能,cNF产生重大负面影响生活质量。4,- - - - - -,7身体症状可能包括疼痛和瘙痒。8
尽管成年人盛行的cNF NF1和重大的发病率有关,治疗方案仅限于手术或破坏性的方法如我们,射频消融术,激光。这些技术的缺点是,他们只目标cNF的子集,可以导致疤痕,可能需要全身麻醉,不定地可用。因此,有一种强烈的未满足的需要开发有效的医学治疗cNF。
除了小欧洲的一项研究中,9没有什么信息关于病人如何评估cNF-related发病率和他们如何看待当前和潜在的cNF治疗。病人的角度优化至关重要的发展和实现治疗病人安全和满意度最大化。此外,试验可能需要文档有意义的临床受益除了生物效应获得监管部门的批准。该研究的目的是调查成年人NF1和cNF理解自己的观点关于cNF和治疗向以病人为中心的临床试验的设计。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
本研究通过伯明翰阿拉巴马大学的机构审查委员会。研究参与者承认他们遇到研究入选标准,同意参与调查通过单击链接。
调查发展
病人的调查是由响应评价神经纤维瘤和Schwannomatosis(缰绳)皮肤纤维瘤工作组,由一个国际群临床研究者和病人的代表。10,11调查的目的是收集病人的cNF的详细信息(例如,负担,位置),相关意见发病率cNF的特定方面(如身体位置、大小、数量、痒),关于当前和潜在的未来的cNF治疗和视图(例如,有意义的反应,治疗方法,副作用,和结果的措施)。调查了来自监管机构的一位代表和验证6 cnf的该领域的专家。接下来,我们进行了一项试验测试的调查显示,病人在缰绳的代表,以确保问题是可以理解的,是相关的,包括可能出现的问题在这个人口。缰绳网站上完整的调查可以发现皮肤纤维瘤工作组的页面(ccrod.cancer.gov /融合/显示/控制/ Home)。
调查问题规模使用5点李克特量表测量命令响应。此外,2个问题问到最低数量和大小均会下降。cNF病人参与治疗后将接受审判。面临的这些问题都伴随着基准图像和后干个体NF1和cNF占收缩0%(即。,没有治疗效果)。图像是数字操纵成一系列视觉代表33%,减少66%,100%的大小cNF(系列1;图1一个),cNF(系列2;图1一个)。两个开放式的问题包括评估定性反应。
(a - b)受访者被问到:“当思考提高皮肤纤维瘤,麻烦你最多,至少减少(数量/尺寸),参与治疗试验后接受你吗?“问题是伴随着基准图像和数字操纵成一系列视觉代表33%,66%,和100%的减少cNF数量和规模。(一)图像用于cNF数量减少。(B)的图形表示响应。5分李克特量表(C)是用来评估协议列出的语句在y轴上。
调查建于搬运工电子数据捕获(研究),一个安全的基于web的应用程序设计为研究支持数据捕获。12
研究人群
搬运工调查链接是经由儿童肿瘤基金会NF注册表,13一个基于web的patient-entered数据库。积极调查期间,NF1的NF注册由3734名成人,其中2421(64.8%)是女性,平均年龄为39.4岁。调查链接是分布在2018年7月通过电子邮件,并积极的为1个月。提醒邮件发送3周后最初的调查邮件。入选标准研究与NF1成年人(≥18岁),至少1 cNF,读英语的能力。
统计分析
使用描述性统计数据进行了综述:均值和SD连续变量和频率计数和比例为分类变量。卡方测试是用来评估之间的联系感兴趣的两个分类变量,包括性别(男/女)、年龄(18 - 49岁年/≥50年),NF1家族史(家庭/渊源者),和cNF负担(1 - 99 cNF /≥100 cNF)。比值比(或)和95%可信区间(CI)提供了重要的协会的力量。斯皮尔曼相关系数之间的关系被用来评估提出和平坦的cNF cNF的数量和大小。系统地分类编码和主题识别文本数据,传统内容分析使用感应技术是由2调查人员(交流W.N.)。14所有使用SAS 9.4进行了统计分析。
数据可用性
与相应的作者和机构的许可,所有数据用于分析将共享在伦理批准如果要求其他调查人员合理的复制过程和结果的目的。
结果
接受调查的人员特征
邮件调查的链接被送到3734 NF注册参与者使用列出的电子邮件地址;1639人(43.8%)打开了NF注册电子邮件。1639人打开的邮件,603(36.8%)人调查访问链接和548个人(33.4%)完成了调查。整个这些打开NF注册邮件的反应率为33.4% (548/1,639)。对于那些访问调查,反应率为90.9% (548/603)。受访者代表总数的约14.7% (548/3,734)NF注册参与者。大多数女性受访者(67.7%),是白人(85.8%),有一个最小的大学教育(77.2%)、外出工作(60.3%),家庭是第一个被诊断为NF1(64.7%),平均年龄为44.9岁。接受调查的人员特征相似的NF注册参与者13(表1)。
cNF的位置
cNF的特性研究报告的调查对象所示表2。负担了cNF范围从低(- cNF, 15.6%)高(> 500 cNF, 21.1%)与大多数在适度的范围内(20 - 500 cNF, 56.4%)。大多数受访者(55.9%)也报道有平坦的cNF。cNF被描述在本质上所有身体位置,树干的报道比例最高(86.8%),其次是武器(79.3%)和(65.9%)。
麻烦的cNF特性
参与者排名外观,数量,然后提出cNF的位置是最麻烦的特征。近60%的人表示“非常”或者“极其”为这些功能(图2一个)。cNF的颜色,另一方面,不麻烦的参与者。
5点李克特量表用于反应的问题:(A)”多少钱每个特性提出了cnf打扰你(身体、通过化妆或情感)?”;(B)”多少cnf打扰你身体的每一个领域(身体、通过化妆或情感)?”
主干、脸和手臂被列为最麻烦的身体与cNF位置;超过50%的人表示“非常”或者“极其”在这些位置被cNF (图2 b)。女性受访者更有可能困扰cNF号码(或1.96 (CI 1.34, 2.92);p= 0.0006)和外观(或1.99 (CI 1.32, 2.98);p比男性受访者= 0.0008)。个体的比例是“非常”或者“极其”困扰cNF年龄组之间的相似,尽管cNF随着年龄的增加负担。反应家族史的个体间相似NF1和个人家庭中第一个被诊断出患有NF1。
定性的影响cNF
试验中,研究参与者被要求提供一个可选的自由文本回答这个问题:“皮肤纤维瘤如何影响你?“传统的内容分析的244反应(44.5%的受访者)表明,cNF影响心理健康(例如,自尊、抑郁)73.8%,身体健康(例如,疼痛,瘙痒)49.6%,和社会福利(例如,亲密,社会孤立),33.2%的受访者(表3)。以下引用被展示了cNF如何深刻影响住在一起的成年人NF1:“虽然痛苦总是存在我不需要谈论,而人们总是能看见的肿瘤。我可以隐藏我的痛苦,我不能隐藏肿瘤的数量。”
有意义的cNF治疗反应
被试看图片代表一个离散的比例减少的规模和数量的减少cNF,他们被要求的最低可接受的变化响应为他们治疗将。根据提供的图片,最常见的最低可接受的减少降低了66%都cNF(大小和数目图1 b)。重要的是,只有四分之一的受访者认为100%间隙是最低可接受的改变。病人的期望关于最低可接受的cNF规模和数量下降高度相关(n = 415;r = 0.79,p< 0.001)。个人负担更高的cNF(≥100)更有可能选择一个更高的可接受的最低数量减少(≥66%)cNF(或1.54 (CI 1.00, 2.37);p= 0.0468)和大小(或1.53 (CI 1.00, 2.32);p= 0.0475)比个人负担较低的cNF (≤100)。受访者被要求选择他们愿意接受治疗多久cNF(允许多个频率选择)。反应是均匀分布的;然而,选择最高的响应(n = 187, 33%)是“每天你的余生生活。”
有关cNF治疗选择的偏好
受访者被问及他们是否听说过,试过了,还是愿意尝试以下目前治疗:手术切除,激光去除,射频消融术,我们(表4)。许多受访者熟悉和接受手术切除cNF。虽然大多数人从来没有听说过其他治疗方法,他们愿意尝试这些疗法(48% - -58%)。统计分析表明,老年人(> 50年)更有可能经历手术切除cNF(或2.87 (CI 1.82, 4.51);p= 0.0001)比年轻个体(49岁)。一般来说,个人负担更高的cNF(≥100)更有可能经历cNF治疗(或3.14 (CI 2.03, 4.86);p< 0.0001)。虽然大多数人(88%)显示当前cNF愿意尝试治疗,患者的负担更高cNF(≥100)往往比个人更愿意尝试这些疗法cNF负担较低(≤100)或1.72 (CI 0.95, 3.09);p= 0.0690)。
受访者被问到多少他们同意几个cNF治疗反应语句(图1 c)。超过65%的“同意”或“强烈同意”以下声明:“我宁愿疤痕而不是皮肤的纤维神经瘤,”“我宁愿皮肤颜色变化(轻或深色的),而不是皮肤的纤维神经瘤,”“如果我提高皮肤纤维瘤看起来更平坦的我和皮肤纤维瘤会好的。”
局部面霜/药膏随后口服药物被评为最首选的治疗实验cNF公式;超过65%的个人报告“非常”或“非常愿意”尝试这些治疗方法(图3一)。此外,约50%的受访者愿意尝试注入和intralesional注射。
不可接受的cNF治疗的副作用
问题评估愿意忍受副作用已知与当前和相关实验cNF治疗(图3 b)。潜在的副作用,少数患者“非常”或者“极其”愿意冒险的副作用如疤痕(32%)和皮肤颜色改变(29%)。相反,大约一半的患者“与其说”或“不”愿意冒险的副作用如恶心/呕吐(51%)和皮疹(46%)。
参与临床试验的障碍
最后的调查问题是一个可选的自由文本问题问“什么阻止你参加临床试验治疗你的皮肤纤维瘤吗?“传统内容分析的175反应(31.9%的调查回应者)表明,cNF障碍临床试验包括成本(金融、时间旅行;77%),方案特殊问题(副作用,资格;26%),缺乏审判意识(7%),和当前的生活状况(健康状况不佳,怀孕;6%)(表3)。没有21%的受访者报告的壁垒。
讨论
缰绳皮肤纤维瘤工作组的使命是为临床试验设计开发建议,结束点和测量工具针对NF1 cNF治疗试验。我们努力设计优化的基于生物学的临床试验,目前临床护理选项,和病人的角度。这是最大的英文报告我们关于cNF的健康数据。
通过这个调查,我们收集的信息特征的cNF打扰NF1患者。指出最麻烦的特点是外观,这是一个复杂的结构,包括多个维度如大小、数量、位置和颜色的肿瘤。重要的是,负面的外观是指一些物理特性是不可取的,而不是身体疾病。相关外观,病人的定性反应表明,他们的心理和社会健康负面影响cNF,类似于被发现在欧洲学习。9这一发现强调了使用patient-reported结果的重要性(PRO)措施,将捕获的影响cNF出现在生活质量和敏感评估临床治疗试验中受益。反应也强调了需要发展社会心理干预试验,帮助患者应对cNF的影响。
患者报告的位置、数量和大小的cNF显著的特性。翻译临床试验准备,我们不能改变cNF的位置,但我们可以治疗目标位置被确定为最麻烦的(树干,脸上、手臂)治疗目标网站,因为他们可能会对生活质量产生最大的影响。目前,没有药物治疗来治疗或预防cNF。在未来,试验旨在防止cNF形成非常可取的,因为能够解决病人问题有关的cNF数量发展。病人输入基于理想的结果,我们目前的研究结果支持使用肿瘤大小的变化作为一个相关的主要终点和PRO措施作为第二端点cNF临床试验新制剂进入临床试验阶段。
selumetinib最近,MEK抑制剂,被授予美国食品和药物管理局批准用于治疗不能动手术的丛状纤维瘤基于临床试验证明显著减少大小的丛状纤维瘤临床效益有关。15,16基于减少丛状纤维瘤的大小,我们有理由期待,MEK抑制剂或其他医学治疗可以减少cNF的大小。
我们要求被试估计最低减少大小的cNF参与治疗后接受审判。只有25%的参与者认为,完整的“可接受间隙必须考虑治疗。“大约25%认为收缩可接受0%或25%,和大约45%的人认为,66%的收缩将是可以接受的。这可以接受部分响应是一致的欧洲研究30%成人NF1 cNF间隙被认为是有效的。9
受访者还表示,他们更喜欢疤痕或扁平的cNF cNF升高。鉴于大多数病人将满意一些残余肿瘤或疤痕,cNF收缩没有完整的决议相关的临床试验终点用于未来的研究。
这些调查数据帮助识别潜在的候选人和最佳治疗临床试验的属性。类似于欧洲的研究发现,9参与者的高负担cNF(> 100)更有可能尝试过现有治疗模式(手术切除或破坏性的方法),更愿意尝试现有的疗法,和超过65%的人愿意考虑治疗的临床试验。参与者最感兴趣的一个局部治疗或口服治疗,但患者高cNF负担也愿意考虑更多侵入性治疗如输液或intralesional代理。研究参与者也表示宽容潜在的皮肤副作用如疤痕和皮肤颜色改变(色素沉着过度或hypopigmentation),但大多数不愿意容忍系统性副作用(恶心、呕吐、疼痛、疲劳、皮疹)或请假的工作。对我们的研究欧洲研究报告了类似的结果。9这一发现表明,临床调查人员应该仔细评估药物的副作用正在考虑为cNF临床试验。
最后,我们评估壁垒参与临床试验。许多参与者回答说没有壁垒参与和他们愿意尝试任何事情,但其他人确定可能的障碍如参与临床试验所需时间,旅行所需的访问,参与成本,担心副作用。基于反应,未来临床试验应该计划这些因素降到最低。分散试验所需的现场评估最小化应评估。参与成本,包括成本的学习需求以及成本失去了工作,也应该被考虑。这可能是最小化减少的数量之间的互访或在下班时间(即调度需要访问。,晚上,周末),在可行的情况下。资金可以被调查人员试图覆盖所需的成本研究实验室研究和测试以及差旅费用。
这项调查是只提供英语,所以我们只能在以英语为母语的人口评估cNF的影响。NF的调查参与者代表注册表统计,美国权重,但不一定是一般NF1患者人群。未来的研究需要进行非英语,非白人和西班牙裔人关于cNF NF1评估意见和治疗。
本研究探讨了病人的角度的548名成年人NF1和cNF cNF发病率和治疗,这是至关重要的设计和实现以病人为中心的治疗cNF。根据他们的反应,平衡所需的结果和副作用,我们建议外用或口服药物目标cNF公式。识别、开发专业措施,抓住了疾病负担和心理问题,将敏感cNF的变化,是至关重要的。终点为临床试验应包括措施评估临床效益以及cNF大小的测量测试治疗的疗效降低cNF规模,即使审判不实现目标cNF下降100%。压扁的cNF可以基于反应所需的终点在这个调查。未来的工作包括了解青少年的视角和护理人员关于cNF预防和治疗,cNF PRO的识别和开发结果的测量工具的大小。
研究资金
由私人资助的神经纤维瘤治疗加速程序(弗朗西斯•s•科林斯在神经纤维瘤临床和转化研究奖学金)约翰霍普金斯大学(交流)和校内的癌症研究中心的研究项目的美国国家癌症研究所和国家研究所的关节炎和肌肉骨骼和皮肤疾病(D.C.P.)。
信息披露
大炮博士,博士Pichard Wolters博士,s . Adsit g·埃里克森A.J.莱辛,李博士,w . Narmore c . Rohl伐木工人,博士和Widemann报告没有披露。布莱克利正在博士担任无偿支付顾问顾问阿斯利康和Springworks AbbVie和阿斯特拉工作与这一主题无关。普罗金博士是NFlection疗法的创始人之一和咨询,Inc .)他已经为阿斯利康担任顾问。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢儿童肿瘤基金会代表缰绳分发调查国际合作;梅丽莎·雷耶斯,MD, FDA医疗官的调查开发指导;和贡献由缰绳皮肤纤维瘤工作组成员(参与工作组会议):阿娜特Stemmer-Rachamimov,马萨诸塞州总医院;安德里亚·鲍德温,国家癌症研究所;明尼苏达大学的Christopher Moertel;黎明Siegel,威斯康星医学院;Deeann沃利斯,伯明翰阿拉巴马大学;Kaleb Yohay,纽约大学;萨林的故事,斯坦福大学(工作组会议协调作用);Khaled Ezzedine援助Publique-Hopitaux巴黎; Krista Fredrick, REiNS Patient Representative; Maciej Mrugala, Mayo Clinic; Michael Fisher, Children's Hospital of Philadelphia; Pierre Wolkenstein, Hôpital Henri-Mondor; Robert Kesterson, University of Alabama at Birmingham; Shannon Langmead, Johns Hopkins University; Sharad Verma, Johns Hopkins University; Sheilagh Maguiness, University of Minnesota; Vanessa Merker, Massachusetts General Hospital; Victor Mautner, University Hamburg Eppendorf.
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者同样起到了推波助澜的作用。
- 收到了2020年10月9日。
- 接受的最终形式2021年4月29日。
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